13第十三章++激素类药物

重庆医科大学余瑜药物化学第十三章激素类药物前言激素（hormones）是人体内源性的活性物质。是一类由内分泌腺上皮细胞分泌经血液或淋巴到靶器官作用的化学信使有机化合物。激素的分泌过程由神经-内分泌双重调节。一般而言，一种激素只能作用于某一个或某些靶器官或组织的相应受体（即药物作用的靶点），具有高度的选择性。在体内，激素分泌过多或不足均使机体内分泌活动平衡失调而引起疾病。激素药物主要用于内分泌失调引起的疾病。激素的分泌及双重调节本章主要内容第一节前列腺素类药物第二节

肽类激素类药物第三节甾体激素类药物重点难点重点：肽类激素和甾体激素的分类、构效关系与应用。米索前列醇、降钙素、雌二醇、己烯雌酚、枸橼酸他莫昔芬、丙酸睾酮、黄体酮、炔诺酮、醋酸甲羟孕酮、左炔诺孕酮、米非司酮、氢化可的松、醋酸地塞米松。难点：甾体激素类药物的构效关系与一般性质。雌二醇、己烯雌酚、枸橼酸他莫昔芬、丙酸睾酮、黄体酮、炔诺酮、米非司酮、氢化可的松。第一节前列腺素类药物目录一、前列腺素（prostaglandins，PGs）二、花生四烯酸（arachidonicacid，AA）三、米索前列醇（misoprostol）第一节前列腺素类激素一、前列腺素(

Prostaglandins，PGs)是一类含20个碳原子的一元脂肪酸。其结构：具有五元脂环；带有反式两侧链，其中α链含7个碳原子，β链含8个碳原子。第一节前列腺素类激素一、前列腺素(Prostaglandins，PGs)合成的PGs类似物比天然的PGs具有更好的临床应用范围及效果。PGE和PGF类衍生物可使妇女子宫强烈收缩，可用于终止妊娠和催产。PGE1、PGE2和PGA能抑制胃液的分泌，保护胃壁细胞，可以用于治疗胃溃疡、出血性胃炎及肠炎。PGI2对血小板功能有多种生理作用，是当前抗血栓类药物研究的重要对象。第一节前列腺素类激素二、花生四烯酸(ArachidonicAcid，AA)花生四烯酸是人体一种必需脂肪酸。化学名为5,8,11,14-二十碳四烯酸。两条代谢途径：环氧化酶和脂氧合酶。第一节前列腺素类激素三、米索前列醇(Misoprostol)米索前列醇化学名为(±)-(13E)-11,16-二羟基-16-甲基-9-氧前列烷-13-烯-1-酸甲酯。为C-16位的外消旋体，其中具有11R、16S构型的异构体是药效成分。11R、16S-构型11R、16R-构型第一节前列腺素类激素三、米索前列醇(Misoprostol)在室温下很不稳定，可经差向异构化成C-8差向异构体在酸或碱条件下，C-11羟基与邻近氢脱水成PGA类化合物并可以异构化成PGB类衍生物第一节前列腺素类激素三、米索前列醇(Misoprostol)本品口服后，在吸收前或吸收中首先水解成米索前列酸，这是其起作用的活性形式，然后再经过β-氧化或ω-氧化而失活。本品可用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡及由非甾体类抗炎药物引起的消化性溃疡。本品与米非司酮序贯合并使用，可用于终止停经49天内的早期妊娠。第二节肽类激素类药物目录一、肽类激素二、常见的多肽激素类药物三、降钙素第二节添加标题一、肽类激素是由氨基酸残基通过肽键连接而成的。主要分泌器官是下丘脑及脑垂体，在其他一些器官（如胃肠道、脑组织、肺以及心脏）中也发现一些内源性肽类激素，多数处于研究阶段。最小肽类激素由三个氨基酸残基组成，如促甲状腺激素释放激素（TRH）。多数肽类激素可由十个、几十个或乃至上百个氨基酸残基而组成。肽类激素按分子量大小分为多肽激素和蛋白质激素，两者无明显界限。一般认为，分子量大于5000的称为蛋白质激素，而分子量小于1000的称为寡肽激素。肽类激素可用动物脏器为原料提取或用全合成法制得。第二节添加标题二、常见的多肽激素类药物药物名称药物结构用途胰岛素insulin由51个氨基酸组成51个氨基酸组成降血糖作用，用于治疗糖尿病降钙素calcitonin由32个氨基酸组成32个氨基酸组成降低血钙，用于骨质疏松症绒促性素chorionicgonadotrophin（CG）（CG）CG是一种糖蛋白是一种糖蛋白促性腺激素，用于不孕症、功能性子宫出血、先兆流产及男性性功能减退戈那瑞林（促黄体激素释放素）gonadorelingonadorelin（LH-RH，HRF）LH-RH，HRF）特异性刺激垂体前叶腺体释放和合成黄体生成素（LH），大剂量时LH），大剂量时刺激垂体促卵泡成熟激素（FSH）释放和合成FSH）释放和合成缩宫素（催产素）oxytocin收缩子宫，促进排乳，用于引产、产后出血和子宫复原及催乳加压素vasopressin收缩小动脉和毛细血管，升高血压，用于产后出血、消化道出血及尿崩等促皮质素corticotropin（ACTH）（ACTH）由39个氨基酸组成刺激肾上腺皮质合成和分泌氢化可的松生长激素somatopropin由191个氨基酸组成191个氨基酸组成刺激生长，用于内源性生长激素分泌不足的侏儒儿童第二节添加标题三、降钙素(Calcitonin)

是一种由哺乳动物甲状腺滤泡旁细胞（C-细胞）分泌的多肽激素。是由14种32个氨基酸残基组成；第1位及第7位两个Cys形成二硫键环。本品既含有酸性氨基酸（Glu），又含有碱性氨基酸（Arg）、组氨酸（His）及氨基端，故略带碱性。本品在水、稀酸及稀碱中易溶。商品化的降钙素含有一定量3mmol/L浓度的盐酸，10%浓度的醋酸，做成冻干制剂。主要用于治疗高血钙症及骨质疏松症。第三节甾体激素类药物第三节甾体激素类药物甾体激素（steroidhormones）是一类含有甾体母核基本结构的激素。母核的基本化学结构是环戊烷并多氢菲（甾烷，gonane）。系由三个（A环、B环、C环）六元环脂烃和一个（D环）五元脂环构成按化学结构，可分为三大类：雌甾烷（estrane）、雄甾烷（androstane）及孕甾烷（pregnane）。甾烷

雌甾烷

雄甾烷孕甾烷目录一、甾体雌激素药物二、非甾体雌激素药物三、雄性激素、蛋白同化激素和抗雄性激素药物四、孕激素药物五、甾体避孕药物六、孕激素拮抗剂七、肾上腺皮质激素药物第三节甾体激素类药物一、甾体雌激素药物（SteroidalEstrogenDrugs）最早被发现的甾体激素是雌激素（estrogens）。天然雌激素有：雌二醇（estradiol）、雌酮（estrone）及雌三醇（estriol）。分两大类：甾体雌激素药物和非甾体雌激素药物。结构特征：A环都是芳香类甾体化合物。生理作用：为促进雌性动物第二性征的发育和性器官的成熟，还与孕激素一起完成性周期、妊娠、哺乳等。用于治疗：女性性功能疾病、更年期综合征、骨质疏松症，作为避孕药以及其对预防放射线、脂质的代谢都有十分重要的作用。第三节甾体激素类药物一、甾体雌激素药物（SteroidalEstrogenDrugs）雌二醇estradiol

化学名为雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。本品口服后在肝及胃肠道中（受微生物降解）迅速失活，故本品口服无效。本品做成霜剂或透皮贴剂通过皮肤吸收，也可通过制成栓剂用于阴道经黏膜吸收。本品进入靶细胞，与4s型雌激素受体（ER）结合，成本品-4s-ER复合物，经变构化的本品-5s-ER复合物进入核，与DNA特定的核苷酸序列相互作用，诱导mRNA合成，再诱导特异蛋白合成，产生各种生理活性。第三节甾体激素类药物一、甾体雌激素药物（SteroidalEstrogenDrugs）本品经羟化代谢得雌三醇(estriol)，氧化得雌酮(estrone)。雌二醇活性最强，雌酮其次，雌三醇最小（活性比是1：0.3：0.1）。在酶的作用下三者可互相转化。本品与葡糖醛酸或硫酸酯结合成为水溶性化合物从尿中排出。第三节甾体激素类药物一、甾体雌激素药物（SteroidalEstrogenDrugs）本品生物合成是由睾酮（testosterone）经芳构化酶（aromatase）（一种细胞色素P450的复合酶）将A环芳构化而成。本品用于治疗卵巢功能不全所引起的疾病，用于雌激素缺乏所致的潮热、出汗、睡眠障碍、头晕、生殖器萎缩、萎缩性阴道炎、阴道干涩等症状。第三节甾体激素类药物一、甾体雌激素药物（SteroidalEstrogenDrugs）雌二醇的结构修饰

结构修饰代表药物1.雌二醇的炔基化和（或）醚化炔雌醇是雌二醇C-17的α位引入乙炔基炔雌醚是炔雌醇-3-环戊醚2.雌二醇的酯化苯甲酸雌二醇是C-3位的酯化衍生物戊酸雌二醇是C-17位β酯化衍生物3.结合雌激素结合雌激素是以雌酮硫酸单钠盐、马烯雌酮硫酸单钠盐为主要成分（分别占50%～63%及22.5%～32.5%），尚存在少量17α-雌二醇、马萘雌酮、马萘雌酚及它们的硫酸酯单钠盐第三节甾体激素类药物二、非甾体雌激素药物(NonsteroidalEstrogenDrugs)己烯雌酚diethylstilbestro本品口服吸收快，在肝中代谢很慢。因此本品多制成口服片剂应用，也有将它溶在植物油中制成油针剂。本品为反式己烯雌酚，其顺式异构体无雌激素活性。分子中两个苯环取代相对对称，含有两个酚羟基，因而与FeCl3能起呈色反应。本品的合成是第三节甾体激素类药物二、非甾体雌激素药物(NonsteroidalEstrogenDrugs)本品的两个酚羟基是活性官能基，用于制备各种衍生物。目前作为商品的最常用的衍生物是：己烯雌酚的钠盐、己烯雌酚丙酸酯（diethylstilbestroldipropionate）、己烯雌酚磷酸酯（diethylstilbestroldiphosphate）。本品主要用于补充体内雌激素不足，如萎缩性阴道炎、女性性腺发育不良、绝经期综合征、老年性外阴干枯症及阴道炎等。第三节甾体激素类药物二、非甾体雌激素药物(NonsteroidalEstrogenDrugs)枸橼酸他莫昔芬tamoxifencitrate化学名为(Z)-N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]乙胺枸橼酸盐。本品为白色结晶性粉末，无臭。mp.142～148℃（熔融时同时分解）。本品溶于甲醇中，微溶于乙醇或丙酮中，在三氯甲烷中极微溶解，在水中几乎不溶，在冰醋酸中易溶，在相对高湿度下易引湿

。第三节甾体激素类药物二、非甾体雌激素药物(NonsteroidalEstrogenDrugs)本品口服20mg，吸收迅速。6～7.5h达血峰浓度。4天或4天后出现血中第二高峰。半衰期大于7天。在体内被广泛代谢，排泄较慢。其代谢物主要在胆汁中以结合物形式排泄，约占4/5，尿中排泄约占1/5。本品主要经多种CYP酶代谢第三节甾体激素类药物二、非甾体雌激素药物(NonsteroidalEstrogenDrugs)本品的合成是以脱氧安息香为原料，与苯基氯化镁进行Grignard反应制得叔醇，在酸催化下进行消除反应得1：1的E型与Z型烯混合物，经分步结晶法分离再与枸橼酸成盐得本品。本品中含有不到1%的E型异构体。本品用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。对雌激素受体阳性者，效果更好。第三节甾体激素类药物二、非甾体雌激素药物(NonsteroidalEstrogenDrugs)枸橼酸他莫昔芬的构效关系

第三节甾体激素类药物二、非甾体雌激素药物(NonsteroidalEstrogenDrugs)枸橼酸他莫昔芬的结构修饰

结构修饰代表药物1.相当于甾体A环4-位引入碘原子、甲基、羟基等艾多昔芬、米普昔芬和屈洛昔芬等主要用于治疗乳腺癌和骨质疏松2.乙基侧链氯代托瑞米芬具有更强的抗雌激素活性3.烯键引入环内雷洛昔芬（raloxifene）为苯并噻吩类衍生物在乳腺和子宫细胞中为雌激素受体拮抗剂在骨细胞、心血管系统中为雌激素受体激动剂主要用于防治妇女绝经后骨质疏松，但可导致潮红、腿部抽筋、头疼和体重增加等不良反应第三节甾体激素类药物三、雄性激素、蛋白同化激素和抗雄性激素药物丙酸睾酮testosteronepropionate化学名为17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯，又名丙酸睾丸素。本品为白色或类白色结晶性粉末，mp.118～123℃。极易溶于三氯甲烷中，易溶于甲醇、乙醇或乙醚，溶于乙酸乙酯，略溶于植物油，不溶于水。本品的[α]D为+84º至+90º（1%乙醇，25º）。本品由于具有Δ4-3-酮的不饱和酮的结构单元，有紫外吸收。第三节甾体激素类药物三、雄性激素、蛋白同化激素和抗雄性激素药物本品制成油溶液肌内注射，有长效作用，进入体内后逐渐水解，释放出睾酮而起作用。其体内代谢第三节甾体激素类药物三、雄性激素、蛋白同化激素和抗雄性激素药物本品主要用于无睾症、陷睾症、月经过多、功能性子宫出血、再生障碍贫血、老年骨质疏松等。也可用于绝经前或绝经5年以内的晚期癌症，尤其是伴有骨转移者效果较好。还可用于子宫肌癌、卵巢癌、肾癌、多发性骨髓癌等。第三节甾体激素类药物三、雄性激素、蛋白同化激素和抗雄性激素药物睾酮的结构修饰

结构修饰代表药物1.睾酮的有机酸酯化戊酸睾酮、十一酸睾酮等是睾酮的C-17位羟基上酯化物，可作为长效药物2.睾酮的甲基化甲睾酮是睾酮的C-17位上甲基化作为常用的口服雄激素的主要药物，其特点是口服吸收很快，生物利用度好，又不易在肝内被破坏，不足的是有肝毒性的不良反应3.4-氮杂甾类化合物非那雄胺是4-氮杂甾类化合物；度他雄胺是非那雄胺的类似物；是一种新的5α-还原酶抑制剂第三节甾体激素类药物四、孕激素药物(ProgestinDrugs)天然来源的孕激素它们与雌激素共同维持：女性生殖周期及女性生理特征。主要用于保护妊娠；与雌激素配伍用做口服避孕药物；也用在雌激素替补治疗中，作为抵消副作用的用药。黄体酮

progesterone17α-羟基黄体酮

17α-hydroxyprogesterone第三节甾体激素类药物四、孕激素药物(ProgestinDrugs)醋酸甲羟孕酮medroxyprogesteroneacetate

化学名为6α-甲基-17α-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯本品口服，胃肠道吸收，肝内降解。血药峰值越高，药物清除越快。肌内注射后2～3天血药浓度达到峰值本品用于月经不调、功能性子宫出血及子宫内膜异位症等，还可用于晚期乳腺癌、子宫内膜癌第三节甾体激素类药物四、孕激素药物(ProgestinDrugs)以黄体酮为母体孕激素的构效关系

第三节甾体激素类药物五、甾体避孕药物(SteroidalContraceptives)左炔诺孕酮levonorgestrel化学名为（-）-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮。本品(8R,9S,10R,13S,14S,17R)供药用为左旋异构体，而右旋异构体(8S,9R,10S,13R,14R,17S)无效。左炔诺孕酮右炔诺孕酮第三节甾体激素类药物五、甾体避孕药物(SteroidalContraceptives)本品的作用及用途与炔诺酮一样。其作用机制是抑制排卵和阻止孕卵着床，并使宫颈黏液稠度增加，精子穿透阻力增大，从而发挥速效避孕作用。本品的抑制排卵作用强于黄体酮；其孕激素活性亦比炔诺酮强，而抗雌激素活性亦增加，也有一定的雄激素及同化激素化作用。本品口服吸收完全，生物利用度80%～90%。本品用于女性紧急避孕，即在无防护措施或其他避孕方法偶然失误时使用。第三节甾体激素类药物六、孕激素拮抗剂（Antiprogestins）米非司酮mifepristone化学名为11β-(4-二甲氨基-1-苯基)-17β-羟基-17

-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮本品的作用是在靶细胞上竞争性抑制孕激素黄体期和妊娠期的激素，妊娠早期使用可诱发流产，抗早孕时与前列腺素类药合用对早孕妇女可获得90%～95%的完全流产率。第三节甾体激素类药物六、孕激素拮抗剂（Antiprogestins）本品口服吸收迅速，生物利用度70%，血浆蛋白结大率98%，1.5h血浓度达峰值，作用维持12h，消除半衰期约20～34h。服药后72h血药水平仍可维持在0.2mg/L左右。本品有明显首过效应。本品口服1～2h后血中代谢产物水平已可超过母体化合物，其代谢产物主要有N-去甲基化物、N-双去甲基化物和丙炔醇。N-去甲基化物为其主要代谢产物，具有一定的生物学活性，与黄体酮受体结合为本品的74.9%，抗早孕作用为本品的1/3，进一步去甲基化形成N-双去甲基化物。第三节甾体激素类药物六、孕激素拮抗剂（Antiprogestins）本品是以炔诺酮为先导化合物经修饰后得到的新型化合物。与炔诺酮相比，其区别有三点：一是1C-11位增加二甲氨基苯基，这是导致由孕激素炔诺酮转变为抗孕激素本品的主要原因；二是2C-17位由丙炔基代替传统的乙炔基，因丙炔基的引入除使其保持口服活性外，还因丙炔基更加稳定；三是3C-9位和C-10位引入双键，这使整个甾体母核共轭性增加，因其以上的结构特点使本品比其他常用的甾体抗孕激素药物具有更加独特的药代动力学，表现出有较长的消除半衰期（平均为34h），以及血药峰值与剂量无明显关系。第三节甾体激素类药物七、肾上腺皮质激素药物(AdrenalCortexDrugs)肾上腺皮质激素主要以可的松、氢化可的松、皮质酮、11-脱氢皮质酮及17a-羟基-11-去氧皮质酮组成，统称为天然皮质激素。具有较高的生物活性。具有孕甾烷基本母核和含有Δ4-3,20-二酮、21-羟基功能基，11-位含有羟基或氧，17位含有羟基视为可的松类化合物。无羟基时为皮质酮类化合物。第三节甾体激素类药物七、肾上腺皮质激素药物(AdrenalCortexDrugs)分类糖皮质激素glucocorticoids盐皮质激素mineralocorticoid结构区别具有17α-羟基和11-氧（羟基或氧代）不同时具有17α-羟基和11-氧（羟基或氧代）代表药物氢化可的松、地塞米松醛固酮、去氧皮质酮作用主要调节糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等但它们仍具有一些影响水、盐代谢的作用，可使钠潴留而发生水肿，这是糖皮质激素的不良反应主要调节机体的水、盐代谢和维持电解质平衡但因只限于治疗慢性肾上腺皮质功能不全，临床用途很少其代谢拮抗物作为利尿剂使用，如螺内酯第三节甾体激素类药物七、肾上腺皮质激素药物(AdrenalCortexDrugs)一些天然皮质激素的生物活性化合物相对活性肝糖原沉积钠潴留抗炎作用可的松1.001.001.00皮质酮0.542.550.0311-去氢皮质酮0.45－0.0皮质醇1.551.501.2511-去氧皮质酮0.0300.0醛甾酮0.36000.0第三节甾体激素类药物七、肾上腺皮质激素药物(AdrenalCortexDrugs)氢化可的松hydrocortisone化学名为11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮。本品为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭。熔点为221～222℃。略溶于乙醇、丙酮，微溶于三氯甲烷，几乎不溶于乙醚，不溶于水。遇光变质。[α]D为+162°-+169°（1%乙醇，20°）。本品的作用主要是影响糖、蛋白质、脂肪的合成与代谢。外用作用机制是防止或抑制炎症反应的局部发热、发红、肿胀及触痛。第三节甾体激素类药物七、肾上腺皮质激素药物(AdrenalCortexDrugs)本品在肝、肌肉及红细胞中代谢。首先经5β或5α还原酶的催化使Δ4双键还原，进一步在3α-或3β-酮基还原酶作用下3-酮被还原，形成含5β-孕甾烷的衍生物，再经葡糖醛酸化或单硫酸酯化成水溶性结合物后从尿及胆汁中排出。本品用于过敏性皮炎、湿疹、脂溢性皮炎、神经性皮炎、瘙痒症。眼科用于虹膜睫状体炎、角膜炎、上巩膜炎、结膜炎等。第三节甾体激素类药物七、肾上腺皮质激素药物(AdrenalCortexDrugs)以氢化可的松为代表药物的构效关系研究结构修饰代表药物1.C-21位的修饰醋酸氢化可的松是C-21位羟基被酯化的前体药物—，其作用时间延长，稳定性增加长碳链脂肪酸酯及二元有机酸的单酯钠及磷酸酯盐均为前药，前者水溶性小，常以口服或局部给药，可延长作用时间，后者可制成水溶液供注射用氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸酯钠盐，水溶性大，临床上常用于急救情况下静注或肌注给药2.C-1位的修饰

醋酸泼尼松龙（prednisoneacetate）是C-1位和C-2位脱氢在A环引入双键，其抗炎活性比其先导物大4倍，而钠潴留作用不变3.C-6、C-9或C-16位的修饰

有关C-6、C-9或C-16位的修饰将在醋酸地塞米松中介绍第三节甾体激素类药物七、肾上腺皮质激素药物(AdrenalCortexDrugs)醋酸地塞米松dexamethasoneacetate化学名16α-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮21-醋酸酯。本品的固体在空气中稳定，但需避光保存。其溶液在碱催化下，6～8分钟内有50%的17β-羟基被丢失。第三节甾体激素类药物七、肾上腺皮质激素药物(AdrenalCortexDrugs)A环的Δ4