用于血友病治疗的血液制品的安全性课件

血友病治疗相关的输血及血液制品介绍张心声山东省血液中心

血友病治疗相关的输血及血液制品介绍张心声1内容提要血液制品的安全性2相关凝血因子制品及用量31内容提要血液制品的安全性2相关凝血因子制品及用量312参与凝血的凝血因子Ⅶ、Ⅷ、ⅨⅢ（组织因子）、Ⅳ（Ca2+)、ⅤⅠ(纤维蛋白原)Ⅱ(凝血酶原）Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、XⅢ、vWF参与凝血的凝血因子Ⅶ、Ⅷ、ⅨⅢ（组织因子）、Ⅳ（Ca2+)3血友病血友病A缺乏FⅧ约占85%血友病B缺乏FⅨ约占15%血友病血友病A血友病B4血友病的治疗目前常用的治疗方法为替代治疗。所谓替代治疗，就是补充血友病患者所缺乏相应的凝血因子。血友病的治疗目前常用的治疗方法为替代治疗。所谓替代治疗，5当前国际上血友病治疗手段由血浆中提取采用基因重组技术制备错误的理解存在病原传播风险不存在病原传播风险正确的观点当前国际上血友病治疗手段由血浆中提取采用基因重组技术制备错误6中国现有的血友病治疗手段2007年血浆 冷沉淀 pd凝血因子 重组凝血因子HIV,HBV,HCVPVB19，HAVCJD,vCJD中国现有的血友病治疗手段2007年7用于血友病治疗的血液制品的安全性课件82008年山东省因子供应量年份拜科奇绿十字华兰冷沉淀总计人均量2008204,000IU60,000IU48,000IU2,464,920IU2,776,920IU0.0302009550,000IU140,000IU156,000IU5,390,320IU6,236,320IU相当200单位31,181瓶0.0662009年山东省人口9千4百万

2008年山东省因子供应量年份拜科奇绿十字华兰冷沉淀总计人均9血友病治疗凝血因子制品因子Ⅷ浓缩剂（AHG）因子IX浓缩剂重组因子Ⅷ（rFⅧ）凝血酶原复合物（PCC）活化的凝血酶原复合物（APCC)重组活化因子Ⅶ(rFⅦa)冷沉淀（Cryoprecipitate）新鲜冰冻血浆（FFP）动物的FⅧ制剂血友病治疗凝血因子制品因子Ⅷ浓缩剂（AHG）10①、因子Ⅷ浓缩剂（AHG）由新鲜血浆分离纯化而得，含FⅧ约15-40u/ml。国内已经能够制备中纯度产品，但目前紧缺适用范围：血友病A的各种出血、各种手术、预防出血伴有抑制物产生血友病A获得性血友病A血管性血友病（VWD）其他缺乏FVIII疾病：DIC①、因子Ⅷ浓缩剂（AHG）由新鲜血浆分离纯化而得，含F11②、因子IX浓缩剂由新鲜血浆分离纯化而得，含因子IX，国内尚无该制品。应用范围：血友病B产生抑制物的血友病B血友病B手术DIC肝病/肝移植②、因子IX浓缩剂由新鲜血浆分离纯化而得，含因子IX，12③、重组人凝血因子Ⅷ由基因重组工程技术所得rFⅧ活性>4000u/mg蛋白应用范围：同凝血因子Ⅷ浓缩剂国内已有进口产品，价格昂贵③、重组人凝血因子Ⅷ由基因重组工程技术所得13分离FⅧ的基因将DNA插入质粒载体内BHK细胞的转染FⅧ合成纯化配制和冻干③、重组人凝血因子生产过程分离FⅧ的基因将DNA插入质粒载体内BHK细胞的转染FⅧ合14重组人凝血因子Ⅸ

由基因重组工程技术所得应用范围：同凝血因子Ⅸ浓缩剂国内没有进口产品，价格昂贵重组人凝血因子Ⅸ

由基因重组工程技术所得15④、凝血酶原复合物（PCC）由新鲜血浆分离纯化而得内含：FII、FVII、FIX、FX四个因子使用时有导致血栓的危险性，尤其在与抗纤溶药合用时国内已能制备，但目前紧缺④、凝血酶原复合物（PCC）由新鲜血浆分离纯化而得16应用范围：因子FII、FVII、FIX、FX单一或联合缺乏血友病B严重肝病/肝移植VK缺乏症：华法林过量、阻塞性黄疸、新生儿出血、消化不良/肠道灭菌综合征DIC因子Ⅷ抑制物产生的血友病A，但效果有限④、凝血酶原复合物（PCC）应用范围：④、凝血酶原复合物（PCC）17血浆来源,国内尚无该产品应用范围：用于产生抑制物的血友病A出血的治疗，有效率达40%-60%。如使用3-4次后无效，则不应再用。副作用：血栓发生率为1%-2%，反复大量使用时，在肝脏病，抗凝血酶缺乏时易发生。国内没有进口产品，价格昂贵

⑤、活化的凝血酶原复合物

(APCC)血浆来源,国内尚无该产品⑤、活化的凝血酶原复合物

18

⑥、重组活化凝血因子Ⅶ(rFⅦa)基因重组工程技术制备而得国内已有进口制品，但价格昂贵有血栓发生的可能⑥、重组活化凝血因子Ⅶ(rFⅦa)基因重组工程技术制备19应用范围：有抑制物血友病A/B的出血外科手术难以控制的出血3.脑出血、蛛网膜下腔出血4.创伤出血5.上消化道出血6.血小板重度减少或功能异常出血7.产科大出血8.抗凝药和溶栓药过量出血

⑥、重组活化因子Ⅶ制品(rFⅦa)应用范围：⑥、重组活化因子Ⅶ制品(rFⅦa)20⑦、冷沉淀（Cryoprecipitate）是新鲜冰冻血浆在2-4ﾟC下解冻后的白色絮状沉淀物，内含FⅧ、vWF、Fg、FXⅢ和FN等血浆因子因未经病毒灭活处理，故有输血传染病的风险。应用范围：血友病A在无因子Ⅷ浓缩剂时使用VWD：首选制品Fg缺乏：含150-200mg/袋冷沉淀（80u）FXⅢ缺乏：首选制品FN缺乏⑦、冷沉淀（Cryoprecipitate）是新鲜冰冻21⑧、新鲜冰冻血浆（FFP）除血小板外含有所有凝血因子，但部分有衰减国内部分血液中心进行亚甲蓝血浆病毒灭活目前国内紧缺应用范围：1.单个凝血因子缺乏出血6.治疗性血浆置换2.肝病凝血障碍出血7.口服抗凝药和溶栓药过量出血3.大量输血所致凝血障碍出血8.大面积烧伤4.抗凝血酶缺乏症9.DIC5.TTP/HUS10.需要补充胶体血容量⑧、新鲜冰冻血浆（FFP）除血小板外含有所有凝血因子，22⑨、动物的FⅧ制剂

猪FⅧ浓缩物（Hyate-C,pFⅧ），猪与人FⅧ结构有高度同源性，可在人体内起止血作用。且不易与人FⅧ抗体发生交叉反应。国外作为获得性FⅧ抗体治疗的首选，适用高反应型抑制物且严重出血患者的治疗。国内尚无供应副作用：轻度发热，皮疹，血小板减少。约30%产生抗猪FⅧ抗体⑨、动物的FⅧ制剂猪FⅧ浓缩物（Hyate-C,p23重组动物凝血酶重组动物凝血因子Ⅷ长效重组人凝血因子Ⅷ口服重组人凝血因子Ⅷ凝血因子生物仿制药物目前国外正在研究开发的凝血因子目前国外正在研究开发的凝血因子24凝血因子的使用凝血因子的使用25因子Ⅷ浓缩剂（AHG）

——血友病A首选制品剂量公式方法输注1u/kg可提高血浆FⅧ水平达2%患者体重（kg）×欲达FⅧ水平×0.5例如:50kg×40(欲达FⅧ水平,%)×0.5=1000u每8-12h一次;或连续静脉输注因子Ⅷ浓缩剂（AHG）

——血友病A首选制品剂量公式方法输注26因子IX浓缩剂

——血友病B首选制品剂量静注1u/kg可提高FIX水平达1%公式患者体重（kg）×欲达FIX水平例如：50kg×40(欲达FIX水平，%)=2000u方法每18-24h一次或连续静脉输注因子IX浓缩剂

——血友病B首选制品剂量静注1u/kg可提高27凝血酶原复合物（PCC）

——血友病B次选制品

国内目前为首选制品内含FII、FⅦ、FIX、

FX、四个凝血因子剂量方法同因子IX浓缩剂副作用有导致血栓形成的危险性，尤其在与抗纤溶剂合用时，血尿的患者注意凝血酶原复合物（PCC）

——血友病B次选制品

28FFP

——血友病A/B次选制品剂量一般为15-20ml/kg，且难使FⅧ/FIX水平达25%1ml=1uFⅧ/FIX公式例如：50kg患者，用量为：50×（15-20）=750-1000ml注意负荷过重！FFP

——血友病A/B次选制品剂量一般为15-20ml/29重组活化因子Ⅶ制品（rFⅦa）作用主要用于血友病A/B重度出血或伴有抑制物的患者用量80~90ug/kg•次，每2~3h一次，连用2~3次副作用偶有报道，可致血栓形成重组活化因子Ⅶ制品（rFⅦa）作用主要用于血友病A/B重度出30用于血友病治疗的血液制品的安全性课件31用于血友病治疗的血液制品的安全性课件32输注制品常见的并发症过敏反应：严重者需紧急处理；多次输注FⅧ/FⅨ制品，可产生FⅧ/FⅨ抑制物；凝血因子制品，特别是PCC在合用抗纤溶药时可增加血栓形成的发生率；输注大剂量新鲜冷冻血浆，可增加心脏负荷，导致心力衰竭；输注大剂量凝血因子制品会导致凝血失衡，发生输血凝血病输注制品常见的并发症过敏反应：严重者需紧急处理；33血液制品的安全性对安全的需求促使血友病治疗手段不断进步血液制品的安全性对安全的需求促使血友病治疗手段不断进步34年份

产品

安全措施

不良反应

1840

全血

1911

血浆

1959~1963

冷沉淀

肝炎1966

八因子浓缩剂

肝炎1970s

中、高纯

AHF

HBV、NANBH、CMV1980~1985

中、高纯

AHF

50%~80%HIV(+)1982~1983

中、高纯

AHF

加热

历史沿革年份产品35年份

产品

安全措施

不良反应

1985

中、高纯

AHF

HIV/HBV检测+加热

HIV（-）

1987

中、高纯

AHF

SD1990

高纯

AHF

HCV检测

1995

高纯AHF

SD

HAV（+）1993-1995

高纯AHF

SD+Heat

HIV/HBV/HCV/HAV(-)

1993~1994

rAHF

抗体升高

ALB稳定剂

1999

rAHF

Sucrose稳定剂历史沿革年份产品36病原体名称简称引起的输血相关疾病或感染乙型肝炎病毒HBV乙型肝炎，HBV感染丙型肝炎病毒HCV丙型肝炎，HCV感染丁型肝炎病毒HDV丁型肝炎，HDV感染巨细胞病毒CMV巨细胞病毒感染（CMV感染）Epstein-barr病毒EBV传染性单核细胞增多症，EBV感染人类微小病毒B19HPVB19再障贫血危象，传染性红斑，胎儿肝病人类免疫缺陷病毒Ⅰ型和Ⅱ型HIV-1，2艾滋病，HIV感染人类T淋巴细胞病毒Ⅰ型和Ⅱ型HTLV-Ⅰ/Ⅱ成人T细胞白血病（ATL）热带痉挛性下肢瘫（TSP）HTLV-1相关脊髓病（HAM）梅毒螺旋体TP梅毒疟原虫疟疾弓形体

弓形体病，弓形体感染

输血传播疾病与病原体病原体名称简称引起的输血相关疾病或感染乙型肝炎病毒HBV乙型37每一次病毒的爆发事件总在人们的

意料之外1-7AVERT.ThehistoryofAIDS1981-1986./his81_86.htm.AccessedOctober16,2008.Theparvovirus:thesmallestofthemall./group/virus/1999/vtsai.AccessedOctober16,2008.BBC.BSEinquiry—thefinalstage.Chronologyofevents.http://news.bbc.co.uk/hi/english/static/specialreport/1999/06/99/bse_inquiry/default.stm.AccessedOctober16,2008.GeneralAccountingOffice.WestNilevirusoutbreak—lessonsforpublichealthpreparedness./new.items/he00180.pdf.WebMD.SARS:timelineofanoutbreak./content/article/63/72068.htm.AccessedOctober16,2008.WorldHealthOrganization.Avianinfluenza—factsheet./mediacentre/factsheets/avian_influenza/en/.AccessedOctober16,2008./H1n1flu/images.htm2009H1N1flu艾滋病毒细小病毒B19新型克雅病毒西尼罗河病毒SARS病毒禽流感病毒甲型H1N1流感病毒?每一次病毒的爆发事件总在人们的

意料之外1-72009H1N38血液实验室检测始终面临的挑战不断出现的新的可经输血传播的病原体：HEV、HPV、HHV、疯牛病病原、新尼罗河病毒、SARS-CoV、禽流感病毒、甲型H1N1流感等检测方法的局限性：测定下限、测定方法简便和测定效能的矛盾、病毒的变异、包被抗原的组成和用量等“窗口期”：HBV~56天HCV~82天HIV~22天血液实验室检测始终面临的挑战不断出现的新的可经输血传播39为减少“窗口期”风险发展了核酸血液筛查（NAT/PCR）1982年报道首例输血相关艾滋病1983年开始质疑艾滋病患者，暂缓献血1984年确定艾滋病病原体1985年第一个人类免疫缺陷病毒（HIV）筛查测试1989年开始进行人类淋巴病毒（HTLV-1）筛查1990年第一个丙型肝炎病毒（HCV）特异测试推出1991年推行乙肝核心抗体（AntiHBc）测试1992年开始HIV-1,2抗体检测，第二代HCV测试推出1994年第三代HCV测试推出1995年疯牛病患者暂缓献血1996年FDA批准HIVp24抗原测试1998年HTLV-2抗体测试推出2000年HCV、HIV核酸筛查进入FDA新药临床评估阶2002年FDA批准HCV、HIV核酸检测用于血液筛查为减少“窗口期”风险发展了核酸血液筛查（NAT/PCR）1940随着核酸血液筛查（NAT/PCR）的开展

“窗口期”缩短HBV56天至33天HCV82天至12天HIV22天至11天随着核酸血液筛查（NAT/PCR）的开展

“窗口期”缩短41血液检测不能完全避免病毒危害1.病毒标志物在方法学上的局限性2.检测病毒种类的局限性3.新病毒不断被发现4.检测试剂的合格率也是影响检测结果的重要因素因此，病毒危害时刻存在！血液检测不能完全避免病毒危害1.病毒标志物在方法学上的局限性42血浆浓缩制剂，第一个抗血友病因子面市:Hemofil®

70年代早期Dataonfile.BaxterHealthcareCorporation.HootsWK.TransfusMedRev.2001;15(suppl1):3-10.KasperCK,etal.Transfusion.1993;33:422-434.HilgartnerMW.SeminHematol.1991;28(suppl1):6-9.SchimpfK.SeminThrombHemost.2002;28(suppl1):15-24.70年代晚期80年代早期80年代晚期改进病毒灭活技术加强对献浆员筛查热处理血浆制品80年代中期75%-95%的血友病患者HBV阳性70％的患者有非甲非乙型肝炎3名血友病患者被检出HIV80%的血友病患者HIV阳性90年代早期二十世纪60年代75%血友病患者HCV阳性分离出乙肝病毒长期依赖凝血因子治疗的血友病患者

是血源性病毒传染病的易感人群（国外）血浆浓缩制剂，70年代Dataonfile.Baxte43病毒感染的检出率相对国外较少的原因：Ⅷ因子使用量少病毒感染检查较少血友病患者管理、登记尚不健全中国血友病患者病毒感染情况

HCVHBVHIVFromNNHFdata2007-2008by王学锋,等病毒感染的检出率相对国外较少的原因：中国血友病患者病毒44血液安全的几道防线献血者的筛选血液检测献血者名单(管理)问题的分析调查研究

血液安全的几道防线献血者的筛选45用于血友病治疗的血液制品的安全性课件46用于血友病治疗的血液制品的安全性课件47安全监管手段的发展总是晚于新型病毒的出现，是被动的。血液凝血因子制品的病毒灭活技术的发展和第三代重组凝血因子的出现是对抗病毒经血液传播的主动方法。安全监管手段的发展总是晚于新型病毒的出现，是被动的。48血浆和冷沉淀病毒灭活目前国内使用亚甲基蓝光化学法进行血浆病毒灭活。光激活产生的自由基可导致病毒DNA单链断裂，从而使病毒完全失去穿透、复制及感染能力。有的国家正在开展S/D法进行冷沉淀病毒灭活。血浆和冷沉淀病毒灭活目前国内使用亚甲基蓝光化学法进行血浆病毒49现有技术对血源性病毒的灭活作用存在局限脂质包膜病毒（如HIV,HBV,HCV）可被现代处理方法有效地除去和灭活所有合法的的血浆制品和基因重组产品，都