2023年药用辅料行业分析报告

2023年药用辅料行业分析报告2023年2月目录一、药材回放 3二、药用辅料行业政策梳理 4三、药用辅料行业发展趋势 8四、五力模型分析药用辅料行业 12五、小结 17一、药材回放2015年4月“齐二药”事件。2015年4月19日起，11名患者在中山三院接受治疗时被注射了后来认定为假药的“齐二药”亮菌甲素注射液，后出现肾衰竭等中毒反应，9人相继离世。11名患者和部分遗属2015年将中山三院告上广州市天河区法院，后法院又依中山三院申请追加齐二药公司、广东省医药保健品有限公司、广州金蘅源医药贸易有限公司为系列案被告。追究事情的起因是由于齐药二厂生产的亮菌甲素注射液里含有大量工业原料二甘醇。事情的根源在于齐二药药用辅料的管理不慎。公司药用辅料丙二醇供应商先用工业用的丙二醇假冒药用级的丙二醇销售给齐齐哈尔第二制药有限公司，随后又将工业原料二甘醇，假冒丙二醇销售给了齐齐哈尔第二制药厂。而该厂又将这种二甘醇使用在了亮菌甲素注射液等药品当中。如果说“齐二药”事件只是个个案，那么2021年毒胶囊事件就是一个群体性事件。2021年4月15日，央视《每周质量报告》节目《胶囊里的秘密》，对“非法厂商用皮革下脚料造药用胶囊”曝光。2021年4月21日，卫生部要求毒胶囊企业所有胶囊药停用，药用胶囊接受审批检验。在卫生部公布的多家问题胶囊企业中，不乏知名药企。药用辅料的安全问题再次触动了公众的神经。二、药用辅料行业政策梳理医药行业是个特殊的行业，政策之手一直在起着至关重要的作用。药用辅料做为行业中的一员，现在虽然还处于小散乱，监管不到位的格局，但是种种由于药用辅料而引发的危害公共卫生事件的曝光，政府如何监管，也是政府正在思考和着手的问题。在探讨药用辅料未来发展前景的同时，把握政策导向十分重要，因此对于药用辅料行业的政策的梳理是预测政策导向的必经之路。目前，药用辅料的地位十分尴尬。虽然国家政策规定药用辅料企业必须先有《药品生产许可证》，但是对于药用辅料的监管有没有完全按照药品的监管来执行。根据《药品管理法》的明文规定，药用辅料并非药品，不完全适用于药品的法律规范，但与药用辅料做为药品成药不可或缺的一部分经加工后成为药品，又在药品的法律监管范围之内。《中华人民共和国药品管理法》摘录：第十一条生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。第四十八条禁止生产（包括配制，下同）、销售假药。有下列情形之一的，为假药：（一）药品所含成份与国家药品标准规定的成份不符的；（二）以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的。有下列情形之一的药品，按假药论处：（一）国务院药品监督管理部门规定禁止使用的；（二）依照本法必须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验而未经检验即销售的；（三）变质的；（四）被污染的；（五）使用依照本法必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的；（六）所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的。第四十九条禁止生产、销售劣药。药品成份的含量不符合国家药品标准的，为劣药。有下列情形之一的药品，按劣药论处：（一）未标明有效期或者更改有效期的；（二）不注明或者更改生产批号的；（三）超过有效期的；（四）直接接触药品的包装材料和容器未经批准的；（五）擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料的；（六）其他不符合药品标准规定的。第一百零二条本法下列用语的含义是：药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。辅料，是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂。从药品管理法中可以很清楚地看到，辅料的地位并没有被充分地认识，包括在假药的认定中，也没有明确提出辅料不合格而能被认定为假药，只是模糊地以“规定禁止使用”等泛泛之词对假药的定义进行限制。在劣药中，也只是提到“擅自添加辅料”。辅料模糊的定义导致的直接后果就是辅料监管的缺失。2023年6月，国务院发布了《国务院对确需保留的行政审批项目设立行政许可的决定》，明确保留了“药用辅料注册”为行政许可项目，药用辅料注册首次正式被纳入到法律监管的视野。2014年6月，国家食品药品监督管理局药品注册司发布了临时性的文件《药用辅料注册申报资料要求》，并表示将尽快出台《药用辅料注册管理办法》进行替代。2014年9月，国家食品药品监督管理局药品注册司发布了《药用辅料管理办法》（讨论稿）（少了注册两字，扩大了监管范围）向社会征求了意见并召开了讨论会，但一直未正式推出。（究其原因可能是：全面提出药用辅料的行政监管措施缺乏法律依据）。2015年《药用辅料生产质量管理规范》（GMP）正式颁布。此次颁布的起因是“齐二药事件的催化。（2022年，国家食品药品监督管理局开始构思药用辅料的GMP，2023年形成初稿，网上发布征求意见稿，组织了多次讨论会。”“齐二药”事件促使了《药用辅料生产质量管理规范》（GMP）的出台，但只是做为指导性文件要求行业参照执行，引发了业界对于药用辅料是否实行GMP的不同理解。因此执行与不执行各家药用辅料企业众说纷纭）。2019年9月国家食品药品监督管理局公布了《药用原辅料备案管理办法》（征求意见稿），组织了多次讨论和征求意见。2020年11月国家食品药品监督管理局再次就此公开征求意见。表明了国家局拟进一步调整药用辅料管理模式的意图，但至今结论未定。2021年6月国家食品药品监督管理局出台了《加强药用辅料监督管理的有关规定》（征求意见稿），在此次文件里，明确了制药企业为药用辅料质量的负责人，同时药用辅料的管理将实现注册制和备案制并行，药用辅料的生产企业将要达到GMP的要求。2021年8月，国家食品药品监督管理局正式发布《加强药用辅料监督管理的有关规定》正式出台，对征求意见稿中的各项意见进行了明确，如强制药用辅料企业必须达到GMP标准等等，但是执行时间延后到2022年2月1日执行。国家这次正式稿在征求意见稿之后两个月内推出，说明了国家对药用辅料质量的重视，同时把执行期限从2021年10月延长至2022年2月，留给企业充分的改造和转型时间，也从侧面说明政府对于药用辅料企业的监管在2022年应该会从严，不给企业留下任何借口。如果按照《加强药用辅料监督管理的有关规定》来执行的话，一大批没有资金和实力进行GMP改造的企业将会被淘汰，这对于现在生存在药用辅料行业中的优质企业无疑是个利好，如已经上市的尔康制药和即将上市的山河药辅。同时明确了药用辅料安全责任在制药企业，明确了质量责任人，制药企业在采购对于成本占比不高的药用辅料时将更为慎重。三、药用辅料行业发展趋势药用辅料在医药行业中的重要地位会越来越凸现。由于药用辅料引发的危害公众健康的群体性事件的爆发，政府和社会对于药用辅料重视程度必然将提升到一个更高的水平。这在国家发布的一系列医药政策中已经显露端倪。如在工信部发布的《医药工业“十四五”发展规划》中首次将药用辅料纳入五大重点发展领域（“药用辅料根据药物制剂发展的需要，开发和应用能够改善药品性能、提供特殊功能、保证药品安全性和药效的系列化、功能化新型药用辅料，促进新制剂或释药系统的研发，提高药品的安全性、有效性、质量可控性和顺应性。重点开发高效崩解剂、共加工辅料、安全性高的包衣材料和注射剂用辅料（中药注射剂关键辅料、新型脂质体材料、生物制品冻干保护剂）等。完善相应的质量标准体系和管理规范。”）。另外国务院发布的《国家药品安全“十四五”规划》中也明确提出将提高132个药用辅料标准，制定200个药用辅料标准。所以从政策层面上来说，药用辅料在行业中的重要地位已经被政府所认识。药用辅料产品的监管模式将会呈现注册制和备案制并行的局面。和市场主流观点不同，我们认为药用辅料的监管模式将会呈现注册制和备案制并行，而不是单一的注册制的局面。根据欧美等发达国家的经验，欧美等国家对于药用辅料采取的是行业自律为主的管理模式。由协会制定药用辅料GMP实施指南，企业自觉遵守执行，协会也可以承接企业的GMP申请，对其进行审计，认证，产品采取全面的备案管理等。但从我国目前辅料行业发展的状况来看，想完全复制欧美等发达国家的经验还不完全可行。首先处于药用辅料行业中的企业资质参差不齐，以小微企业居多，企业的自律能力和诚信基础还不牢固。其次，我国协会的监管能力有限，还不能担当和行使起行业监管和惩治不法企业的能力。因此在目前的条件下，国家对于完全放开对药用辅料行业的监管还存在顾虑，从国家历年出台的政策也可以看出，国家一直在注册制和备案制之间想寻求一个平衡。目前最为适宜药用辅料行业的政策还应该为行政监管为主，行业，企业自律为辅的方式。注册制和备案制并行将会成为一段时间的常态，这个思想在2021年8月发布的《加强药用辅料监督管理有关规定》得以确认。（“药用辅料实施分类管理。对新的药用辅料和安全风险较高的药用辅料实行许可管理，即药用辅料生产企业应取得《药品生产许可证》，品种必须获得注册许可；对其他辅料实行备案管理，即企业及其产品备案。实行许可管理的品种目录由国家局组织制定，分批公布。”）药用辅料企业的生产将会逐渐推行《药用辅料生产质量管理规范》，即GMP认证。目前处于辅料行业的企业鱼龙混杂，既有化工企业也有食品企业，专注做药用辅料的企业占比不高。为了能更好地对药用辅料企业进行监管，山河辅料尹正龙董事长认为《药用辅料生产质量管理规范》必须执行，以便于各地按统一尺度来审查新开办的辅料企业或换证审查，并依此进行日常监管，避免现在全国各地监管标准和尺度不一致的现象，同时也为日后推行GMP认证和制药企业对辅料企业进行审计确定了标准。这点也在2021年8月发布的《加强药用辅料监督管理有关规定》被明确。《药用原辅材料备案管理制度》（DMF）有望推行。在2021年8月1日公布的2021年8月发布的《加强药用辅料监督管理有关规定》明确了注册制和备案制并行的分类管理模式，那么《药用原辅料备案管理制度》（DMF）也应该尽快出台，参照原料药的管理规范。山河药辅的尹总认为对于实行备案管理产品的企业主体资质应予以明确，必须按照《药用辅料生产质量管理规范》进行审查，取得《药品生产许可证》，这是生产药用辅料应具备的基本条件。同时尹总也表示了担心，如果按照此要求，一些大化工类和食品类的辅料，如酸、碱、蜂蜜、香精、色素等企业多不愿意申请《药品生产许可证》并进入药用辅料行业，有可能造成某些药用辅料无人可供得局面。尹总表示曾有专家提议，采取“列名”管理方式，将一部分特设的辅料单列，允许企业备案并使用，由使用企业承担风险。药用辅料的质量标准以及具有标准的药用辅料品种的完善有望加速推进。我国目前还有大部分在用的辅料没有药用质量标准。据统计，我国目前在用辅料品种约500多种。现版药典收载132种，其他标准约50多种，国家食品药品监督管理局药品审评中心公布的常用辅料299种（有不少没有对应标准）。对比美国现版药典，其中收载辅料463种，远远高于我国现行数量。对于标准的缺失，带来的直接后果就是监管的不到位，注册或备案制都无据可依。同时在辅料品种规格上也存在着缺陷。如药典收载了聚山梨醇80，但对于注射用聚山梨醇80的标准却没有收录。对于还在起步的药用敷料行业还存在着许多标准要去完善。除此之外，药用辅料功能性的标准也急需建立，药用辅料在药品中不仅仅起着赋形，改变口感等作用，对于改变药物释放方式等也起着关键作用。所以除了理化指标以外，功能性指标也是其质量好坏的重要标志。国家已经意识到到这一点，正在委托中国药科大学的有关专家进行药用辅料功能性标准的研究和制定。据悉，国家已经在逐步加快药用辅料各项法规制定的速度和步伐。有资料表明，2015版药典将会把药用辅料的数量增加到400种左右，和现行药典相比，翻了将近年三倍。同时药典委员会正在编撰《中国药用辅料手册》，拟收载800多个品种，虽然不是法定标准，但可以在目前标准尚有缺失的情况下，作为一种参考标准。山河辅料尹总同时认为这种标准可以成为一种过渡性标准，为未来即将实行备案管理的无药用标准的辅料品种过渡。行业协会的作用逐步被挖掘。和发达国家相比，我国在药用辅料管理方面，行业协会几乎没有发生作用，迄今为止没有专门德药用辅料协会。欧美国家药用辅料协会在行业很多关键点均发挥出重大作用。如制定药用辅料GMP实施指南，鼓励和指导企业通过协会的GMP认证，接受企业的第三方委托，制定行业标准等方面，是政府管理强有力的助手，同时还可以参与法律和政策的制定。面对中国药用辅料行业的现状，协会的作用应该在国家的主导下发挥出来。因为和药品相比，辅料的门类更多，行业跨度更大，没有行业协会的合作监管，只是依靠政府，监管范围和力度将相当有限。四、五力模型分析药用辅料行业采用迈克尔〃波特的五力模型对于药用辅料行业进行分析，可以让我们更加清楚地了解行业，分析药用辅料行业内部企业的生存状态。从横向来看，上游供应商和下游药企客户目前来看成为现有药用辅料行业玩家竞争者的危险不大。药用辅料企业的上游就是化工企业。我国是个大宗化工产品的大国，因此，从谈判能力上来看，上游供应商不应该成为制肘药用辅料行业的因素。药用辅料企业的下游是医药企业，据尔康制药招股说明书披露，药用辅料占制药企业成本约5%，对于不高的成本占比，价格不是制药企业考虑的主要因素，质量更是关键。目前制药企业数量远远超过专业生产药用辅料企业，尤其对于一些新型辅料，更是难找到合适的药用辅料供应商，在某些情况下，药用辅料企业在谈判中更占主动权。从纵轴来看，目前药用辅料行业的替代者暂时还未观察到出现，对于行业没有威胁。新进入者，我们认为最有可能大规模转型的是现在也在提供药用辅料的化工企业或食品企业。据尔康制药招股说明书披露，国内生产药用辅料的专业企业较少，大多为化工原料生产企业和食品生产企业，而有药品生产许可证的企业仅占19%，在使用的500多种药用辅料中，具有《药品生产许可证》企业生产的辅料品种仅占19%，其余为化工厂45%，食品生产企业22%和其他企业14%。所以我们认为如果真的有潜在进入者，化工企业或是食品企业的转型有可能是威胁之一。对于此，我们做如下分析：第一，虽然有些化工企业也在生产药用辅料，但这些生产出来的药用辅料部分是化工或食品企业生产的副产品，如果药用辅料行业真正要实行GMP认证，这些企业需要大规模地改造投入来达到药用辅料企业的生产资质，这笔投入巨大。第二，从毛利率比较来看，从尔康制药的财报我们看到尔康制药的药用氢氧化钠的毛利率（约70%左右）远高于氯碱化工生产氢氧化钠毛利率（约35%左右），但是其他辅料品种的毛利率和西陇化工的高纯度化学试剂相比，毛利率相当。当然，这样比较在某些程度上会有失偏颇，但这也能从侧面说明工企业进入药用辅料行业的动力不足。最后一个竞争，来自行业内部企业的竞争。这个竞争也是我们认为和其他四方面相比是最为激烈的竞争。这种竞争的最主要的竞争者是来自于外资企业的挑战。据我们调研数据表明，2020年，药用辅料市场上，外资企业和内资企业的销售占比为15%：85%，外资企业的占比有扩大的优势。外资企业的优势主要体现在质量和品种上。正如前文所述，药用辅料成本占制药企业成本的5%左右，较小的占比造成制药企业对药用辅料价格的不敏感，所以质量是制药企业选购的关键。内资企业和外资企业质量差异的根本差距在于，内资企业的产品质量波动较大，直接影响制药企业产品的质量。其次，很多新型药用辅料只有外资企业能够提供，而这些新型辅料恰恰是毛利率较高的产品，也是外资企业主要想占领的领域。对于新兴辅料的研制，我国内资企业相对开发较少，山河药辅正在积极开展新兴辅料的研制工作。外资企业如默克，施贵宝，惠氏等纷纷想抢滩中国，虽然内外资企业现有竞争还未达到白热化程度，但是交锋已是在所难免。据山河药辅董事长尹总介绍，国外药用辅料的生产，研发，技术和管理比国内要进步50年，鉴于外企目前国内市场还未形成规模，给药用辅料企业留下了5年的成长时间。如何利用好这5年，是每一个生存在药用辅料行业企业必须考虑的问题。除了外资以外，内部企业的竞争也是必须要重视的一部分。由于我国目前药用辅料企业的集中度不高，主要生产企业湖州展望，山河药辅，山东阿华，营口奥达和湖南尔康是其中突出的代表。其中前四个企业以生产固体类药用辅料为主，湖南尔康是以针剂类辅料为主。但是这几个企业的收入规模并不大。从湖南尔康公开披露的信息来看，尔康制药在2020年药用辅料的销售收入是4.15亿元。我们调研的山河药辅2020年的销售收入也才1.67亿左右，2021年有望达到2.3个亿的销售规模。同时，这些企业的销售规模相对于150亿的药用辅料市场（尔康制药招股说明书估算）还只是杯水车薪，成长空间巨大。五、小结面对具有巨大成长空间的药用辅料行业，现存的药用辅料企业无疑具有先发优势。但是面对外资企业来势汹汹的竞争，内资企业应该如何去应对，是值得深思的一个问题。从我们调研的两家药用辅料生产企业（湖南尔康和山河药辅）的情况来看，两家企业目前走的是两个完全不同的路径（至少目前来看的情况是如此）。尔康制药一直想打造的是个“辅料超市”的概念，走得是“大而全”的发展路径。公司把药用辅料分为大辅料和小辅料。大辅料品种就是具有大宗商品属性的辅料如蔗糖，下游采购量大且价格敏感度高，而生产者众、竞争充分，生产企业长期来看只能保证微利经营。小辅料就是竞争环境相对温和，由于采购量小而价格敏感性较低，从而保证了较高的毛利率。山河药辅走的是完全不同的发展模式。山河药辅立根于技术，采用技术营销的模式进行药用辅料的推广和应用。山河药辅由于脱胎于原淮南第五制药厂的辅料车间，对于制药企业的需求了解非常充分公司可以和制药企业密切合作，同时可以为客户进行定制化生产，满足客户需求。用他们的话说“做药辅的要懂药”。对于我们现在接触到的这两种发展模式，很难简单作出评判。但是对于辅料这个正在逐步走向正规，欣欣向荣的行业，已经在内部的企业先发优势正在逐步显现。

2023年胰岛素行业分析报告目录TOC\o"1-4"\h\z\u一、胰岛素是人体血糖控制的关键 PAGEREFToc368763251\h41、胰岛素是人体内唯一能够降低血糖的激素 PAGEREFToc368763252\h42、胰岛素分泌异常会导致糖尿病 PAGEREFToc368763253\h53、我国糖尿病发病率快速提升 PAGEREFToc368763254\h54、胰岛素产品已经发展到第三代 PAGEREFToc368763255\h75、不同胰岛素生产工艺差别较大 PAGEREFToc368763256\h8二、医生在处方胰岛素的时候考虑的问题 PAGEREFToc368763257\h91、随着病程的推进，胰岛素使用量逐步加大 PAGEREFToc368763258\h92、胰岛素的注射模拟体内分泌过程 PAGEREFToc368763259\h103、胰岛素一般采用笔式注射，注射部位有讲究 PAGEREFToc368763260\h13三、市场容量能够支撑胰岛素的快速增长 PAGEREFToc368763261\h141、使用胰岛素的患者群体庞大 PAGEREFToc368763262\h152、胰岛素的使用费用 PAGEREFToc368763263\h163、胰岛素国内市场容量超过200亿 PAGEREFToc368763264\h17四、基层需求推动二代胰岛素放量 PAGEREFToc368763265\h181、二、三代胰岛素聚焦市场不同 PAGEREFToc368763266\h182、二代胰岛素在定价和医保报销方面具备优势 PAGEREFToc368763267\h193、价格合理使得国产二代胰岛素进入多省基药增补目录 PAGEREFToc368763268\h204、基层放量，提前布局是关键 PAGEREFToc368763269\h21一、胰岛素是人体血糖控制的关键1、胰岛素是人体内唯一能够降低血糖的激素血糖是人体血液中所含的葡萄糖，人体细胞从血液中摄取糖分用以提供能量，血糖是人体最为直接的能量供应物质。血糖的含量过高和过低都会对人体产生不利影响，过高的血糖含量会引起心血管疾病以及视网膜等组织的病变，而过低的血糖含量则会使人体能量供应不足，产生晕厥等症状。胰岛是人体内调节血糖浓度的关键脏器，其分泌胰高血糖素用于提升血糖浓度，分泌胰岛素用于降低血糖浓度，两者相互制约达到体内血糖浓度的平衡。糖尿病患者就是胰岛素的分泌出现异常，使得体内血糖浓度过高。2、胰岛素分泌异常会导致糖尿病糖尿病是由于胰腺分泌功能缺陷或胰岛素作用缺陷引起的，以血糖升高为特征的代谢性疾病。糖尿病主要分为I型和II型两种，I型糖尿病主要是自身胰岛细胞受损引起，占比较小约为5%；II型糖尿病主要是由于胰岛素分泌不足引起，与生活习惯联系紧密，占比较高，在90%以上。3、我国糖尿病发病率快速提升我国居民生活水平提升较快，但保健意识未相应跟上，这直接导致我国糖尿病发病率急剧提升。目前我国已经超越印度成为全球糖尿病患者数量最多的国家，糖尿病患者人群已达9,000万。巨大的患者人群也为糖尿病治疗产品提供了广阔的市场空间。我国糖尿病发病率随着年龄的增长而迅速提升，国内人口结构的老龄化也将推升糖尿病发病率。从糖尿病发病的绝对人口数量来看，目前我国城市人口发病数量较农村略多；但是从潜在人口来看，农村患前驱糖尿病（葡萄糖代谢异常）的人口远多过城市，农村的糖尿病治疗市场蕴含着巨大的增长潜力。4、胰岛素产品已经发展到第三代胰岛素最初是从猪和牛等动物脏器中获取，但是动物源性胰岛素注射到人体内之后会引起较强的排异反应，效果较差，这是第一代胰岛素。随着基因工程技术的发展，到20世纪80年代，丹麦诺和诺德公司率先体外合成人胰岛素，由于与人自身胰岛素结构类似，人工合成胰岛素逐步替代动物源性胰岛素，这是第二代胰岛素。到2023年的时候，人们发现通过改变体外合成胰岛素的结构，能够控制其在体内发挥效果的时间，效果能够得到更好的控制，胰岛素衍生物应运而生，这是第三代胰岛素。那么在国内这三代胰岛素的使用情况如何？第一代动物源性的胰岛素由于疗效问题在国际上基本已经被淘汰，在国内仅在农村地区使用；第二代胰岛素由于疗效稳定，价格相对便宜，性价比较高，是目前国内使用的主力品种；第三代胰岛素目前正在国内推广，但由于价格相对较高，目前主要在一线城市使用。5、不同胰岛素生产工艺差别较大第一代胰岛素来自于动物，主要从屠宰场猪和牛胰腺中获取。从第二代胰岛素开始，人们首次通过基因工程在微生物中体外合成胰岛素，目前主要以大肠杆菌和酵母两种菌类为载体合成，通化东宝和礼来通过大肠杆菌培养体系合成，诺和诺德通过酵母合成。第三代胰岛素同样以微生物为载体合成，在第二代胰岛素的基础上做了一些基因修饰，即基因片段与人体内合成胰岛素的基因片段不完全一致，具备不同的功效，所以也叫胰岛素类似物。二、医生在处方胰岛素的时候考虑的问题1、随着病程的推进，胰岛素使用量逐步加大对于胰岛素依赖型的I型糖尿病患者，只能通过终生胰岛素的注射来治疗。对于占患者大多数的非胰岛素依赖型的II型糖尿病患者，在初次诊疗的时候一般会选用口服降糖药来进行治疗，在治疗后期机体对于口服降糖药不敏感的时候才转为胰岛素治疗。我们首先来了解一下几类口服降糖药的机理，目前口服降糖药主要分为三大类，分别是：促胰岛素分泌药、胰岛素增敏药、a-葡萄糖苷酶抑制剂，它们分别从增加胰岛素分泌，增强机体对胰岛素敏感性、降低营养物质吸收等方面来降低血糖。机体对于口服降糖药有一个耐受的过程，胰岛β细胞在药品刺激下超负荷运分泌胰岛素，时间长了之后可能会逐步丧失功能，一旦体内无法分泌正常所需胰岛素，就需要外源注射胰岛素来补充，这个时候就需要口服降糖药和胰岛素的联合治疗，如果控制效果仍不够理想，需要逐步加大胰岛素的使用量，直至完全使用胰岛素。随着病程的推移，大部分糖尿病人在病程的中后期都会开始使用胰岛素，从下图中我们可以看到国内使用胰岛素病人的比例处于提升的过程之中。2、胰岛素的注射模拟体内分泌过程胰岛素的使用需要模拟体内分泌的过程，因此临床胰岛素的分为基础胰岛素和短效胰岛素。基础胰岛素主要用于保持体内胰岛素含量稳定，而短效胰岛素主要用于进餐后血糖浓度快速升高的时候，迅速降低血糖。从下图我们可以很清晰看到，体内胰岛素的分泌与进餐时间几乎同步，因此注射胰岛素的时候也应模拟体内分泌的过程，在进餐时注射起效快短效胰岛素，而用长效胰岛素维持基础浓度，理论上凌晨3-4点应该是体内胰岛素含量最低的时候。根据上图我们大概可以将外源注射的胰岛素分为两类，一类是在餐后快速控制血糖的短效胰岛素，一类是用于维系体内胰岛素浓度的长效胰岛素。对于短效胰岛素，要求是注射后能够迅速吸收，使血液中胰岛素的浓度在短期类达到波峰，用于降低餐后体内迅速上升的血糖，而在血糖波峰过后，又能够快速代谢掉，避免出现低血糖风险；而对于长效胰岛素，要求是注射后能够在体内稳定的释放，不出现明显的波峰与波谷。那么胰岛素类药品为什么会有长效和短效之分呢？我们需要了解一下胰岛素在体内吸收的过程。体外合成的重组人胰岛素在溶液中会以六聚体的形式存在，在体内逐步分解为单体后发挥作用。超短效胰岛素就是通过改变胰岛素部分结构，但保留有效部位，这样生产的胰岛素类似物会以二聚体的形式存在，进入体内后迅速分解为单体发挥作用，较短效的六聚体更快。后面科研人员又发现胰岛素与大分子的鱼精蛋白结合能够大大延缓体内释放速度，由此便形成了长效的鱼精蛋白锌胰岛素，这是在二代胰岛素的基础上添加大分子蛋白形成聚合物从而达到缓释的目的。在三代胰岛素类似物中，科研人员通过改变胰岛素结构使得其释方速度变慢，形成了长效产品，详细原理请见下面表格。3、胰岛素一般采用笔式注射，注射部位有讲究目前胰岛素的注射分为胰岛素注射笔和胰岛素注射器两种，胰岛素注射器相对便宜一些，但携带不太方便，并且每次注射前需要抽取胰岛素，会造成一定不便，所以逐步被淘汰。各厂家生产的胰岛素注射笔基本区别不大，胰岛素注射笔上标有剂量刻度，每次使用能够较为精准的定量，其使用的注射笔用针头非常细小，因此能减少注射时的痛苦和患者的精神负担。此外，胰岛素注射笔使用方便，便于携带。由于胰岛素在脂肪组织中吸收较快，而在肌肉组织中不易吸收，所以胰岛素一般需要注射至皮下脂肪组织。由于腹部脂肪较多，所以一般使用短效或与中效混合的胰岛素的时候优先考虑腹部；而使用长效胰岛素的时候，由于希望胰岛素缓慢的释放，合适的注射部位是脂肪组织相对较少的上臂，臀部或大腿。三、市场容量能够支撑胰岛素的快速增长接下来我们会对胰岛素的市场容量做一个测算，以便使得投资者有一个定性的认识。在测算之前我们首先得弄清楚胰岛素在什么情况下使用，使用胰岛素的病人群体有多大，使用胰岛素的费用有多高。1、使用胰岛素的患者群体庞大目前糖尿病主要分为I型和II型，I型糖尿病人需要终生使用胰岛素，约占患者数量的5%，按照9200万的患者数量来计算，I型糖尿病患者数量大概在460万人。II型糖尿又称非胰岛素依赖型糖尿病，病患者约占患者数量的90%，约为8,200万人，部分II型糖尿病人需使用胰岛素，具体用量要根据患者病情而定，一般会在口服胰岛素逐步失效的情况下，开始加用胰岛素。具体使用胰岛素的II型糖尿病人比例目前还没有精确的数据统计，我们在走访临床医生的过程中了解到了一些经验性的数据，大多数临床医生认为接诊的II型糖尿病患者中约有20%需要使用胰岛素进行治疗，如果按照上面我们测算的II型糖尿病患者8,200万人，那么需要使用胰岛素进行治疗的II型糖尿病患者数量约为1,600万人。合并以后，我们认为国内需要使用胰岛素糖尿病患者的数量约为2,000万。2、胰岛素的使用费用前面我们已经谈到目前市场上胰岛素分为三代，每一代之间的价格差别比较大，并且国产胰岛素与进口胰岛素之间也有价格差别。我们选取最具代表性的两家企业来进行价格的比较，国产选取通化东宝（二代胰岛素为主），进口选取诺和诺德（占据国内胰岛素市场70%以上的市场份额）。通过以上表格我们对不同类型胰岛素的价格有了一个大致的了解，那么一个糖尿病人一天应该使用多少胰岛素呢？在临床上医生对糖尿病人胰岛素用量的方法比较复杂，个体差别较大，为了便于计算，我们采用简易的计算方式——按病人体重来测算。对于病情较轻的糖尿病人胰岛素的使用量为0.4-0.5IU/kg，对于病情较重的糖尿病人胰岛素的使用量为0.5-0.8IU/kg，我们择中选取0.6IU/kg，假设糖尿病人的平均体重为65kg（男性，女性患者体重平均数值），一个糖尿病人每天平均使用量约为40IU（如果是I型糖尿病人用量还会略高一些约为45IU/天）。长效胰岛素由于只维持体内基础胰岛素浓度，患者使用量会小一些，大概为0.2IU/kg，对应每天使用量为13IU。对病人每天胰岛素用量有了一个大致的认识，我们就可以根据中标价格来推算每天的费用。3、胰岛素国内市场容量超过200亿在上面的内容中，我们已经把需要使用胰岛素患者数量的计算方式与日均费用的测算方式向大家阐述清楚了，下面我们对胰岛素内市场容量进行测算，由于临床个体情况可能差别较大，我们的测算结果不一定十分精确，但能够为大家提供一个数量级上定性的认识。我们再重点看一下二代胰岛素，目前基层农村患者约占糖尿病患者的一半，如果假设基层患者全部使用国产二代胰岛素，那么其市场容量应该在200亿元左右。四、基层需求推动二代胰岛素放量1、二、三代胰岛素聚焦市场不同市场对于糖尿病市场的潜力，以及胰岛素在国内市场的持续增长已经没有太大分歧，市场的分歧点在于三代胰岛素出来之后，二代胰岛素的市场是否会被逐步替代，二代胰岛素基层放量的逻辑是否成立。经过分析，我们认为三代胰岛素与二代胰岛素目前面对的患者群体重叠部分较少，三代胰岛素主要在一线城市进行销售，而二代胰岛素主要面向基层市场。目前总体市场情况应该是一线城市在逐步用三代替代二代，基层市场再用二代替代一代，一代逐步淘汰。外资企业仍集中在一线城市，通化