肾病综合征的高凝状态、血栓形成及治疗进展

精品文档-下载后可编辑肾病综合征的高凝状态、血栓形成及治疗进展摘要:肾病综合征（NS）并发不同程度的高凝状态、尤其血栓形成，严重影响病人的预后，是NS病人常见的致残和死亡的原因。本文综述NS的凝血系统、纤溶系统、血小板功能、血液粘滞度等方面的改变，以及与血栓形成的关系，最后讨论了血栓形成的可能机制及其治疗。

Rayer于1840年报导了NS并发静脉血栓。自从那时以来，国外报导了大量的NS并发血栓形成的病例，并探讨了其发生机制及治疗。

1发病情况

NS并发血栓形成，多见于成年病人，也见于儿童病人。不仅发生于静脉系统，而且也发生于动脉系统。据国外文献报导，成年NS病人并发血栓形成的发病率约为10％～40％［1］，最常见部位为肾静脉，其发病率为5～62％，平均为35％［2］；其次为深部静脉及肺动脉，其发病率分别为25％和15％～20％［2］，儿童NS并发血栓形成，发病率约为1.8％～5％［2］，最常见部位为肾静脉和周围动脉。

2高凝状态、血栓形成的机制

2．1止血系统异常

NS存在高凝状态，易于出现血栓形成，其有关因素为凝血因子、抗凝血物质、纤溶系统成份的含量改变，血小板功能异常、静脉瘀滞、血液粘滞度增加、遗传因素以及药物的应用等。

2．1．1凝血因子

NS病人血中因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ含量升高，且因子Ⅰ大多可高达600mg／dl以上；而因子Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ含量不足，因子Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅹ和Ⅺ活性增强［1，8，9］；据研究表明上述凝血因子的含量改变是由于小分子蛋白从尿中丢失和肝脏代偿合成蛋白增加所致［1］。

2．1．2抗凝物质

NS病人血中抗凝血酶Ⅲ（AT－Ⅲ）含量降低，蛋白C、蛋白S含量正常或降低，蛋白C活性减弱，α2－巨球蛋白和肝素辅助因子Ⅱ含量升高，且AT－Ⅲ下降的水平与低白蛋白水平成正相关［1，3～5］；据研究表明以上抗凝血物质的改变是由于从尿中丢失及肝代偿合成增加所致［1，5］。

2．1．3纤溶系统

NS病人血中脂蛋白－a（LP－a）浓度升高，可抑制组织型纤溶酶原激活（t－PA）活性，可干扰纤溶酶原与纤维蛋白原结合，血中纤溶酶原浓度下降，其下降与低白蛋白有关，α2－抗纤溶酶（a2－AT）含量升高；纤溶酶活力减弱，其减弱与高甘油三酯血症有关［4，6～8］。NS病人血中Lp（a）和纤溶酶原激活物抑制物－1（PAI－1）含量升高，Lp（a）有抗纤溶作用，纤溶酶结合纤维蛋白的活力降低，其活力降低与高纤维蛋白原血症和低白蛋白血症有关［1］。NS病人血中低白蛋白水平可影响纤溶酶原与纤维蛋白原结合，以及t－PA的活性［3］。

2．1．4血小板功能

NS病人血小板数目增加，而且对ADP、胶原、花生四烯酸（AA）、凝血酶等激动剂聚集反应增强。血小板高聚集力与低蛋白血症、高脂血症、高纤维蛋白原血症有关。低蛋白血症有助于血小板利用AA合成血栓素－A2（TXA2），低密度脂蛋白（LDL）升高可引起血小板自发性聚集［8］。NS病人血中血小板聚集性增强，其增强与高胆固醇血症、高纤维蛋白原和血管性假血友病因子（vWF）有关［1］。Fahal等报导，NS病人血中血小板聚集性和粘附性增强，β－血小板球蛋白（β－TG）含量升高，且发现血小板的高聚集性与蛋白尿程度和血中胆固醇水平有关［3］。

2．1．5血液粘滞度

Fahal等报道，NS病人血液粘滞度升高，其升高与血液浓缩、高脂血症、高纤维蛋白原血症有关［3］。Andre等报导NS病人，血液粘滞度升高，会引起红细胞聚集性增强［9］。

2．1．6遗传学因素

Schlegel报导NS病人，若存在凝血因子V的基因突变（G－A），则因子V对蛋白C产生抵抗易于发生血栓形成［10］；Poont等报导，NS病人若存在凝血因子Ⅱ的基因突变（nt20220G－A），则易于并发血栓形成［11］；Magdelaine报导，NS病人若存在凝血因子Ⅴ的基因（Q506）突变，血栓形成的危险性增加［12］。

2．1．7其它

abelink等报导，NS病人一氧化氮（NO）产物合成的减少，可能与血栓形成有关［13］。Fahal等报道，利尿剂可减少血容量；皮质类固醇可引起因子Ⅷ活性增强、纤维蛋白溶解减慢和肝素释放减少［3］。

2．2肾实质内凝血的激活

Deguchi等应用免疫荧光技术研究，发现在肾小球疾病尤其是NS时，肾小球内同时有纤维蛋白原／纤维蛋白活性抗原、交联的纤维蛋白降解产物、因子Ⅷ亚单位、纤溶酶及α－2抗纤溶酶沉积［14］。Sagnipanti等报导，通过免疫电镜检查发现膜性肾病的肾小球内皮细胞上、内皮下、基膜上有纤维蛋白相关抗原和vWF沉积，通过免疫组化研究，发现NS病人肾活检标本在肾小球内有凝血－纤溶蛋白及血小板产物沉积［15］；Holdsworth等研究，发现肾小球内的单核细胞和巨噬细胞可在T－淋巴细胞激活下表达组织因子，引起凝血连锁反应；肾小球内致敏的淋巴细胞和系膜细胞可释放IL－1和INF－α等细胞因子而引起血管内皮细胞表达组织因子［16］；一些膜性肾病肾组织学检查发现肾小球毛细血管内纤维蛋白沉积，肾小球内凝血酶，肾小血管内、肾静脉内血栓［1］。这些结果都提示肾小球内皮细胞是局部凝血激活的场所，凝血酶的产生是通过外源性凝血机制，肾静脉血栓是肾实质内凝血造成的。

肾小球内凝血激活的另一可能机制是免疫复合物沉积之后的补体激活损伤了内皮细胞，内皮下基质暴露，导致因Ⅻ激活，引起了内源性凝血。

3凝血激活的实验室检查

NS病人可能并发血栓形成的实验室证据如下：①血中出现凝血酶前体碎片F1＋2和凝血酶抗凝血酶复合物含量明显升高；②血中β－TG明显升高；③血中纤溶酶纤溶酶复合物（PAP），纤维蛋白原降解产物－纤维蛋白肽A、Bβ15～42和D－二聚体含量明显升高［1，25］。

4血栓形成的临床表现

NS病人由于高凝而引起血栓形成的缓急和堵塞的血管部位、大小的不同而异。静脉血栓常规无症状，有时仅以肺栓塞表现出来。肾静脉血栓最常见的肾病病理类型为膜性肾病和膜增殖性肾小球肾炎，而在局灶节段性肾小球硬化和微小病变肾病少见。典型的肾静脉血栓或栓塞可表现如下：①剧烈的肋腹痛，肋脊角压痛；②突然尿蛋白加重；③出现肉眼血尿；④肾功能急剧减退；而大多数可能仅有轻微症状，如肾区隐痛、肿胀［23］。确诊可行选择性血管造影，CT、Doppler超声血流图、静脉肾盂造影。肺栓塞常缺乏症状，仅不超过1／3出现临床症状，如：①胸痛；②咳嗽、咯血；③呼吸困难；④大面积栓塞时猝死。确诊可通过肺闪烁扫描检查。

5治疗

NS病人存在高凝状态，易于发生血栓形成，但至今为止仍无指导临床用药的可靠实验室指标，也无统一的规范或措施。

5．1一般治疗

低脂饮食，戒烟，控制体重，适当活动、防止长期卧床［3］。

5．2对症治疗

①控制血压，使舒张压＜90mmHg，②使用降血脂药物，如HMGCoA还原酶抑制剂；③纠正低蛋白血症，如应用血管紧张素转换酶抑制剂和白蛋白制剂；④适当应用利尿剂，但禁用大剂量［3］。

5．3抗凝疗法

NS病人抗凝治疗在治疗时机及治疗方法的选择上尚无原则可循。但有的［8］认为：①血浆白蛋白＜20g／L；②血浆纤维蛋白原浓度＞6g／L；③抗凝血酶浓度＜70％或／和；④D—二聚体浓度＞1mg／L时，应予抗凝治疗。

5．3．1普通肝素（UFH）［1，8，17，18］

肝素的分子量为3000～30000，为带阴电荷的酸性粘多糖，具有降低血液粘滞度作用；抗Ⅱa、Xa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa因子作用；抑制血小板和胶原粘附；促进内皮细胞释放组织纤溶酶原活化因子；保护肾小球基膜阴电荷屏障等作用。用法：剂量，每次100IU／Kg，1～2次／日，加入葡萄糖中静滴，疗程10～14天，儿童酌减。

5．3．2低分子肝素（LMWH）［19，20，29］

LMWH是通过酶法从UFH中获得的，分子量为4000～6000。其作用以抗Fxa活性为主，抗Fxa活性／抗Ⅱa活性比为2～5／1。皮下注射，其抗Fxa为UFH的10倍。量效关系明确，皮下注射2500、5000、10000抗Fxa单位，4小时后最大抗Fxa活性为0.18、0.41、0.81抗Fxa单位／ml；活性持续时间为11.5、16、24小时。生物利用度高达98％，半衰期为UFH的2～4倍。引起血小板减少，自发性出血较UFH少。长期应用对血脂无影响，无脱发，无骨质疏松等副作用，延长APTT不明显，无须实验室监测。用法：每次40～60IU／Kg，1次／日，皮下注射，疗程3～12个月，若Cr＞200μmol／L，则剂量减半，儿童酌减。

5．3．3维生素K拮抗剂［1，13，26，19］华法令，双香豆素。

5．3．4AT－Ⅲ［30］NS病人约30％出现AT－Ⅲ明显降低，应酌情补充一定量的AT－Ⅲ制剂。

5．3．5降低纤维蛋白原应用Fibrates［21］可降低高脂血症病人血中纤维蛋白原约20％～40％，可试用于NS病人。

5．3．6抑制血小板聚集和活化［3，21］可用阿斯匹林及潘生丁。

5．3．7紧张素转换酶抑制剂（ACEL）［3，21］ACEL可降低肾小球球内压而减轻尿蛋白，升高血浆白蛋白水平，从而促进纤溶，减少血栓危险。

5．3．8HMG－CoA还原酶抑制剂［3，22］Staton应用于治疗NS病人，可使血中总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）和甘油三酯水平下降，高密度脂蛋白（HDL）水平升高，从而降低血小板的聚集性，减少血栓形成危险。

5．3．9血浆置换［23］通过血浆置换可减少NS病人血中的纤维蛋白原、凝血酶的水平，并促进纤溶，从而改善高凝状态。

5．3．10体外低密度脂蛋白肝素沉淀去除法（HELP）［24］应用HELP去除法治疗NS病人，可使血中纤维蛋白原、Lp－a及LDL水平下降，从而减少血栓形成危险。

5．4溶栓疗法

NS病人出现血栓并发症，通常以抗凝治疗为首选，它可防止血栓进一步扩大，使阻塞的血管缓慢复通