临床药理学概论

临床药理学概论

(OverviewofClinicalpharmacology)中南大学药学院药理学系陈小平2010年11月1临床药理学:以人体为对象，研究药物与机体（包括人体和病原体）相互作用规律的学科:药物对机体的作用（药物的作用）：治疗作用和不良反应机体对药物的作用：对药物的处置（体内过程、体内药物浓度动态变化规律）既是药理学的分支，又是临床医学的分支,涉及基础医学、临床医学和药学的研究领域，是一门桥梁学科。2临床药理学的意义临床药理学为临床合理用药提供依据，是药物治疗学的基础。针对新药的临床疗效、体内过程及安全性等作出评价，制定给药方案，为药物的生产、管理以及指导临床合理用药提供科学依据。3临床药理学研究的必要性（1）药物的作用存在种属差异；（2）影响情感、行为等方面的药物对实验动物的效应与人的效应存在明显区别；（3）多种因素如疾病、生理状态、性别、年龄、药物相互作用、心理行为、社会、环境等均能影响药物的作用。4临床药理学的发展概况20世纪30年代提出“临床药理学”的概念；1947年形成一门独立的学科，代表人物为(HarryGold）；1954年L.Lasagna建立了世界上第一个临床药理室；1980年召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议。5临床药理学迅速发展的动力新药品种和数量的增加，需加强对新药的评审和管理；药物不良反应的严重性：如“反应停”事件；为安全有效用药和合理用药，必须加强药物对人体作用规律的系统研究。6汉堡大学医院儿科1959年发现1例，1960年30例，1961年154例，西德共6000～8000例。欧洲各国、澳大利亚、加拿大、拉美及非洲各国和日本(约100例)均发现“海豹肢畸形儿”，各国发生率与反应停销售量呈正比，20世纪最大的药物灾难。7氯仿(CHCL3)应用历史及其肝毒性*证实CHCL3具有毒性后仍继续延用了半个世纪8临床药理学的研究内容临床药效学(pharmacodynamics)研究药物对人体生理、生化效应及机制，以及量效关系，以确定最佳治疗剂量，避免或减少不良反应的发生。临床药动学(pharmacokinetics)研究药物在人体内转运和转化的动态规律，有利于制定和调整给药方案。9临床药理学的研究内容毒理学(toxicology)观察药物不良反应的性质和程度。新药临床试验(clinicaltrial)对新药的安全性和有效性进行评价。药物相互作用(druginteraction)主要目的是防止严重不良反应的发生。10讲述内容药物不良反应监测药物相互作用及其临床意义遗传药理学与临床用药新药临床研究11一、药物不良反应监测12药物不良反应

（adversedrugreactions,ADR)在疾病的预防、诊断和治疗或人体的机能恢复期，药物在正常用法和用量时，出现有害和不期望产生的反应(Areactionwhichisnoxiousandunintended,andwhichoccursatdosesnormallyusedinmanfortheprophylaxis,diagnosis,ortherapyofdiseases,orforthemodificationofphysiologicalfunction.Thisdefinitionexcludesaccidentalordeliberateexcessivedosageormaladministration.

WHO1968)几乎所有药物都可引起不良反应，只是反应的程度和频率有所不同。13药品不良反应的种类与临床表现副作用

(sideeffect)：不适的反应，程度较轻；毒性作用

(toxiceffect)：反应较重，危害较大；后遗效性(aftereffect):药物从机体消除后所留效应；变态反应

(allergicreaction)：药物在体内产生抗原抗体反应，其发生与药物剂量无关。继发反应(secondaryreaction)：药物治疗作用所引起的不良后果。14药品不良反应的种类与临床表现特异质反应（idiosyncraticreaction）：产生与药物本身药理作用无关的反应系个体异常遗传因素所致药物依赖性（drugdependence）精神依赖性（psychicdependence）躯体依赖性（physicaldependence）三致作用致癌作用（carcinogenesis）致畸作用（teratogenesis）致突变作用（mutagenesis）15药物不良反应的Davis分类A型不良反应（量变型异常）：主要由于药物的药理作用过强所致，可以预测，通常与剂量有关；B型不良反应（质变型异常）：与正常药理作用无关的一种异常反应，一般很难预测，常规的毒理学筛选难以发现，与患者的特异性遗传素质有关，发生率低，但死亡率高。16药源性疾病

（Druginduceddisease,DID)药品不良反应造成机体组织、器官持续功能性或器质性损害，引发一系临床症状和体征，即DID。DID还包括超量、误服和错用药物所引起的疾病。17药物不良事件

（adversedrugevent,ADE）Anyuntowardmedicaloccurrencethatmaypresentduringtreatmentwithapharmaceuticalproductbutwhichdoesnotnecessarilyhaveacausalrelationshipwiththistreatment.(在使用药物治疗期间发生的不良医疗事件，它不一定与治疗有因果关系)；包含临床新出现的偶然事件及不良反应。18药物不良反应的发生机制A型药物不良反应：1.药动学机制：药物由于吸收、分布、与血浆蛋白结合、生物转化以及排泄等方面原因引起的不良反应。2.靶器官敏感性增强。19B型药物不良反应发生机制：药物的异常性：药物有效成分分解、药物赋形剂和杂质所致，如四环素降解引起范可尼综合征。病人的异常性：与病人的特异性遗传素质有关，如G-6-PD缺乏、遗传性高铁血红蛋白血症、恶性高热；免疫学机制。20药品不良反应发生现状及危害国外情况(WHO报告)：

发生率达5

20%

住院病人发生率10~15%

世界总死亡中1/3死于药源性疾病21美国ADR发生情况住院患者中28%发生药品不良反应（AmJHospPharm,1973;30:584）每年>200万患者因ADR导致病情恶化，其中10.6万患者因ADR致死（1998年150家医院综合结论）1995年用于不良反应的费用达766亿美元22我国ADR发生情况的估计

（据WHO对发展中国家ADR发生的估算）1996年全国医院诊疗人数22亿人次以上，住院人数5023万，其中5%产生不良反应，0.26%死于不良反应；1996年因ADR住院人数250万，住院病人中发生ADR者500万。23近半个世纪国外发生的重大药害事件年代药物毒性表现受害人数53非那西丁肾损害、溶血2000人，死亡500人56反应停海豹样畸胎>1万人，死亡5千人67氨苯唑啉肺动脉高压70%用药者60异丙肾气雾剂心律失常、心衰死亡3500人63氯碘喹啉脊髓变性、失明>7856人，死5%33已烯雌酚下代阴道腺癌>300人68心得宁角膜、心包、腹膜损害

>2257人24近期从美国市场上撤出的处方药药名类别上市时间撤出时间芬氟拉明减肥药199397.6.17右芬氟拉明减肥药97.9.1598.4.29特非那定抗组胺药198598.2.27米贝拉地尔钙拮抗药97.6.2098.6.8西沙必利胃动力药00.2.292000.725近期从美国市场上撤出的处方药药名类别上市时间撤出时间曲格列酮胰岛素增敏药1997.12000.3阿洛司琼5-HT拮抗药2000.22000.11格帕沙星抗菌药1997.111999.11溴芬酸钠镇痛药1997.71998.6甲磺酸培高利特帕金森病辅助治疗和高泌乳素症19882007.3西立伐他停降脂药1999.122001.826药品临床前毒理学研究存在局限性人体临床用药的不良反应和药品动物毒性研究的相关率不及25%。实施GLP是提高药品毒理学研究质量的重要保证。27临床前毒理学研究局限性的原因实验动物缺乏对药物毒性作用的主觉反应；毒理实验动物数量有限，发生率低的毒性反应难发现；所用动物均系实验室培养品系，且多为健康动物，对药物的反应性单一；疾病因素可影响人体对药物的反应性，以致产生在临床前毒性试验中难以观察到的毒性现象；人与实验动物在药物代谢动力学方面的差异。28药物不良反应监测和药物流行病学分为4种监测类型：直接发现不可预料的药物不良反应：如反应停的不良反应；对预料到的药物不良反应，即通过药物的药理作用、临床前药理试验或上市前临床试验中可以预料到的药物不良反应，如哌唑嗪的首剂昏厥问题；未能预料到的药物有益效果（老药新用）：如阿司匹林预防心肌梗死；对预期的有效效果（疗法）进行实际检查。29药物不良反应监测的范围有关新药任何的可疑的不良反应；明显影响患者治疗的不良反应；特殊人群如老年人、儿童和孕产妇用药；罕见或尚未报道过的不良反应；药物相互作用所致的不良反应。30反应停（沙利度胺）：五十年恩怨

“孕妇的理想选择”？

1957年10月1日联邦德国一家制药公司将反应停正式推向了市场。治疗癫痫→抗过敏→妊娠呕吐（镇静催眠）31令人恐怖的副作用1960年，欧洲地区畸形婴儿出生率上升。1961年，澳大利亚3名患儿的海豹样肢体畸形与母亲怀孕期间服用反应停有关。1961年11月底将反应停从联邦德国市场上召回。

销往46个国家，召回后后又发现1~1·2万名出生缺陷婴儿，其中近4000名患儿不到一岁夭折。32孕妇怀孕时末次月经后第34到50天是反应停作用的敏感期，在此时间段以外服用药一般不会导致胎儿出生缺陷。

鼠、兔和狗均未发现明显副作用（事后研究显示，这些动物的服药时间段不是反应停作用的敏感期）。33镇静催眠致畸作用34耶鲁大学医学院拉尔夫·霍维兹

出血性中风研究计划（HSP）《脑出血工程》35

40%脑溢血患者在中风前曾服用含PPA的药物

服用含苯丙醇胺（PPA）药物患者比不服用PPA的患者患脑中风的机会高出50%36

服用含PPA成分的感冒咳嗽类药物的患者比服用其他药物的患者患脑中风的机会高23%

用含有PPA的控制食欲类药物（某些减肥药）的妇女，患脑中风的机会增加16倍，属脑内出血。37机制：PPA(苯丙醇胺，盐酸去甲麻黄碱)收缩毛细血管→血压升高382000.10.19

美国非处方药咨询委员会（NDAC）肯定了PPA和出血性中风之间的关联性，建议PPA不考虑作为OTC。

2000.11.6美国FDA要求全美药厂、药店停止生产和销售含PPA成分的感冒药和减肥药。392000.11.15中华人民共和国国家药品监督管理局发布《关于暂停使用和销售含苯丙胺（PPA）药品制剂的通知》40近10年来我国的主要药害事件2001：发现乙双吗啉治疗银屑病可能引起白血病；2002：发现苯甲醇可能导致儿童臀肌挛缩症；2003：发现甘露聚糖肽的严重不良反应，SFDA及时采取措施，修订药品说明书；2004：确定“葛根素注射液”引起溶血现象，立即修订该药品说明书；2005：修改了“莲必治注射液”、“穿琥宁注射液”、“非甾体类抗炎药”等品种的药品说明书，将“千柏鼻炎片”、“氯霉素眼药水”等12个品种由非处方药转换为处方药；412006.5：齐二药事件，将”二甘醇“判为“丙二醇”投料生产亮菌甲素注射液；2006.6月：SFDA根据ADR监测情况，暂停了鱼腥草注射液等7个注射剂品种的使用和审批；2006.9：SFDA通报“警惕加替沙星引起的血糖异常，阿昔洛韦与急性肾功能衰竭有关联，利巴韦林的安全性问题”

42二、药物相互作用及其临床意义43药物相互作用的概念定义：两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，通过物理、化学作用或通过改变机体生理生化功能，在体内外发生药物效应的干扰，结果使药物效应发生变化的现象。相互作用的结果：药效增强或减弱；作用时间延长或缩短，作用发生变快或减慢；产生药效以外的不良反应。44合用药物种类及药物不良反应发生率的关系合用药物种类不良反应例数/总例数ADR发生率（%）0~5142/400946~10397/38611010~15487/17312815~20347/6415445药物相互作用可引起危机生命的ADR威胁生命的ADR的原因：ADR：50%变态反应：35%药物相互作用：11%处方错误：4%46药物相互作用的分类体外相互作用（配伍禁忌）药物与药物、药物与溶剂、赋形剂之间发生理化反应等，主要改变药物的化学结构和物理稳定性，影响药物的吸收和生物利用度。体内相互作用从药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）和直接在药效上发生相互作用。47药物动力学相互作用影响药物吸收：药物的脂溶性、解离度、吸附与络合；胃肠道消化液pH、胃肠道蠕动、血液循环、食物等都影响药物的吸收。影响药物分布：包括影响血浆蛋白结合和在组织中分布：如洋地黄或华法林与保泰松合用。影响药物代谢：包括酶诱导和酶抑制。影响药物排泄：如尿液pH值改变，竞争分泌载体（青霉素与丙磺舒）。P糖蛋白：可同时影响吸收、分布和排泄。48药物体内相互作用的作用环节49CYP450酶的底物、抑制剂和诱导剂50氯霉素对苯妥英钠血药浓度的影响51严重药物相互作用撤市的药物抗组胺药特非拉定具有心脏毒性（QTc延长，引起尖端扭转型室），与大环内酯类抗生素和唑类抗真菌药等合用可诱发；钙通道阻滞药米贝地尔为强效CYP3A4抑制剂，使多种药物如美托洛尔（心动过缓）、环孢素（肾毒性和氮质血）、他汀类调血脂药（骨骼肌溶解征）、西沙必利（心律失常）和阿司咪唑（息斯敏，心律失常）出现严重的不良反应；两药1998年先后被FDA撤市；FDA要求开发新药时必须进行体内外药物代谢性相互作用的研究。52药效学方面的相互作用生理活性方面的相互作用：如普萘洛尔与奎尼丁、解磷定与阿托品药物作用部位的相互作用：包括竞争受体（酚妥拉明与肾上腺素）和增敏受体（氟烷可增加受体对肾上腺素的敏感性）53影响药物作用的其他因素食物影响药物吸收；西柚（grapefruit）诱导CYP3A4；西兰花、卷心菜和菜花影响CYP1A2；塑料容器/管道/注射器吸附地西泮、胺碘酮、胰岛素和盐酸利多卡因；盐酸多柔比星与注射器针头发生反应。54空腹与饱腹对四环素口服

生物利用度的影响55StJohn’swort对非洛地平

口服生物利用度的影响56Grapefruit对非洛地平

血药浓度及效应的影响57三、遗传药理学与临床用药58遗传药理学的定义Pharmacogenetics:Thestudyofgeneticallycontrolledvariationsindrugresponse

InterethinicvariationInterindividualvariation

59常用药物治疗无效率的发生情况Tricyclics（三环类抗抑郁药） 20-50%SSRI’s(选择性5-HT再摄取抑制剂)10-25%Beta-blockers(

受体阻断药) 15-35%ACEI(血管紧张素转换酶抑制剂) 10-30%HMG-CoA抑制剂 10-30%Interferons(干扰素) 30-70%Anti-neoplastics(抗肿瘤药物) 20-70%60Theoffspringreceivedtwoallelesofagenefromtheirparents:WhatisaSNP?...CCA

TTGAC......CCG

TTGAC...…GGT

AACTG...…GGC

AACTG...61通过DNA测序检测到的SNP62遗传因素影响药物效应的机制药物代谢酶基因多态性药物转运体基因多态性药物受体基因多态性药物作用靶点基因多态性遗传因素影响药物-药物及药物-环境间的相互作用636465

Log10urinarydebrisoquine/4-hydroxydebrisoquineratioNumberofsubjectsEMPM66ALDH2多态性与硝酸甘油心血管反应差异67硝酸甘油诱导CGRP释放与ALDH2多态性相关68硝酸甘油影响CGRP的表达与ALDH2多态性6970MDR1C3435T基因多态性

与P-gp表达水平的关系0300020001000N=6105

CCCTTTPgpcontent02.8CCTTDigoxinCmax(g/L)1.471CYP2D6不同表型去甲替林用药剂量差异MetabolicratioNortriptylinerequired(mg/day)72CYP2D6EM与PM血浆药物浓度的比较HoursHoursTimololMetoprololPMPMEMEMPlasmaconcentration(g/ml)Plasmaconcentration(ng/ml)73CYP2C19*2/*2Dose:40mgAUC:5.3±2.2mg.h/l(n=6)CYP2C19*1/*2Dose:40mgAUC:1.1±0.6mg.h/l(n=7)CYP2C19*1/*1Dose:40mgAUC:0.6±0.3mg.h/l(n=6)HoursaftersingledoseapplicationOmeprazoleplasmaconcentration(mg/lL)74CYP2C19基因型

对幽门螺杆菌治愈率的影响wt/wtwt/m1+wt/m2m1/m2+m1/m1(n=28)(n=25)(n=9)PercentcurerateTotalcurerate=52%(n=62)75CYP2C19基因多态性影响氯吡格雷的药代动力学和药效动力学76CYP2C19基因多态性与冠心病患者应用氯吡格雷治疗后死亡发生情况77CYP2C19基因多态性与冠心病患者应用氯吡格雷治疗后血栓发生情况78四、新药临床研究79新药的定义2002年颁布的《中华人民共和国药品管理法实施条理》定义为“未曾在中国境内上市销售的药品”。对已生产上市的药品如改变剂型、改变给药途径或增加新的适应证也要按新药管理的要求进行相应的临床评价。我国分为化学药品、生物制品和中药三大类。80化学药品新药的分类一类：未在国内外上市销售的药品通过合成或半合成的方法制得的原料药及其制剂；天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物；新的复方制剂；已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应