抗血小板药物

指导老师-时间-抗血小板药物介绍学员-抗血小板药物血小板的黏附、激活和聚集在血栓形成过程中起到重要的作用。血小板可迅速黏附于血管创伤处，释放多种信号分子，如ADP，TXA2，激活其表面受体促进凝血，进而彼此聚集形成血栓子。血小板在动脉血栓形成中起到“扳机”的作用，因此抑制血小板聚集可阻止动脉血栓和微血栓的形成。抗血小板药物主要用于抗动脉血栓形成的一级和二级预防。临床上广泛用于卒中、AMI、ACS、心绞痛、PCI、心脏手术中的抗血栓治疗、心血管和外周血管疾病、血栓形成失调的一级和二级预防。ADP：腺苷二磷酸；TAX2：血栓素A2AMI：急性心肌梗死；ACS：急性冠脉综合征；PCI：经皮冠脉介入治疗动脉血栓形成血小板黏附血小板活化血小板聚集血管性血友病因子vWF受体胶原蛋白胶原蛋白受体GPⅡb/Ⅲa受体Franchi,F.,Angiolillo,D.Novelantiplateletagentsinacutecoronarysyndrome.NatRevCardiol12,30–47(2015)抗血小板药物及作用机制COX-1抑制剂阿司匹林COX：环氧化酶TXS：血栓素A2合酶GP：糖蛋白ADP：二磷酸腺苷TP：血栓素前列腺素PAR：蛋白酶激活受体P2Y12受体拮抗剂噻氯匹定氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛坎格瑞洛GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂阿昔单抗依替巴肽替罗非班COX-1抑制剂吲哚布芬5-HT2A受体拮抗剂沙格雷酯PDE抑制剂西洛他唑双嘧达莫Franchi,F.,Angiolillo,D.Novelantiplateletagentsinacutecoronarysyndrome.NatRevCardiol12,30–47(2015)目录ContentsCOX-1抑制剂ADP受体抑制剂GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂PDE抑制剂0102030401COX-1抑制剂发现柳树皮叶可以止痛和退烧公元前400年1853拜耳公司研制出阿司匹林1948-1953发现阿司匹林可以消除冠状动脉血栓1763英国人使用柳树皮提取物缓解疟疾引起的发烧疼痛1899发现阿司匹林可以治疗风湿病阿司匹林的发展史阿司匹林的发展史阿司匹林可以阻止前列腺素产生19711983-1988发现并证实阿司匹林能使致死性和非致死性心肌梗死的发生率明显减少，并可改善心肌梗死后患者生存率1972-1978阿司匹林治疗脑卒中有良好作用1989推荐冠心病及具有冠心病危险因素的患者使用阿司匹林COX-1抑制剂：阿司匹林阿司匹林使血小板内环氧酶1（COX-1）活性部位多肽链上第529丝氨酸残基上的羟基（Ser529-OH）乙酰化，导致COX-1失活，不能催化由血小板膜磷脂释放的花生四烯酸转变为内过氧化物，使血栓素A2（TXA2）合成受阻，TXA2是一种强效血小板聚集促进剂和血管收缩剂。PatronoC,BaigentC.Roleofaspirininprimarypreventionofcardiovasculardisease.NatRevCardiol.2019Nov;16(11):675-686.COX-1抑制剂：阿司匹林药动学参数阿司匹林代谢产物（水杨酸）生物利用度（%）40~50蛋白结合率（%）低tmax（分钟）3050~60Cmax（μg/ml）0.891~0.9953.55~4.18AUC（μg·h/ml）0.732~0.98012.22~13.15t1/2（分钟）15~20120排泄尿液主要ADR胃肠道反应、出血、过敏特点价格低廉，疗效明确COX-1抑制剂（阿司匹林）的药效学和药动学参数ACCP：美国胸内科医师协会；ESC：欧洲心脏病学会；ADA：美国糖尿病学会；ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；CRC：结直肠癌；EASD：欧洲糖尿病研究协会；USPSTF：美国预防服务工作组COX-1抑制剂：阿司匹林PatronoC,BaigentC.Roleofaspirininprimarypreventionofcardiovasculardisease.NatRevCardiol.2019Nov;16(11):675-686.建议＞50岁且无阿司匹林用药史的患者，低剂量（75~100mg/d）不推荐阿司匹林用于低风险CVD的糖尿病患者高风险的糖尿病患者可考虑阿司匹林作为一级预防出血风险进行评估后，75~162mg/d的阿司匹林可考虑用于CVD风险增加的糖尿病患者因会增加出血风险，所以不推荐无CVD风险的患者使用阿司匹林对10年CVD风险≥10%的50~59岁的结直肠癌患者，用阿司匹林作为一级预防，服药依从性好的患者可获得相应的寿命延长受益60~69岁的患者，依据个人情况，未增加出血风险的患者将更有可能受益，那些看重潜在获益而不是潜在风险的患者可能会选择低剂量的阿司匹林对于无出血风险增加的40~70岁的高风险ASCVD患者，可考虑用75~100mg/d的低剂量阿司匹林，大于70岁的ASCVD患者常规用75~100mg/d的阿司匹林作为一级预防，任何年龄段中，有高出血风险的患者，不推荐使用阿司匹林作为一级预防。02ADP受体抑制剂P2Y1P2Y12ADP受体引起血小板形态改变降低环腺苷一磷酸水平，促进血小板分泌TXA2ADP受体抑制剂可逆不可逆噻氯匹定氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛P2Y12受体抑制剂研究历程噻氯匹定早期适应症：预防和治疗因血小板高聚集状态而引起的心、脑及其他动脉的循环障碍性疾患P2Y12受体抑制剂的比较替格瑞洛通过血小板（P2Y12）途径和（ENT-1）途径起作用噻吩并吡啶只通过血小板途径起作用CPTP（替格瑞洛）噻吩并吡啶（噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷）血小板途径（P2Y12）可逆结合1共价结合2直接作用2.3前体药物2.3.524小时全身抗血小板潜能4极小的全身抗血小板潜能6活性代谢产物AR-C126910（1/3）腺苷途径抑制ENT-1能加强局部腺苷反应7-10无已知作用CPTP：环戊基三唑嘧啶；ENT：平衡型核苷转运载体1.VanGiezenJJ,etal.JThrombHaemost2009;7:1556-1565.3.SchömigA.NEnglJMed2009;361:1108-1111.5.HustedS,etal.EurHeartJ2006;27:1038-1047.7.NylanderS,etal.JThrombHaemost2013;11:1867-1876.9.WittfeldtA,etal.JAmCollCardiol2013;61:723-727.2.WallentinL.EurHeartJ2009;30:1964-1977.4.StoreyRF,etal.JAmCollCardiol2007;50:1852-1856.6.AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv2013;6:277-283.8.VanGiezenJJ,etal.JCardiovascPharmacolTher2012;17:164-172.10.ArmstrongD,etal,JCardiovascPharmacolTher2014;19(2):209-19.P2Y12受体抑制剂的比较SchömigA.Ticagrelor--isthereneedforanewplayerintheantiplatelet-therapyfield?NEnglJMed.2009Sep10;361(11):1108-11前体药物普拉格雷氯吡格雷替格瑞洛中间代谢产物活性物质CYP3A4/5CYP2C19CYP2C19P2Y12受体抑制剂的比较药动学和药效学参数噻氯匹定氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛给药方案250mg,bid300mg/75mg(LD/MD),qd60mg/10mg(LD/MD),qd180mg/90mg(LD/MD),bid生物利用度（%）80~9050＞7936蛋白结合率（%）98989899tmax（小时）1~31.00.51.5~2Cmax（μg/ml）0.41±0.240.070/0.0280.453/0.056—AUC（μg·h/ml）1.4±0.80.09/0.0290.460/0.054—t1/27.9±3.0小时8小时7小时7小时代谢前药，肝脏两步代谢前药，肝脏两步代谢前药，肝脏一步代谢肝脏一步代谢，原药和代谢物均有活性排泄60%经肾排泄，23%经粪便排泄46%经胆汁排泄，50%经粪便排泄68%经尿液排泄，其余经粪便排泄58%经粪便排泄，27%经尿液排泄最大IPA（%）20~3040~6075~8585~95作用特点不良反应多，个体差异大，被取代不良反应少，取代噻氯匹定起效快作用强，个体差异小，出血风险大起效快作用强，出血风险低常见ADP受体抑制剂的药效学和药动学参数IPA：血小板聚集抑制；LD：负荷剂量；MD：维持剂量P2Y12抑制剂选择及使用时机建议ValgimigliM,etal.ESCScientificDocumentGroup.2017ESCfocusedupdateondualantiplatelettherapyincoronaryarterydiseasedevelopedincollaborationwithEACTS.EurJCardiothoracSurg.2018Jan1;53(1):34-78.ACS患者，在阿司匹林的基础上，推荐替格瑞洛（180mg，LD，90mg，bid维持），包括开始使用氯吡格雷的患者，除非有禁忌，开始时需停用氯吡格雷在接受PCI的ACS患者中，在阿司匹林基础上推荐普拉格雷（60mg，LD，10mg，qd维持）用于NSTE-ACS或已确定PCI指征但行保守治疗的STEMI或立即接受冠脉插管的STEMI患者，有高出血风险和禁忌症的除外对已知冠状动脉解剖结构并确行PCI及STEMI患者，一般建议用P2Y12抑制剂做预处理对接受微创治疗的NSTE-ACS患者，推荐替格瑞洛（180mg，LD，90mg，bid维持），若替格瑞洛不适用，应在确诊后立即考虑氯吡格雷（600mg，LD，75mg，qd维持）对于稳定型冠心病，若PCI的可能性高，建议用氯吡格雷进行预处理在阿司匹林基础上，推荐氯吡格雷（600mg，LD，75mg，qd维持）用于冠状动脉支架植入术后的稳定型CAD和替格瑞洛和普拉格雷不可用的ACS患者，包括既往有颅内出血和口服抗凝药用药史的患者溶栓治疗的≤75岁的STEMI患者，在阿司匹林基础上，推荐氯吡格雷（300mg，LD，75mg，qd维持）PCI术后的稳定型CAD，在阿司匹林基础上，可考虑用替格瑞洛或普拉格雷替代氯吡格雷，需考虑缺血风险（如既往支架血栓形成）和出血风险（如Precise-DAPT评分）冠状动脉解剖结构不清楚的NSTE-ACS患者，不建议使用普拉格雷03GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂阿昔单抗药效学特点：1993年经FDA批准用于进行PCI患者预防血栓时的辅助用药。该药为单克隆抗体7E3的人源化Fab片段，能够非特异性地与GPⅡb/Ⅲa受体和其他整合素，不可逆结合。按推荐剂量给药，2h后80%GPⅡb/Ⅲa受体被阻断，24h后降为50%，相应血小板抑制率分别为73%和27%。药动学特点：先以0.25mg/kg负荷剂量静注，后立即将至0.125μg/kg/min滴注，最大滴速不超过10μg/min。负荷剂量给药后，阿昔单抗在体内的药动学过程符合两房室模型，游离药物浓度迅速降低，t1/2α半衰期为26min，2h后血浆游离药物小于4%。约有65%药物与血小板结合，结合药物消除慢。代谢产物的t1/2β半衰期约7小时，甚至给药后15天仍能在体内检测到。依替巴肽药效学特点：1993年经FDA批准用于ACS和PCI患者，该药为人工合成的环状七肽，属于可逆的、高度特异性的竞争性GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂。对血小板的抑制呈剂量依赖性，停药后4h，50%血小板恢复聚集。药动学特点：以180~250μg/kg负荷剂量静注，随后以1~2μg/kg/min速度静滴，在此剂量范围内呈线性药代动力学特征。血浆蛋白结合率25%，其余75%的药物有药理活性，主要以原形经肾排泄。Fab:Antigen-bindingfragment,抗原结合片段。GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂替罗非班属于含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的非肽类酪氨酸衍生物，能特异性地和GPⅡb/Ⅲa受体可逆地结合，竞争性抑制纤维蛋白原依赖性的血小板聚集。药效学特点0.1~0.4μg/kg/min静滴，在体内呈线性动力学特征，进入血液循环后，65%与血浆蛋白结合，在较大剂量范围内血浆蛋白结合率和剂量无关。65%经肾脏排泄，25%经粪便排泄，其中大部分是原形药物。肌酐清除率小于30ml/min时，半衰期延长3倍，因此出血风险增加，静滴速率应减半。药动学特点GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂药动学和药效学参数阿昔单抗依替巴肽替罗非班蛋白结合率（%）—2565代谢网状内皮系统——排泄结合药物消除慢主要以原形经肾排泄65%经肾排泄，25%经粪便排泄受体抑制可逆性不可逆可逆可逆GPⅡb/Ⅲa选择性差较强较强药效特点持续时间长起效快，持续时间短，对血小板的抑制呈剂量依赖性起效快，持续时间短出血发生率相对较多相对较少相对较少血小板无力症相对较多相对较少相对较少主要适应症PCIACS；PCIACS；PCI常见GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂的药效学和药动学参数ACS：急性冠脉综合征；PCI：经皮冠状动脉介入治疗04PDE抑制剂PDE抑制剂：双嘧达莫、西洛他唑双嘧达莫是一个有着对称结构的嘧啶衍生物，原来是作为治疗冠心病、心绞痛的冠脉扩张药，后来发现能增高血小板内cAMP，降低血小板内Ca2+浓度而有效地抑制血小板聚集，现临床上主要用于防止血栓栓塞性疾病及缺血性心脏病。西洛他唑因能同时抑制血小板及血管平滑肌内磷酸二酯酶活性，诱导cAMP升高，为兼有血管扩张作用的抗血小板药。cAMP：环磷酸腺苷PDE抑制剂：双嘧达莫、西洛他唑常见PDE抑制剂的药效学和药动学参数药效学和药动学参数双嘧达莫西洛他唑生物利用度（%）53.7—蛋白结合率（%）99.13±0.2495~98分布容积V（L）141±512.76L/kgtmax（h）1~22.4代谢在肝脏和葡萄糖醛酸结合主要经CYP3A4/5代谢排泄胆汁排泄主要经尿液排泄作用特点抑制PDE3和PDE5，兼具舒张血管的功效强效、选择性的PDE3抑制剂主要ADR头晕、头痛出血、过敏2.必要时抗血小板药物之间的转换1.出血风险评分抗血小板药物的药学监护1.出血风险评分用于决定DAPT持续时间的风险评分ValgimigliM,etal.ESCScientificDocumentGroup.2017ESCfocusedupdateondualantiplatelettherapyincoronaryarterydiseasedevelopedincollaborationwithEACTS.EurJCardiothoracSurg.2018Jan1;53(1):34-78.2.必要时抗血小板药物之间的转换（1）阿司匹林过敏P2Y12受体抑制剂单药治疗或阿司匹林脱敏STEMI溶栓前后，如阿司匹林不耐受，可考虑选择吲哚布芬替代（负荷剂量200mg，维持剂量100mgbid）2019急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南（第2版）；郑丽君，冠心病患者阿司匹林变态反应脱敏治疗进展2.必要时抗血小板药物之间的转换（2）氯吡格雷抵抗或低/无反应性治疗后血小板高反应性被认为是氯吡格雷无反应、低反应或抵抗可能原因：CYP2C19基因型的影响、药物间的相互作用等2013CPIC指南：CYP2C19基因型与氯吡格雷治疗（更新版）UM：超强代谢基因型EM：强代谢基因型IM：中代谢基因型PM：弱代谢基因型2.必要时抗血小板药物之间的转换（2）氯吡格雷抵抗或低/无反应性增加剂量CURRENT-OASIS7：对于ACS行PCI术患者，双倍剂量（第1天600mg，第2~7天150mg，之后75mg/d）较标准剂量（第1天300mg，之后75mg/d）的氯吡格雷，短期内（随访30天）可显著降低主要终点事件的发生率，减少支架内血栓形成。GRAVITAS：在PCI术后治疗时血小板高反应性（HTPR）患者中，大剂量氯吡格雷（初始剂量600mg，后150mg/d）较标准剂量氯吡格雷（无额外负荷量，75mg/d），长期（随访6个月内）心血管原因、非致命性心肌梗死或支架血栓的死亡率并未降低。换用普拉格雷TRITON-TIMI38试验遗传学研究：与氯吡格雷相比，携带CYP2C19功能降低基因型的患者使用普拉格雷的主要复合终点（心血管死亡、心肌梗死或中风）的风险显著降低。换用普拉格雷PLATO试验遗传学研究：无论CYP2C19基因型如何，替格瑞洛与氯吡格雷相比，主要终点事件发生率均较低，在任何功能减低等位基因的患者中，替格瑞洛与氯吡格雷的主要终点事件发生率分别为8.6%和11.2%（HR=0.77，p=0.0380）。2.必要时抗血小板药物之间的转换（3）P2Y12受体抑制剂换药策略（紧急情况）2017ESC/EACTS指南：冠心病双抗治疗（更新版）2.必要时抗血小板药物之间的转换（3）P2Y12受体抑制剂换药策略（非紧急情况）2017ESC/EACTS指南：冠心病双抗治疗（更新版）临床研究TALOS-AMI研究急性心肌梗死患者在PCI术后稳定期双联抗血小板治疗的降阶策略ACC2021——2021年美国心脏病学会年会研究背景急性心肌梗死（AMI）后接受PCI的患者，术后早期（PCI术后30天内）发生缺血事件的风险最高，然而在稳定期的维持治疗阶段（PCI术30天后），出血事件的发生风险显著增加1。为进一步降低出血风险，有必要在AMI患者中探讨DAPT的降阶方案。目前针对稳定期AMI患者的临床数据有限，TALOS-AMI2研究是首个大规模、多中心的随机对照研究，探讨在稳定期AMI患者中，通过将替格瑞洛转为氯吡格雷进行降阶抗血小板治疗的有效性和安全性。1.RodriguezF,HarringtonRA.ManagementofAntithromboticTherapyafterAcuteCoronarySyndromes.NEnglJMed.2021Feb4;384(5):452-460.2.KimCJ,etal.TALOS-AMIinvestigators.Unguidedde-escalationfromticagrelortoclopidogrelinstabilisedpatientswithacutemyocardialinfarctionundergoingpercutaneouscoronaryintervention(TALOS-AMI):aninvestigator-initiated,open-label,multicentre,non-inferiority,randomisedtrial.Lancet.2021Oct9;398(10308):1305-1316.研究设计研究纳入2697名在PCI术后的第一个月内无不良事件发生的AMI患者。研究对象随机分为（1）降阶组：阿司匹林100mg/天+氯吡格雷75mg/天（N=1349）和（2）对照组：阿司匹林100mg/天+替格瑞洛90mg，bid（N=1348）降阶组患者在最后一剂替格瑞洛后约12h直接口服75mg氯吡格雷，不再进行氯吡格雷负荷。研究的主要终点为PCI术后1~12个月内心源性死亡、非致命性心肌梗死、中风和出血学术研究协会（BARC）2、3或5型出血组成的临床净获益复合终点。研究结果1.基线特征：两组患者基线特征匹配良好，所有受试者中急性ST段抬高型心