雷公藤制剂致生殖毒性、肝毒性、血液系统毒性不良反应文献分析

雷公藤制剂致生殖毒性、肝毒性、血液系统毒性不良反应文献分析

雷公藤是卫矛科雷公藤属的一种植物。它具有驱风除湿、活血通络、消肿止痛等功效。它对类风湿性关节炎和其他神经系统疾病也有治疗作用。目前已上市的雷公藤制剂包括雷公藤多苷片、雷公藤片、雷公藤双层片和雷公藤总萜片等。随着雷公藤制剂在临床的广泛应用,其不良反应报道也逐渐增多。2012年4月1日,国家食品药品监督管理局发布了第46期《药品不良反应信息通报》,提示关注雷公藤制剂的用药安全性。本文主要对雷公藤制剂引起的不良反应事件进行回顾性分析,总结其肝毒性、生殖毒性与血液系统毒性的发生特点,以期为提高其临床用药安全提供参考。1目标病例的基本特征检索中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库及中文科技期刊数据库,以“雷公藤”、“闭经”、“卵巢早衰”、“精子异常”、“性欲减退”、“肝损伤”、“黄疸”、“转氨酶升高”、“血小板减少”、“白细胞减少”、“红细胞减少”等为关键词,分别检索雷公藤制剂引起生殖毒性、肝毒性、血液系统毒性的相关文献。阅读全文,剔除综述性报道、重复病例,以及患者年龄、用药剂量、给药途径等情况不明的病例报告。对纳入的病例按照患者性别、年龄、原发病、家族史、过敏史、用法用量、联合用药情况及不良反应表现等进行统计分析。2结果2.1adr病例的基本信息2.1.1藤本型林公藤共检索到雷公藤制剂引起生殖毒性的文献6篇,有效病例共8例,均为女性,年龄21~39岁。既往均无家族史,无过敏史。使用雷公藤多苷片4例,使用雷公藤片3例,使用黄藤浸膏片(每片含雷公藤甲素33μg)1例。患者原发病为类风湿性关节炎4例,风湿病、肾炎、慢性荨麻疹、进行期寻常型银屑病各1例。2.1.2年龄及形态共检索到雷公藤制剂引起肝毒性的文献7篇,有效病例共10例,男性3例,女性7例,年龄23~52岁。既往均无家族史,无过敏史。使用雷公藤片6例,使用雷公藤多苷片4例。原发病为类风湿性关节炎3例,类风湿症、风湿性关节炎、原发性肾病综合征、慢性肾病综合征、变态反应性亚败血症、肾小球肾炎、IgA肾病各1例。2.1.3自我保护意识和过敏史共检索到雷公藤制剂引起血液系统毒性的文献19篇,有效病例共25例,女性11例,男性14例,年龄9~75岁。既往均无家族史,无过敏史。使用雷公藤多苷片18例,使用雷公藤片6例,使用雷公藤糖浆1例。原发病为肾炎7例,肾病综合征6例,类风湿性关节炎4例,系统性红斑狼疮和关节疼痛各2例,IgA肾病、舌扁平苔藓、银屑病、嗜酸性筋膜炎各1例。2.2用法用量43例患者均按照说明书上的推荐剂量用药(雷公藤片与雷公藤多苷片的剂量为1~1.5mg·kg-1·d-1),无超剂量使用情况。2.3雷公藤片+强的松、氨苄素、丁哌胺等蛇抗栓酶的合成43例病例中,联合用药12例。其中,雷公藤多苷片+醋酸泼尼松片2例,雷公藤多苷片+强的松1例,雷公藤多苷片+复方青黛丸1例,雷公藤多苷片+红花注射液+双嘧达莫片1例,雷公藤片+强的松2例,雷公藤片+强的松+双嘧达莫片+肝素+脂必妥1例,雷公藤片+氨苄青霉素+大蒜素注射液1例,雷公藤片+注射用青霉素钠1例,雷公藤片+蝮蛇抗栓酶+复方丹参注射液+丁脲胺+地塞米松注射液+人血白蛋白注射液1例,雷公藤片+强的松+硝苯地平缓释片+双嘧达莫片+注射用青霉素钠+复方丹参注射液+蝮蛇抗栓酶+丁脲胺1例。2.4adr的临床表现和结局2.4.1雷公藤制剂治疗雷公藤制剂致生殖系统毒性发生于用药3~210d后,主要表现为:闭经伴性欲减退,闭经伴阵发性潮热,出汗,闭经,性激素水平下降,功能失调性子宫出血,卵巢、子宫萎缩;实验室检查显示,女性子宫小于正常,性激素水平明显降低。停用雷公藤制剂,给予雌、孕激素周期治疗,并按中医辨证论治的原则,周期性选方用药。经治疗后,8例患者中有5例恢复,1例未恢复,2例情况不详。2.4.2雷公藤制剂组雷公藤制剂致肝毒性发生于用药6~180d后,主要表现为:纳差、乏力、恶心、尿黄、黄疸、全身皮肤黏膜黄染、巩膜黄染、皮疹、发热;实验室检查:丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、谷氨酰转移酶均升高,总胆红素发生改变。停用雷公藤制剂,给予常规保肝、降酶、退黄等治疗,应用维生素、复方丹参注射液、能量合剂等静脉点滴。经治疗后,10例患者中有7例完全恢复,2例未恢复,1例情况不详。2.4.3急性再生慢性血红蛋白雷公藤制剂致血液系统毒性发生于用药0.18~120d后,主要表现为:全身不适,腹痛,腹泻,伴发热,重度贫血、鼻出血、皮肤瘀斑等,严重者可致急性再生障碍性贫血,纯红再生障碍性贫血及粒细胞缺乏症、骨髓抑制、类白血病反应等;实验室检查:白细胞、红细胞、血小板减少,以粒细胞减少最常见。停服雷公藤制剂,给予输注新鲜血液、血小板、血细胞等,同时给予肾上腺皮质激素、能量合剂及中药治疗。25例患者中,21例经治疗后恢复,2例治疗无效后死亡,2例情况不详。3讨论3.1雷公藤剂引起肝脏毒性发作的机制3.1.1脂质过氧化和黑鼠肝脏癌雷公藤制剂在肝内经代谢转化为亲电子基、自由基及氧基,与大分子物质共价结合或造成脂质过氧化从而产生氧化和抗氧化的不平衡状态,造成大量脂质过氧化物的产生,导致肝细胞坏死。3.1.2upffer细胞发挥作用雷公藤原药或其代谢产物可激发肝内免疫应答(Kupffer细胞被激活),引起免疫介导性肝毒性。Kupffer细胞占机体吞噬细胞的80%~90%,具有强大的吞噬作用,并能释放多种活性介质,如肿瘤坏死因子(TNF)和NO,当Kupffer细胞被激活后,其释放大量TNF及NO,TNF的过度分泌可引起肝损伤,NO的过度释放对机体也有毒性作用,这也可能是雷公藤制剂引起急性肝毒性的机制之一。3.1.3p450酶系对药物代谢的影响药物代谢主要在肝脏,依赖于肝微粒体中的多种酶系,最重要的是P450酶系,其对药物的代谢表现为代谢解毒或代谢活化,因此P450酶系的代谢异常将影响药物在体内的消除速率,进而改变药物的毒性作用。此外,年龄、性别和人种不同,P450酶系对雷公藤制剂的代谢能力不同,也有可能引起肝毒性。3.2素水平对卵巢功能的影响在雷公藤治疗过程中,女性患者出现闭经与下丘脑-垂体-卵巢轴的功能状态有关。雷公藤可以抑制各级卵泡和黄体的形成,抑制黄体功能和排卵,降低雌激素和孕激素水平,升高雄激素水平,从而对卵巢功能具有抑制作用。文献中未出现雷公藤制剂对男性生殖系统损伤的案例数据,并不意味着雷公藤制剂对男性生殖系统没有损伤。有研究发现,其在体外能明显抑制幼鼠睾丸生精细胞的活性,呈剂量-效应关系,作用后生精细胞凋亡数量明显增加。另有研究报道,雷公藤多苷(20mg·kg-1)灌胃6周后,大鼠精子细胞的凋亡率显著增加,同时NO和丙二醛的含量显著增加,精子膜脂流动性和SOD含量降低,说明其可致大鼠精子膜脂质过氧化损伤、膜结构受损以及膜流动性下降,多种因素综合作用使精子凋亡率升高。3.3其他血清学异常免疫反应对雷公藤多苷片所致血液系统毒性患者进行检测,结果显示其骨髓T淋巴细胞数增多,CD8+T淋巴细胞集落增高,CD4+T淋巴细胞减少,CD4+T/CD8+T降低,T淋巴细胞处于激活状态。考虑其发病机制可能与产生药源性异常免疫反应,损伤造血干(祖)细胞引起造血功能衰竭有关。另外,雷公藤及其制剂在小剂量时均可引起实验动物白细胞减少,大剂量可引起白细胞及红细胞减少、骨髓抑制,可能是由于雷公藤甲素影响了细胞内DNA的合成和复制,从而抑制细胞增殖,使骨髓内的干细胞、B淋巴细胞的增殖功能受到抑制。3.4雷公藤的毒性雷公藤制剂对人体血液系统、肝和生殖系统的损害都较为严重,可能是由于雷公藤制剂对更新较快的组织和细胞(尤其是造血干细胞)具有较明显的细胞毒作用所致。雷公藤的毒性来源于其复杂的化学成分及生理活性成分,依毒性大小依次为二萜类、生物碱、三萜类及苷类。二萜类化合物主要损伤心、肝、胃肠道及骨髓;生物碱类主要损害肝,并可破坏红细胞,引起进行性贫血,甚至诱发肾小管缺氧性损害,损伤中枢神经系统,可导致严重营养不良性改变。3.5雷公藤制剂的临床应用3.5.1预防药物的禁忌证应仔细阅读相关药品说明书,了解其适应证、禁忌证及注意事项。2012年10月18日,国家食品药品监督管理局发布了关于修订雷公藤中成药说明书的通知,在新修订的说明书中,其禁忌证包括:儿童、育龄期有孕育要求者、孕妇和哺乳期妇女禁用;心、肝、肾功能不全者禁用;严重贫血、血小板和白细胞降低者禁用;胃、十二指肠溃疡活动期患者禁用;严重心律失常者禁用;老年患者因肾功能减退应适当减量。雷公藤可能对部分儿童青春期的第二性征和性腺发育有一定影响,因此建议雷公藤类制剂慎用于小儿,避免大剂量长期应用。另外,雷公藤可以通过乳汁导致婴幼儿中毒,所以哺乳期妇女应慎用雷公藤制剂。此外,用药期间应监测有关的生理功能指标如血常规、尿常规、血中激素水平等,以便及时调整用药。3.5.2药物相互作用雷公藤制剂的治疗剂量与中毒剂量非常接近,因此,给药时间对雷公藤的毒性有显著的影响。临床观察发现,中午服药不良反应较严重,睡前服药或饭后服用可在一定程度上减轻不良反应。服药后饮酒则增加不良反应发生的可能性,忌空腹服用。3.5.3雷公藤制剂对大鼠的长期毒性作用有文献显示,雷公藤制剂的剂量与不良反应发生率呈正相关。本次调研的病例中,有一例患者按常规用量服用雷公藤多苷片达8年之久,累积剂量达40000mg,最终因骨髓增生异常死亡。有研究观察了雷公藤风湿药酒对大鼠的长期毒性反应,结果显示雷公藤风湿药酒连续灌胃给药3个月后,各剂量组均有不同程度的肝坏死和肾近曲小管上皮细胞轻、中度水肿,大剂量组生殖细胞数量轻度减少。故建议应用雷公藤制剂应以小剂量(每日30mg)维持治疗为佳,在服药第1周内采用治疗剂量的上限量,使血药浓度达到峰值后,减少用量的1/3继续用药,并可将日服量由tid改为bid,保持疗效不变,但不良反应可明显减少或减轻;在用药3个月病情稳定后,用原1/3剂量维持治疗即可。3.5.4减少药物不良反应的方法雷公藤缓释片采用固体分散剂和阻滞剂制成,患者服用后30%的药物在胃内吸收,70%的药物在肠道吸收,既保持了有效的血药浓度,也显著地降低了消化道的不良反应。雷公藤双层栓剂的上层为空白层,下层为含药层,当药物进入肛管后,空白层首先溶化,形成液态基质屏障层,防止药物层溶化后向上扩散,避免了相当一部分的药物由上静脉经门静脉吸收,而直接从直肠中下静脉和肛管静脉绕过肝脏,进入体循环。该制剂的生物利用度高,对肝及胃肠道毒性小,对不便口服者是一种比较理想的给药途径。此外,雷公藤外用制剂通过皮肤黏膜吸收,毒性较小。3.5.5保肝预防颗粒有文献指出,雷公藤与祛风活血、补肾益气药合用,在缓解关节疼痛、肿胀、晨僵方面起效快,作用明显,既增强了雷公藤的药效作用,又可明显减少其不良反应;使用白芍总苷联合雷公藤治疗风湿性关节炎,可明显延长雷公藤所致肝损伤发生时间;雷公藤多苷联合多抗甲素治疗口腔扁平苔癣有肯定疗效,无明显不良反应。保肝解毒颗粒可使雷公藤多苷所致急性肝细胞损伤得到不同程度的改善。此外,雷公藤制剂还可与糖皮质激素交替使用,对生殖系统造成的损害不严重,停药后可迅速逆转,长期服用糖皮质激素可使肾上腺皮质萎缩,而雷公藤具有兴奋肾上腺皮质功能的作用,二者交替使