新型隐球菌性脑膜炎的治疗

新型隐球菌性脑膜炎的治疗

新隐球形脑炎（cnm）是由隐球菌属中某些疾病和变异感染引起的脑炎，称为隐脑。隐球菌为条件致病性真菌,主要感染免疫力低下或缺陷人群。近年来随着长期使用皮质类固醇人群、器官移植及艾滋病患者的增加,隐脑的发病率呈上升的趋势。本文就隐脑的治疗进展作一介绍。一、目前常用的抗真菌药物1.两性霉素b的应用(1)两性霉素B(amphotericinB,AmB):为目前最常用的多烯类抗真菌药物,其作用机制是与真菌细胞膜中的麦角固醇结合,干扰细胞代谢、增加细胞膜通透性,导致细胞死亡。AmB对真菌细胞膜还具有氧化损伤作用。由于多烯类与真菌细胞的麦角固醇的结合力大于与哺乳动物细胞固醇的结合力,因此对哺乳动物的毒性较低。AmB对隐球菌有强大灭菌作用,至今仍是隐脑的首选药物之一,但因其不易透过血脑屏障,静脉用药时脑脊液浓度仅为血药浓度的2%~3%,治疗隐脑常需配合鞘内注射,而且严重的肝肾毒性、寒战、高热及静脉炎、低钾血症等诸多不良反应,限制了它的应用。(2)两性霉素B的新剂型:包括两性霉素B脂质体(amphotericinBliposomes,AmBisome),两性霉素B脂质复合物(amphotericinBlipcomplex,ABLC),两性霉素B胶体分散剂(amphotericinBcolloidaldispersion,ABCD)3种。这些新剂型都含有脂性物质,由于脂类物质的存在,AmB在体内的分布具有选择性,可直接结合在真菌感染部位,同时较多地分布在肝、脾、肺等网状内皮系统丰富的组织储存并缓慢释放,减少了AmB在肾组织中的分布,脂类物质还可提高AmB对真菌麦角固醇的亲和力,使疗效增强而毒性减低。2.不同药物的生物利用度三唑类抗真菌药是通过对细胞色素P450依赖性酶羊毛甾醇14α_去甲基酶的作用,抑制麦角固醇的合成,导致甲基化的固醇堆积,使敏感真菌细胞膜失去完整性和活性,最终导致与膜相关细胞功能发生改变。以氟康唑和伊曲康唑较为常用。(1)氟康唑(fluconazole,FCZ):既可以口服又可静脉注射,血浆蛋白结合率低,生物利用度高达90%左右,脑脊液药物浓度可达血浆浓度的50%~60%或更高。FCZ半衰期长,给药方便,不良反应发生率低,患者耐受好,被广泛用于系统性真菌感染的预防性治疗,并用于治疗免疫缺陷患者确定的系统性念珠菌感染,亦是治疗艾滋病患者并发隐脑的有效药物,并能有效防止复发。(2)伊曲康唑(itraconazole,ICZ):是新一代三唑类广谱抗真菌药物,有口服制剂及静脉注射剂,生物利用度高,血浆蛋白结合率高达99.8%,仅0.2%以游离形式存在,故脑脊液中含量低。但临床观察ICZ治疗隐脑确实有效。ICZ对急性隐球菌感染及艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的维持治疗与FCZ的效果相当,被视为治疗隐球菌感染的二线药物。3.氟脱氧尿苷单磷酸脂5_氟胞嘧啶(flycytosine,5_FC)为核苷类似物,通过氟胞嘧啶透性酶作用进入真菌细胞,脱氨成5_氟脲嘧啶(5_FU),再由尿苷5_磷酸焦磷酸化酶转换成氟脱氧尿苷单磷酸脂,抑制胸苷酸合成酶且干扰DNA合成。由于哺乳动物细胞没有胞嘧啶透性酶,因而5_FC对真菌有选择性毒性作用,临床用于假丝酵母菌及隐球菌感染。副作用主要有恶心、呕吐及肝肾、造血系统损害等。5_FC单独使用时活性低,易发生耐药而且大剂量有骨髓毒性,故临床一般与AmB或FCZ联合使用。4.丙氨酸,特比作用机制为特异性地抑制角鲨烯环氧化酶,阻止麦角固醇合成,角鲨烯堆积于膜内,导致胞膜脆性增加而破裂,细胞死亡。临床应用最广泛的丙烯胺类为特比萘芬。特比萘芬口服吸收率可达70%,2h内即达血浆最高浓度,最低杀菌浓度(MFC)与最低抑菌浓度(MIC)几乎相当,毒性反应低。特比萘芬可单独使用,也可联合AmB或唑类治疗侵袭性真菌感染,但尚未见到对照性研究的报道。二、隐球菌性脑炎的治疗1.amb替代方案隐球菌性脑膜炎的抗真菌治疗绝大多数学者倾向于联合用药。常用的联合用药抗真菌方案有:AmB联合5_FC、FCZ(或ICZ)联合5_FC两种,已有研究证实上述方案有协同和/或相加作用[4~8]。(1)AmB联合5_FC:是公认最佳方案。AmB破坏隐球菌的细胞膜,利于5_FC的渗入,继而抑制隐球菌的核酸合成,达到杀灭隐球菌的目的,两药合用有协同杀菌的作用,可减少AmB的用量以便减少其严重的毒副作用,防止5_FC耐药菌株的产生。AmB从小剂量用起,首次1~5mg,以后每天增加5mg直到每天0.5~0.75mg/kg,以后维持该剂量静滴,常需联合鞘内注射。疗程一般需3个月,总剂量至少2~3g以上。5_FC剂量为每天100~150mg/kg。近期美国国家变态反应与感染性疾病研究所(NIAID)真菌研究组在隐脑治疗指南中建议,对于无免疫功能低下基础疾病者,AmB剂量为0.7~1mg/(kg·d),5_FC100mg/(kg·d),疗程为6~10周;但由于AmB毒性作用显著及治疗时间较长,故也可选用另一替代方案,即上述方案治疗2周后,改口服FCZ400mg/d,疗程不少于10周。对于HIV阴性的免疫功能低下患者(如器官移植等),疗程则相应延长,一般主张在急性期AmB0.7~1.0mg/(kg·d)治疗2周,然后FCZ400~800mg/d,治疗8~10周,并根据以后病情继续口服FCZ200mg/d至6~12个月。两性霉素B的新剂型适用于不能耐受AmB毒副反应的患者,疗效好且毒副作用小。Chen等进行了AmBisome治疗隐脑的多中心随机对照试验研究,在312例患者中应用AmBisome4mg/(kg·d)与常规剂量的AmB相比,两组的隐球菌清除率分别为73%和38%;脑脊液中达到稳态浓度的时间分别为7~14d和21d。殷凯生等采用AmBisome治疗深部真菌病,结果显示AmBisome的安全性优于AmB,隐脑患者中试验组意识障碍平均消失天数比对照组短,作者认为与患者对AmBisome的耐受性较好,可较快地达到维持剂量且该药更易与真菌细胞膜的麦角甾醇相结合有关。(2)FCZ(或ICZ)联合5_FC:临床应用FCZ400~800mg/d与5_FC100mg/(kg·d)联合有效,但因脑脊液阴转时间较使AmB长、早期病死率高,不主张作为首选方案,可作为AmB无效或不能耐受AmB患者的替代方案。ICZ主要用于艾滋病患者隐脑的维持治疗。姚志荣等提出隐脑的分期综合治疗方案,即分初期治疗与维持治疗两个阶段,同时联合使用抗真菌剂。初期治疗持续8~12周,应用AmB(或AmBisome)、FCZ、或与5_FC合用,同时鞘内注射AmB尽快使脑脊液隐球菌培养转阴后口服FCZ或ICZ维持治疗3~4个月。对艾滋病患者则需要1年以上或终身维持治疗。(3)其他抗真菌药联用:AmB联合FCZ/ICZ,两类药都作用于细胞膜的类固醇,理论上有可能相互拮抗。但是Barchiesi等用棋盘微量稀释法发现,AmB分别与ICZ和FCZ合用时对隐球菌主要表现为协同和相加作用,未发现有拮抗作用。但是,AmB与唑类药物合用还需要大量研究来确定其使用价值。(4)其他药物合用:动物实验证实ABCD、5_FC和FCZ合用对小鼠隐脑有很好的疗效。理论上讲,如果3种药物两两相互之间是协同或相加作用则3药合用会增强抗菌活性,但毒副作用也可能增多,临床疗效如何尚需进一步研究。体外试验发现真菌细胞膜抑制剂尼可霉素Z与ICZ或FCZ合用,对隐球菌有协同或相加抗菌作用,但目前尚无临床应用的文献报道。2.微生物联合治疗针对隐脑患者大多存在免疫力低下基础,近年来又提出抗真菌药物联合免疫治疗,如抗真菌药物与细胞因子或特异性抗体联合治疗。动物实验表明,M_CSF、G_CSF、IFN、TNF、IL_12等与抗真菌药物具有协同作用,对耐药菌株仍有较好的杀菌效果,有望成为抗真菌药物治疗的重要辅助手段。动物实验和初步的临床试验也显示,联合使用抗隐球菌单克隆抗体治疗,能快速清除血中隐球菌荚膜多糖抗原,并能明显降低脑水肿和死亡率。三、fcz的耐药在较长的治疗过程中,隐球菌对FCZ、5_FC、AmB会产生耐药性,从而使治疗失败。FCZ与AmB之间以及唑类抗真菌药物之间均有交叉耐药。隐球菌耐FCZ在艾滋病合并隐脑患者中尤为突出。Sar等报道402例艾滋病合并隐脑患者用FCZ治疗第一年对FCZ耐药为2.5%,第二年达14%之多,龙丰等报道隐球菌对FCZ耐药率达8.3%。隐球菌的耐药问题值得重视,对其耐药机制仍知之甚少。国内已