局部晚期非小细胞肺癌精准放疗的进展与挑战

局部晚期非小细胞肺癌精准放疗的进展与挑战1整理ppt2023/9/7局部晚期非小细胞精准放疗的进展与挑战同步放化疗是局部晚期非小细胞肺癌的首选治疗方案老年局部晚期非小细胞肺癌的放化疗放疗技术进步与局部晚期非小细胞肺癌疗效局部晚期非小细胞肺癌放化疗的放疗剂量研究进展精准医学背景下非小细胞肺癌剂量提升研究进展2整理pptNCCN局部晚期NSCLC治疗指南3整理pptEberhardtWEE,etal.AnnOncol2015欧洲局部晚期非小细胞肺治疗指南4整理ppt2023/9/7局部晚期非小细胞肺癌的放化综合治疗——Meta分析（法）法国meta分析，6个随机对照研究共1205例病人

比较同步放化疗和序贯放化疗同步放化疗提高了总生存率，3年生存率提高绝对值5.7%(from18.1%to23.8%)，5年提高绝对值4.5%

同步放化疗降低了局部区域进展(HR,0.77;95%CI,0.62to0.95;P=.01)，但没有降低远处转移率(HR,1.04;95%CI,0.86to1.25;P=.69)同步放化疗增加了3-4级急性食管炎的发生（从4%增加到18%），相对风险：4.9(95%CI,3.1to7.8;P<.001)急性肺毒性没有显著不同AupérinA,etal.JClinOncol20105整理ppt2023/9/7局部晚期非小细胞肺癌的诱导化疗临床研究诱导化疗放疗方案同步化疗中位生存生存率(%)P值RTOG9204VLB，DDP63Gy/34f/7wDDP16.4m13at5y0.39\69.6Gy/58f/6wDDP,VP-1615.5m16at5yGoudaYS

EgyptPTX,CBP60GyPTX,CBP\40at2y0.039\60GyPTX，CBP\45at2y\60Gy\\10at2yCALGB398012007\66GyPTX,CBP12m29at2y0.30PTX,CBP66GyPTX,CBP14m31at2y6整理ppt2023/9/7临床研究诱导化疗同步放化疗巩固化疗中位生存生存率(%)P值SWOG9504\61Gy+EPdocetaxel26m49at5yNABelani2005LAMPPTX，CBP63Gy/34f/7w\13.0m30at2yNAPTX,CBP63Gy+PC\12.7m25at2y\63Gy+PCPTX,CBP16.3m31at2yHOG2007\5940cGy+EPDocetaxel21.527.2at3y0.94\5940cGy+EP\24.127.6at3y巩固化疗不能提高局部晚期NSCLC同步放化疗疗效7整理ppt9/7/2023ASCO2012，日本Meta分析PubMed,局部晚期NSCLC,II/III期临床，研究同步放化疗后巩固化疗的作用1995.1.1-2011.10.31，9个III期临床研究，36个II期临床研究，共51个治疗组(巩固化疗:29,无巩固化疗:22)中位生存期：

巩固化疗组18.5月,（95%CI:16.7-20.5）

无巩固化疗18.1月,（95%CI:16.5-20.2).

P=0.75743级及以上放射性肺炎、放射性食管炎、白细胞下降无明显区别YamamotoS，ASCO2012巩固化疗不能提高局部晚期NSCLC同步放化疗疗效8整理pptTianjinMedicalUniversityCancerInstitute&HospitalHuanhuXiRoad,TiYuanBei,HeXiDistrict,Tianjin300060,PRCTel:+86-22-23340123Fax:+86-22-23341405Website:同步放化疗是局部晚期非小细胞肺癌的首选治疗方案

诱导化疗不能进一步提高局部晚期非小细胞肺癌的疗效

巩固化疗不能进一步提高局部晚期非小细胞肺癌的疗效9整理pptDeRuysscheretal.AnnOncol2009If>70years,40%ofptscanreceiveconcurrentRT-CT老年局部晚期非小细胞肺癌的同步放化疗10整理pptOverallsurvivalProgression-freesurvivalMedianOS:17.0and20.7monthsUnadjustedHR=1.23,95%CI=1.13-1.35MultivariableHR=1.20,95%CI=1.10=1.32MedianPFS:8.7and9.1monthsUnadjustedHR=1.02,95%CI=0.94-1.11MultivariableHR=1.01,95%CI=0.92-1.10老年局部晚期NSCLC的同步放化疗

——WCLC2016Abstract4219:APooledAnalysisComparingtheOutcomesofElderlytoYoungerPatientsonNCTNTrialsofConcurrentCCRTforStage3NSCLCPresenter:TomStinchcombe11整理pptAbstract4219:APooledAnalysisComparingtheOutcomesofElderlytoYoungerPatientsonNCTNTrialsofConcurrentCCRTforStage3NSCLCPresenter:TomStinchcombeGrade≥3adverseeventsinelderlyandyoungerpatientsAdverseeventcategoryAge≥70years(n=832)Age<70years(n=2768)P-valueaAllAE’sgrade≥386%84%0.04HematologicAE’sgrade≥365%61%0.04Non-hematologicAE’sGrade≥368%62%<0.01Grade5AE’s9%4%<0.01Treatment-relateddeathsb3%2%0.12aChi-squaretestforadverseeventscomparison,andFisher’sexacttestfortreatmentrelateddeathsbDatawereavailableon2,091patientsforthisanalysis老年局部晚期NSCLC的同步放化疗

——WCLC2016Abstract4219:APooledAnalysisComparingtheOutcomesofElderlytoYoungerPatientsonNCTNTrialsofConcurrentCCRTforStage3NSCLCPresenter:TomStinchcombe12整理ppt老年局部晚期NSCLC的同步放化疗

——WCLC2016EndoftreatmentreasonsEndoftreatmentreasonAge≥70years(n=818)Age<70years(n=2711)P-valuebTreatmentcompleted47%(n=387)57%(1541)<0.01Adverseevent20%(n=162)13%(361)<0.01Diseaseprogression13%(n=104)16%(445)0.01Patientrefusedfurthertreatment5.8%(n=47)3.9%(105)0.02Diedduringtreatment7.8%(n=64)2.9%(79)<0.01Treatmentneverstarted1.0%(n=8)1.4%(39)0.39Developedotherdisease0.9%(n=7)0.1%(n=2)<0.01Noresponsetotreatment0%0.1%(n=2)1.0Other4.8%(n=39)5.1%(n=137)0.74Abstract4219:APooledAnalysisComparingtheOutcomesofElderlytoYoungerPatientsonNCTNTrialsofConcurrentCCRTforStage3NSCLCPresenter:TomStinchcombeaDatamissingfor64patientsbChisquaretestforp-valueexceptfornoresponsetotreatment,developedotherdiseaseandtreatmentneverstartedwhichusedFisher’sexacttest13整理pptTianjinMedicalUniversityCancerInstitute&HospitalHuanhuXiRoad,TiYuanBei,HeXiDistrict,Tianjin300060,PRCTel:+86-22-23340123Fax:+86-22-23341405Website:老年局部晚期非小细胞肺癌较少应用同步放化疗

老年局部晚期NSCLC同步放化疗疗效较年轻人差

老年病人同步放化疗毒副作用增大

老年病人同步放化疗治疗相关性死亡增加

老年病人同步放化疗的应用需慎重14整理ppt重度放射治疗相关肺炎:12个月8%vs32%精确放疗技术降低了局部晚期NSCLC病人治疗毒副作用FromDr.Cox,SANTRO200815整理ppt精确放疗技术提高了局部晚期NSCLC病人生存率局部晚期非小细胞肺癌三维适形放疗与调强及4D技术的总生存率FromDr.Cox,SANTRO200816整理pptMedianOS：19.4vs.23.3mtsp=.043MedianLRPFS21.0vs.40.5mtsp=.017MedianDMFS17.9vs.29.4mtsp=.089).MedianPFS:12.8vs.12.0mtsp=.397).精确放疗技术提高了局部晚期NSCLC疗效

——医科院肿瘤医院结果JingboWang,etal.TheOncologist201617整理ppt放疗技术进步降低了肺癌术后放疗死于心脏病的人数1973-2003年美国SEER数据库：LallyBE,Cancer20076148例NSCLC手术治疗病人，3589例病人(58%)接受了PORT，2559例(42%)没有接受PORT心脏病特异性生存率18整理pptTianjinMedicalUniversityCancerInstitute&HospitalHuanhuXiRoad,TiYuanBei,HeXiDistrict,Tianjin300060,PRCTel:+86-22-23340123Fax:+86-22-23341405Website:放疗技术的进步提高了LA-NSCLC的肿瘤控制率

放疗技术的进步降低了治疗相关毒副作用

放疗技术的进步延长了局部晚期病人的生存期19整理ppt同步放化疗的最佳放疗剂量研究名称RT-MTD化疗中位生存期(m)RTOG011774PTX,CBP22NCCTG002874PTX,CBP37NUC74PTX,CBP24WakeForest74Gemcitabine18CALGB3010574PTX,CBP2420整理ppt74Gyvs.60Gy——RTOG0617BradleyASCO201321整理ppt中位生存期

60Gy28.7月vs74Gy20.3月

P=0.004RTOG0617再分析——放疗剂量对治疗后功能状况影响Bradley

JD,

et

al.

Lancet

Oncol

2015MovsasB,etal.JAMAOncol201622整理ppt提高III期NSCLC放射治疗的剂量

——美国国家癌症数据库2004-2012，III期NSCLC，根治行放化疗，放疗剂量59.4-85Gy没有接受化疗或仅仅接受姑息放疗的病人被排除52352病人符合条件生存期（月）剂量分组（Gy）P>0.05P<0.05P<0.05P<0.05BrowerJV,etal.ASTRO2016

23整理pptOverallSurvival<br/>ForAllPatientsAccordingtoasTreatedPresentedByZhongxingLiaoat2016ASCOAnnualMeeting调强放疗对比质子治疗——随机对照研究OS结果（ASCO2016）24整理ppt根据肺耐受量个体化提高同步放化疗的放疗剂量——WCLC2016

山东省肿瘤医院李宝生等，WCLC2016不可切除的Ⅲa-ⅢbNSCLCIMRT联合同步化疗PET-CT定位，SPECT肺灌注显像根据肺组织V20逐步提升剂量(27%,

30%,

33%,35%,

37%;8pts/cohort

)BaoshengLi,etal.WCLC201625整理pptOptimizationw/olungperfusionguidingOptimizationwithlungperfusionguiding根据肺耐受量个体化提高同步放化疗的放疗剂量——WCLC2016BaoshengLi,etal.WCLC201626整理ppt根据肺耐受量个体化提高同步放化疗的放疗剂量——WCLC2016差异更明显BaoshengLi,etal.WCLC201627整理ppt根据肺耐受量个体化提高同步放化疗的放疗剂量——WCLC2016

≥G3toxicevents(SD:≤66Gyvs.HD:

>

66Gy)21.1%vs.33.3%,P=0.488

≥G3pulmonarytoxicity(SDvs.HD)10.5%vs.14.3%,P=1.00

BaoshengLi,etal.WCLC201628整理pptOSforstageIIIa/IIIbOSforSD/HD31mvs.21mP=0.02916mvs.27mP=0.053根据肺耐受量个体化提高同步放化疗的放疗剂量——WCLC2016BaoshengLi,etal.WCLC201629整理pptmiRNA与局部晚期NSCLC的高剂量放疗ASTRO2016，密西根大学数据：2004-2013,85例前瞻性剂量爬坡实验病人，排除SBRT，检测84个miRNA病人中位年龄66岁，III期病人占83%，中位等效剂量（gEUD）68.2Gy采用CoxElasticNet模型筛选出18个与剂量效应有交互影响的miRNA具有能够从提高剂量获益

的miRNA类型的病人42例，高剂量组（>68Gy)和低剂量组(<68Gy)的中位生存期分别为35月和13月（P=0.03）具有不能获益miRNA类型的病人43例，高剂量和低剂量组相比没有发现有生存获益

（HR=1.01,P=.92)JollyS,etal.ASTRO201630整理ppt不是所有病人都需要高剂量照射：

血液TGF-β1与局部晚期NSCLC放化疗预后MedianOS:

30.7monthsvs.

13.3months

P=0.003MedianPFS:

16.8monthsvs.

7.2months

P=0.003LujunZhao,etal.JTO201031整理ppt不是所有病人都需要高剂量照射：

血浆TGF-β1与放射性肺损伤LujunZhao,etal.RedJ200932整理ppt基因多态性与放射性肺损伤MDACC数据：TGFbeta1rs1982073:T869C位点的CT/CC基因型与放射性肺炎发生的风险降低有关，≥2级的风险为0.489，P=.013；≥3级的风险为0.390，P=0.007（YuanX,JClinOncol2009）中国医科院肿瘤医院的数据则没有发现这种相关性（WangL，JClinOncol2010)上海胸科医院数据：中国人中TGFβ1rs11466345位点的AG/GG基因型与放射性肺损伤的风险相关，而rs1982073多态性与肺损伤无关（NiuX,JThoracOncol2012）医科院肿瘤医院：P53和ATM基因多态性与肺癌放疗病人放射性肺炎的发生相关（YangM,etal.IntJRadaitOncolBioPhys2011）MDACC数据：ATM基因多态性与肺癌放疗病人严重放射性肺炎的发生相关（XiongH,IntJRadiatOncolBioPhys2013)33整理pptP53和ATM基因多态性与放射性肺炎肺损伤分组P53-Arg72ProATM-111G>A肺损伤发生率（%）P低危组Arg/ProorPro/ProGG10.60.024中危组Arg/ArgGG15.4Arg/ProorPro/ProGA/AA高危组Arg/ArgGA/AA29.4YangM,etal.IntJRadaitOncolBioPhys2011中国医科院肿瘤医院数据：34整理pptATM基因多态性与放射性肺损伤XiongH,IntJRadiatOncolBioPhys2013MDACC数据：362例NSCLC放化疗病人3级以上RILT发生率(a)ATMrs189037AGvs.AAandGGvs.AA(b)ATMrs228590CT+TTvs.CC(c)ATMrs1801516AG+AAvs.GG(d)ATMrs189037GandATMrs228590Tcombinedalleles35整理pptASTRO2016,Harvard医学院回顾性分析数据：1998-2014年，

接受放射治疗为主综合治疗的699局部晚期NSCLC250例行基因检测：EGFR+：19%,ALK+：9%,KRAS+：32%,野生型40%EGFR,KRAS和ALK基因型与局部晚期NSCLC放射治疗疗效项目EGFR+ALK+KRAS+野生型P值OS55.8未达到2833.20.02PFS15.313.713.014.50.473Y-LRFS773849460.083Y-DMFS424927250.25多因素分析ALK+是OS提高的独立预后因素

(P=0.03),EGFR+病人局部复发较低(P=0.03)复发后生存分析显示EGFR+/ALK+病人接受适当靶向治疗后生存期较长(HR=0.57;P=0.02)MakRH,etal.ASTRO201636整理ppt不是所有的靶区都需要高剂量照射:

非小细胞肺癌同步加量放疗的研究6000cGy6600cGyKaiJi,LujunZhao,WeishuaiLiu,etal.BJR201437整理ppt不是所有的靶区都需要高剂量照射:

非小细胞肺癌同步加量放疗的研究40例III期病人中位生存时间24个月2年生存率为47.9%