晚期肺癌靶向药物的临床应用

晚期肺癌靶向药物的临床应用

1.肺癌已成为世界范围内的主要癌症，发病率和死亡率最高。而其中作为肺癌主要类型的非小细胞肺癌(NSCLC)约占80%~85%。随着对肿瘤研究的不断深入,治疗理念及手段的更新进步,肺癌治疗经历了从基础研究到临床应用的转变,从非肿瘤专科治疗到肿瘤专科治疗的转变,以及从以外科手术为主的治疗到多学科综合治疗的转变,从而使肺癌患者的生存得以明显获益。1995年临床研究荟萃分析的出现,确立了第三代化疗药物(长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛)联合铂类的两药化疗方案的临床地位。然而经过多年的发展,化疗疗效已处于平台期。近年来随着病理组学及基因组学的进一步发展,癌症的治疗模式已由传统的“Onesizefitsall”的粗放型治疗向“PersonalizationofCancerCare”的个体化治疗转变。因此笔者对近年晚期NSCLC治疗相关的重要临床研究进行回顾,以期为其个体化治疗提供分子生物学依据。一、病理亚组分型的应用大量的研究表明,晚期NSCLC的个体化治疗中,除考虑行为状态(performancestatus,PS)和体重减轻指数等重要临床因素外,基于病理亚组的分型亦是个体化治疗一个不容忽略的因素。长期以来,人们一度认为NSCLC化疗的疗效基本上不受病理类型的影响。但随着研究的深入,此类观点受到不断的挑战。1.不同病理亚型间的传统化疗相关研究:Scagliotti等在一项Ⅲ期临床研究(JMDB)中,将1725例初治的Ⅲa或Ⅳ期NSCLC患者随机分组,分别接受顺铂+培美曲塞(862例)及顺铂+吉西他滨(863例)方案治疗,最终结果显示:两组患者的OS(10.3个月vs.10.3个月;HR=0.94,95%CI0.84~1.05)无统计学差异,但在进行病理亚组分型分析中发现,847例腺癌患者中,培美曲塞组患者生存期优于吉西他滨组(12.6个月vs.10.9个月)。然而在鳞癌患者(473例)中,吉西他滨组患者生存期优于培美曲塞组(10.8个月vs.9.4个月)。该亚组分析研究结果首次揭示了对NSCLC进行病理类型区分的必要性。此外,在对NSCLC经典化疗药物培美曲赛联合多西他赛方案化疗研究中,Peterson等发现不同病理分型对该方案的反应性存在差异。2012年Socinski等对一项Ⅲ期随机临床研究病理亚组分型的分析中发现,接受白蛋白结合紫杉醇(nab-PC)治疗的228例NSCLC患者ORR较接受传统紫杉醇(PC)有明显提高(4l%vs.24%,P<0.001),然而,对于非鳞癌患者,nab-PC组与PC组疗效相似(ORR:26%vs.25%)。2013年更新的LETS(WJTOG3605)研究结果提示:S-1联合卡铂在鳞癌亚组获得更长生存。该研究将564例初治的ECOG评分0~1分的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者随机分成两组(每组各282例患者),分别接受卡铂(AUC5)联合S-1[80mg·(m2)-1·d-1,40mg/m2bid,d1~14]或卡铂(AUC6)联合紫杉醇(200mg/m2),主要终点为OS。研究结果显示,在ITT人群中,S-l联合卡铂对比卡铂联合紫杉醇其中位生存期为15.2个月和13.1个月,HR0.956(95%CI0.793~1.151),在鳞癌亚组中,中位生存期为14.0个月和10.55个月,HR0.713(95%CI0.476~1.068)。该结果为鳞癌型NSCLC的个体化治疗提供依据。另外,鳞癌患者使用培美曲塞亦不能显著获益,这也体现了病理亚组分型对肺癌治疗的指导意义。2.病理亚型-鳞癌的靶向治疗相关研究:靶向治疗作为21世纪肿瘤治疗的一大飞跃,其临床地位迅速提升,关于靶向治疗及靶向联合化疗已成为近年来研究的热点。研究数据表明,贝伐单抗治疗引起的致命性出血与鳞状细胞癌组织学类型有关。随后的ECOG4599研究显示病理亚型对靶向联合化疗治疗选择的重要性。基于其结果,贝伐单抗联合化疗被推荐用于治疗晚期非鳞癌型NSCLC。EGFR作为靶向治疗中最早被发现的靶点,对其的研究趋于成熟。大量研究显示鳞癌患者仍可以从EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)中获益。然而EGFR的突变在欧美肺鳞癌患者中很少(<4%),故2014年的NCCN指南上EGFR的常规检测仍不被推荐。而在中国,2007年Wu等的一项荟萃分析显示该基因的突变率达10%,提示EGFR基因突变常规检测在中国的必要性。随着研究的进一步深入,新的靶点被不断发现。2010年Weiss等研究发现纤维母细胞生长因子受体1(fibroblastgrowthfactorreceptor1tyrosinekinase,FGFRl)在鳞癌中显著扩增,而非鳞亚组分型中未被发现。除此之外,Dutt等通过对628例肺癌组织和104例细胞系FGFR1的变异分析,发现肺鳞癌中FGFR1扩增并过度表达的比例高达21%,而腺癌仅3.4%,且FGFR1扩增细胞系的生长和繁殖可被PD1730741(FGFR1抑制剂)抑制。进一步研究表明FGFR1有望成为鳞癌型NSCLC靶向治疗新的靶点。同时2012年9月,国际著名杂志Nature报道指出通过对癌症基因组图谱研究,发现几乎所有的肺鳞癌患者都存在TP53的突变,提示TP53有可能成为一新的潜在靶点。二、基于分子水平的个体化治疗(一)ercc1与顺铂疗效比较以铂类为基础联合第三代新药(长春瑞滨、紫杉类、吉西他滨、培美曲塞)的化疗作为晚期NSCLC的标准治疗方案,已日渐成熟。既往大量研究结果证实,相关预测基因如ERCC1、RRM1、β-tubulin-Ⅲ、TS及BRCA1等与NSCLC化疗敏感性密切相关。多项研究表明,进行分子标记物检测有助于个体化治疗方案的制订,提高化疗疗效。1.核苷酸切除修复交叉互补基因(ERCC1):ERCC1是肿瘤化疗药物所致损伤DNA损伤核苷酸修复途径(NER)的关键基因,在铂类的耐药中扮演着重要角色。2006年Olaussen等通过免疫组化技术,对经典临床试验IALT中761例肺癌手术标本进行了ERCC-1蛋白表达检测,结果发现:ERCC1阴性患者化疗组的中位生存时间比单纯手术组增加了14个月(P=0.002),而ERCC1阳性患者则未能从中获益。提示ERCC1与顺铂疗效存在相关性。随后Cobo等进行了一项Ⅳ期NSCLC的Ⅲ期随机对照研究。该研究按2∶1随机入组。试验组根据ERCC1表达进行选择用药,高表达者用多西他赛和吉西他滨方案,而低表达者用多西他赛和顺铂方案,对照组用多西他赛和顺铂的化疗方案。结果显示试验组客观有效率为51.2%,而对照组为39.3%(P=0.02),疗效比较有统计学差异。进而表明ERCC1与顺铂疗效存在相关性。2010年高赟等通过RNAi技术降低RNA沉默ERCC1基因表达,肺腺癌耐药细胞A549/DDP药物敏感性较对照组明显增高,提示通过干扰ERCC1,可以降低ERCC1的表达水平,并可提高A549/DDP细胞对顺铂的敏感性。证实了ERCC1与顺铂敏感性呈负相关。近年来两项关于ERCC1与肺癌含铂类方案治疗耐药关系进行的荟萃分析研究,更加进一步印证了上述研究结论。尽管大量的研究结果显示ERCC1似乎可以预测铂类化疗药物的预后,但2013年最新结果显示ERCC1不能预测NSCLC铂类化疗的预后。2.RRM1:核糖核苷酸还原酶(ribonucleotidereductase,RR)是DNA合成通路中的限速酶,它能逆转二磷酸核苷酸为二磷酸脱氧核苷酸,后者是DNA合成和修复必不可少的。研究发现,RRM1作为其中的亚型,被认为是位于染色体11q5.5区域的一种抑癌基因,能抑制肿瘤转移。而吉西他滨(Gemcitabine,Gem)作为嘧啶类抗代谢药物,主要作用于DNA合成期(S期),也可阻止G1期向S期进展,是细胞周期特异性药物。有学者通过对活体内NSCLCGem耐药模型进行微阵列分析发现RRM1的高表达,并证实RRM1基因是导致Gem耐药的关键靶点。随后通过siRNA干扰RRM1高表达NSCLC癌株H23/GEM-R的RRM1表达,可以逆转其对Gem的耐药。进一步证实了上述结论。2012年Gong等发表的Mete分析表明,RRM1低表达组对包含“Gem”方案的疗效明显优于高表达组,总生存期和无疾病进展期分别延长3.94和2.64个月。提示RRM1可作为选择“Gem”方案化疗的预测指标。3.β-tubulinⅢ:细胞微管由微管蛋白二聚体构成,是真核生物细胞内重要的细胞骨架,是有丝分裂时纺锤体的基本组成单位。微丝微管的聚合和解聚在有丝分裂中扮演重要角色。长期的基础研究发现,紫杉类药物主要作用机理则是与微管聚合体结合,抑制微管蛋白解聚。目前研究认为,紫杉醇类化疗药物出现耐药与β-tubulinⅢ的过表达有关。Verdier等通过等电点聚焦和质谱仪联合检测的方法检测耐紫杉醇细胞株的β-tubulin,检测发现β-tubulinⅢ表达增高。随后Hari等通过将β-tubulinⅢcDNA转染至哺乳动物细胞系,结果显示表达有β-tubulinⅢ的细胞显示出对紫杉醇耐药。Seve等对47例接受紫杉醇治疗的晚期NSCLC进行β-tubulinⅢ水平检测,结果显示β-tubulinⅢ低表达者有效率明显高于高表达者(61.9%vs.12.5%),且低表达组PFS和OS的获益也高于高表达组。进一步证实β-tubulinⅢ与紫杉醇耐药存在相关性。长春瑞滨是抑制微管聚合的另一种抗微管的药物,有研究发现对长春瑞滨敏感的患者其组织内β-tubulinⅢ低表达,而对该药无效的患者β-tubulinⅢ高表达,提示β-tubulinⅢ有可能作为预测长春碱类药物敏感性的一个指标。4.TS:TS基因编码的胸苷酸合成酶是DNA合成的关键酶,在DNA合成与修复中起重要作用,也是叶酸代谢循环中起中心作用的酶类之一。TS作为培美曲塞治疗肺癌的主要靶点,主要通过抑制TS,阻断嘌呤和嘧啶的合成,从而抑制肿瘤的生长。TS的表达水平与培美曲塞药物敏感性的相关性受到广泛关注。临床研究显示,TS表达与培美曲塞的敏感性相关,即TS表达越高,培美曲塞的敏感性越低,并且非鳞癌患者较鳞癌患者的TS表达水平低,并可获得更高的客观缓解率,且差异有统计学意义。从而很好地阐述了个体化化疗中病理亚组分型与相关耐药分子检测的必要性。(二)alk阳性nsclc的一线治疗尽管大量传统化疗药物的研究不断涌现,但NSCLC患者的预后仍差强人意,其5年生存率约为15%,在过去几年中未有明显提高。靶向治疗的出现,打破了常规化疗的疗效瓶颈,从而使晚期NSCLC的治疗策略被重新界定。随着肿瘤驱动基因的大量发现,针对相关靶点(如EGFR、VEGF、K-ras及EML4-ALK等)的靶向治疗研究正如火如荼地进行。其中以吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)及以贝伐单抗(Bevacizumab)为代表的血管生成抑制因子在临床的应用最为成熟。鉴于IPASS、WJTOG3405、OPTIMAL、TORCH及LUX-Lung3等的研究结果,2013版NCCN指南推荐一线化疗前发现EGFR突变,可行一线EGFR-TKI治疗。间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)是继EGFR又一新的靶点。针对该靶点的靶向药物克唑替尼(Crizotinib,ALK抑制剂)在相关的临床试验中已初见成效。基于两项多中心单臂临床试验(PROFILE1001,PROFILE1005)的研究结果,2011年8月美国FDA批准克唑替尼用于局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC的一线治疗。随后又进行了一项随机Ⅲ期临床研究(PROFILE1007试验),旨在比较克唑替尼与多西他赛或培美曲塞作为二线治疗的优劣性。该研究结果显示Crizotinib能明显改善PFS(7.7个月vs.3.0个月,HR0.49,95%CI:0.37~0.64;P<0.0001)和RR(65%vs.20%;P<0.0001),而且毒性反应可耐受。虽然OS未见明显差异,但试验的OS非常长(初步的中位OS预计为20.3个月vs.22.8个月)。OS未见明显差异,究其原因可能与高达87%交叉治疗比例相关。因此2012年的NCCN指南推荐对于ALK阳性的NSCLC患者一线治疗可选择克唑替尼。最近的数据表明,克唑替尼对c-ros原癌基因1酪氨酸激酶(c-rosoncogene1receptortyrosinekinase,ROS1