阿尔茨海默病行业深度报告：研发困境已破百亿蓝海市场重启

心观点0急幣■阿尔茨海默病疾病负担重，机制未明确，治疗手段有限。AD通常表现为认知障碍、精神行为异常、社会生活功能减退，是一种病情进行性发展的神经退行性疾病。根据《中国阿尔茨海默病2022报告》，2019年全球AD年龄标化患病率为682.5/10万，中国为788.3/10万，患病人群基数庞大。因发病机制未明确，治疗手段有限,临床常用药多奈哌齐和美金刚只能缓解症状，无法逆转病程，未满足临床需求缺口较大。根据GlobalData预测数据，2030年八个主要国家的AD治疗市场规模将达137亿美金，2020-2030E年复合增速为20.1%。■重磅新药上市，跨国药企破局AD硏发困境。因AD研发难度高，从2003年起，近20年FDA未批准AD治疗相关新药，研发进入瓶颈期。2021年渤健的aducanumab上市，打破僵局，但在疗效和安全性上争议较大。2023年1月，卫材研发的lecanemab上市，在认知功能改善和安全性上均有突出表现，同时礼来在2023年5月也读出donanemab关键III期临床积极性数据。在跨国药企破局下，AD药物治疗市场有望提速，进入快速发展通道。中国药企在AD药物研发上尚处于初期阶段，布局AD赛道的药企较少，属于高需求、低竞争的蓝海赛道。我们认为，在跨国药企成功经验的指导下，国内将会有越来越多企业进入。■建议关注：先声药业（海夕卜引进的口服小分子varoglutamstat,目前处于临床II期，有效性和安全性已初步验证）；恒瑞医药（SHR-1707是唯一处于临床阶段的国产AD生物药，目前在I期阶段）；新华制药（与沈阳药科大学联合开发的。AB-14,临床前研究表明能显著减少F淀粉样蛋白,目前处于I期阶段）o■风险提示：临床试验结果不及预期的风险、A&单抗药物安全性的风险、行业内出现革命性或突破性技术的风险。2主要内容L阿尔茨海默病疾病负担重,机制未明确,治疗手段有限2.重磅新药上市，跨国药企破局研发困境3.中国布局药企较少，均处于临床早期阶段OSWSRESEARCH■痴呆的全球负担逐步加重，阿尔茨海默症是最常见的痴呆类型1.1阿尔茨海默病：高患病率、高致死率、高经济负担Osws7RESEARCH•国际阿尔茨海默病协会网站显示，每3.2秒钟全球有1人罹患痴呆。2019年，全球已有5,520万痴呆患者，按照联合国人口预测进度,至02O3O年，痴呆患者数量预计将攀升至7,800万,2050年将至1.39亿。痴呆是全球残疾损失生命年的主要原因之一，经济负担重。2015年，全球痴呆年总花费8,180亿美元,相当于全球GDP的1.09%o

2019年已达L3万亿美元，根据测算，2030年预计将达2.8万亿美元。痴呆可以分为变性病痴呆和非变性病痴呆，变性病痴呆中的阿尔茨海默病(Alzheimer怎disease,AD)是最常见的痴呆类型，占总痴呆患者的62%。全球痴呆患病情况及经济负担©每3.2秒钟全球有1人罹患痴呆1.39亿全球痴呆患者数量1.3万亿美元2.8万亿美元20192030全球痴呆年费用痴呆的分类阿尔茨海默病,62%

资料来源：国际阿尔茨海默病协会，《精神医学杂志》，申万宏源研究.1阿尔茨海默病：高患病率、高致死率、高经济负担©SWS■中国AD患病率和死亡率均高于全球平均水平-根据弗若斯特沙利文统计，2020年我国共有1,250万AD患者，随着中国人口老龄化，中国AD患者人数正在逐渐増加,预计到2025年，将有1,550万AD患者，2030年进展趋势加速，AD患者将进一步增至1,950万人。根据《中国阿尔茨海默病2022报告》,2019年我国AD年龄标化患病率为7883/10万人,因AD的死亡顺位在1990年处于第1。位，20年后已跃升至第5位，年龄标化死亡率为233/10万人。2019年全球AD年龄标化患病率为682.5/10万人，年龄标化死亡率为22.9/10万人。因此无论是患病率还是死亡率,我国均高于全球平均水平。中国阿尔茨海默病患病人数20丄9年中国及全球AD年龄标化患病率和死亡率■中国■全球

资料来源：《中国阿尔茨海默病2022报告》，国家统计局，弗若斯特沙利文,申万宏源硏究5病情呈进行性发展，发病机制尚未明确AD通常隐匿性起病，呈现进行性发展，是连续的疾病谱系Osws7RESEARCHAD起病隐匿,临床主要变现为认知障碍、精神行为异常、社会生活功能减退，是一种病情进行性发展的神经退行性疾病。根据患者病情,AD通常分为临床前期、轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)、轻度、中度、重度AD,临床确诊时患者通常处于后3个阶段。在临床前期和MCI阶段，虽然患者症状不明显z但生物标志物指标已有异常。阿尔茨海默病病程与生物标志物变化DementiaNqrmal＞重度ADCSFAB42——AmyloidPET---CSFtau——MRI+FDGPET----Cognitiveimpairment:轻度AD沖度AD】险测阈值咼危I由床刖期AD认知未受损症状轻微，不症状影响部症状影响许症状影响大多王扰日常活动分日常活动多曰當活动数曰常活动m=coE」ouq<」£」cuEOm

资料来源：《自然评论-神经病学》’申万宏源研究6病情呈进行性发展，发病机制尚未明确Osws7RESEARCH■AD发病机制尚未明确，目前主流假说为Ap假说、Tau蛋白假说•AD患者大脑呈现弥漫性脑萎缩，镜下以淀粉样斑块、神经元纤维缠结、神经元减少为主要病理学特征。•AQ假说：淀粉样斑块为&淀粉样蛋白(AmyloidProtein,A。)沉积形成,淀粉样前体蛋白被阡分泌酶剪切产生sAPPp(可溶性淀粉样前体蛋白0)蛋白，进一步被Y-分泌酶剪切产生A&多肽，A&多肽被释放到胞外在脑内过度积累形成淀粉样蛋白斑。Tau蛋白假说：神经元纤维缠结(NeurofibrillaryTangles,NFTs)的主要组分为高度磷酸化的Tau蛋白。胞内异常磷酸化的Tau蛋白,由可溶转变为不可溶同时高度聚集’丧失与微管蛋白结合促进微管稳定的活性‘使微管解聚、轴突运转出现障碍,进而导致神经元变性，引起神经细胞的凋亡。•目前主流假说是A。蛋白生产和清除失衡，诱导Tau蛋白过度磷酸化.炎症反应.神经元死亡等一系列病理过程。阿尔茨海默病发病机制iterinrylationAmyloidPplaqiition?APOEFCER1GABCA7.PLCG2.andDAGPYDC1INPP5DiC^bCLEC7A.chc-mo|fine$CR2SPI1HLA-DRB5MS4A4AMiaogliaPLD3HEXBCRNLysosomeCD2APBINIPICALMDamagedneuronBINKKMAPK©AstrocyteLipJdsProinflammatorycytokineso

%（eg,IL邓）•；资料来源：《柳叶刀》，申万宏源研究7病情呈进行性发展，发病机制尚未明确Osws7RESEARCH■AD早期诊断困难，应使用多种检测方式联合诊断-AD防治难度高的主要原因就是早期诊断困难，目前尚无足够准确的方法能早期筛查和识别阿尔茨海默症，主要诊断方法为联合诊断。对于拟行痴呆诊断的患者，首选进行认知功能评估,同时常规行CT和MRI等影像学检查，当常规方式不能明确时，考虑使用PET或脑脊液/血液生物标志物检测。对于有痴呆家族史或者快速进展型痴呆，应考虑添加基因检测。阿尔茨海默病指南推荐临床检测方法检测类别检测方式特点I认知评估MMSE、MoCA、ADAS・Cog等认知评估量表临床评估评估患者认知损害程度,临床操彳傍便，但检（量表）行为评估NPI、NPI-Q测性能一般功能评估IADL、BADL结构影像学CT、MRI主要用于鉴别性诊断脑影像学检查功能影像学FDG-PET.生物标志物检测-PET（A。、Tau）在AD早期诊断中发挥重要作用，但价格昂贵脑脊液检查Ap42xTau、ApoE等AD特异性检测方式，常规检查不能明确AD痴实验室检查血液检查A&42、Tau等呆诊断时，应是最佳选择之一基因测序致病基因突变、易感基因突变检测有助于识别早发型、家族性AD资料来源：《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南（2020年版）》,申万宏源硏究8所有阶段所有阶段所有阶段中重度中重度胃肠道反应:恶心、呕吐、腹泻等；心血管系统反应：心动过缓、传导阻滞等；神经系统反应：头晕、头痛、失眠、困倦等;其他:皮肤刺激、肌溶解、恶性综合征、超敏反应等耐受，性较好，偶有头晕、头痛、便秘、腹泻、嗜睡、血压波动等有加重认知损害等风险，奥氮平缓解AD精神和行为症状较突出，利培酮次之,喳硫平再次之匹莫范色林对AD痴呆的精神症状有短期效益会加重认知损害序贯疗法加常规西药对AD痴呆认知和行为有协同效益^^.3标准治疗方案只能缓解症状，无法延缓病程Osws7RESEARCH■《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南（2020年版）》治疗推荐-AD治疗强调尽早诊断、及时治疗、终身管理。临床常用的认知改善药物包括胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂，使用较多的为多奈哌齐和美金刚。对于中度、中重度的AD患者，1种胆碱酯酶抑制剂加上美金刚能有更好获益。针对伴发的精神行为症状，非药物治疗是首选，必要时联用抗精神病药，常用药物包括利培酮、奥氮平等。阿尔茨海默病指南推荐治疗方案适用阶段特点及不良反应治疗类型药物类别药物名称多奈哌齐认知症状治疗胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀加兰他敏美金刚谷氨酸受体拮抗剂美金刚联合胆碱酯酶抑制剂非典型抗精神病药奥氮平、利培酮、哇硫平、阿立哌哩精神行为症状治疗选择性5-羟色胺受体激动剂匹莫范色林、丁螺环酮、坦度螺酮选择性5・羟色胺再摄取抑制剂西猷普兰补肾法化痰法中医药治疗活血法泻火法懒險期期期期有中中中晚所资料来源：《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南（2020年版）》，申万宏源研究9主要内容1.阿尔茨海默病疾病负担重，机制未明确，治疗手段有限2.重磅新药上市,跨国药企破局研发困境3.中国布局药企较少，均处于临床早期阶段OSWSRESEARCH■AD新药硏发屡受挫，2023年lecanemab±市使AD治疗再迎曙光.1AD药物研发方兴未艾，lecanemab±市为里程碑事件讀SWSRESEARCH•1993-2003年获批的5款AD药物都只能缓解症状,无法有效减缓病程恶化。-2003-2021年期间各大药厂入局，均以失败告终，其中不乏罗氏、礼来、默克等全球大药厂。•2021年阿杜那单抗上市打破僵局,却因疗效、安全性、定价等问题遭受质疑。他克林(tacrine)首个获批药物,胆碱酯酶抑制剂，因不良反应退市2023年lecanemab基于ClarityAD试验被FDA加速批准上市。多奈哌齐(donepezil)胆碱酯酶抑制剂,目前AD治疗常用药物1996加兰他敏(galantamine)胆it酯酶抑制剂，同时活化nAChR+抑制阿尔茨海默病药物上市历史卡巴拉汀(rivastigmine)胆碱酯酶抑制剂2000C

NOVARTISAch活性美金刚(galantamine)NMDA受体抑制剂，获批治疗中■重度AD,可与胆碱酯酶抑制剂联合用药2003abbvie2003-2021:AD新药硏发的空白期，研发失败的药物如罗氏的gantenerumab甘露特钠胶(GV-971)国内上市，但目前争议较大和crenezumab、礼来的solanezumab和lanabecestat、OGreenValley绿谷医药科技*Biogen阿杜那单抗能儡著割嬰紐市的靶向A[3疗法，但在疗效及安全性上尚有争议2023.1仑卡奈单抗(lecanemab)抗A&单抗,FDA加速扌比准,用于早期AD治疗,能延缓疾病进程,显著改善默克的verubecestat2023A•Olsuka依匹哌哩新增醐濒寵醐也是FDA批准的首款相关药物。此前获批用于治疗精神分裂症___

资料来源：医药魔方，申万宏源硏究认知11AD药物研发方兴未艾，lecanemab上市为里程碑事牛2022年阿尔茨海默病药物研发管线AD新药研发市场方兴未艾PHASE2AAV-h'ERT8CG；XProl595虽然AD新药硏发失败率高，但由于临床未满足需求大,潜在市场空间大/在AD上的探索从未停止。根据阿尔茨海默病OGST.2032协会发布的报告，截至2022年1月,共V•LecarwnX)▼•DonanemotVWCORT10B297AB6Y2153有143种正在开发的AD药物：ABM&904923III期研究：47项研究/31种药物■VGHAD1OCongtod)r*ccnne口GuartrnII期研究：94项研究,82种药物•DataptranI期研究：31项研究y

30种药物e-asj1■Tfcacrin■TrbKw/.，*I由于I期主要考察安全性和耐受性，II期考察疗效，因此多数药物都折戟在II期，OIGCAD1少有能在II期验证疗效并进入II琪月的药物。AREMQ0461Z7SubjectCharactensbcs▲Hea好园urtem▼Predncd•ProdorTBirPrcdxmaHAIc■Mid-ModerateDementia•SevereDementiaJGrwemdErtractMecharasmofActon■AxnytadCZlEpigeneticInftommatKxWImniunityMlMtrtaboksnVBtoenecgebcs^3NeufogenesisNeurotrarwnitterReceptor*■Ottier■OwdativeSim*CZDProteostasit^roterjopothiesPtesbaty/Neuropcot^tionO\sease-ModifyingQioPHASE1L1MK-1942*□GfQLXlOOl■LYJJTSMISMsacatirTMMVl▲Trcartr■TrehaicK<ra(urjvT3oi■•enxxlOachrto.TD«W«i■APH1105C&raM_&nmart»wOBPN1477QBCYMDOQKBHh▼DHA.DacagifcmLDMettO.QjBrattr•Detenprone■':Edmpc□O*XS«■ACU193JAUXKrowvzunab・E2814JGVlODi♦Lecanemat:Ot«HMB<ONISMARTRi.L0000**1*口*■t-<n»，，UOTBOUBWirwulr•*CI-爻VSMnmmbOJNJC3733857PHASE3■/«>«,rat':..AiuzaarawV®.'••■GV-917*■HMuraricaa«rteff¥：>lewrtracetamiEw■ivror・l"&2闵nwM50CLMw—•OMVant•fVADr/tefamamjdinjTuzcM)E4C0MIPUFA.!■?THC-fr«eC8Dal■TB*■VMMMS?,

资料来源：《阿尔茨海默病与痴呆》，申万宏源研究12A0相关药物研发进展较快0急^饵■临床后期阶段仍以靶向A°蛋白为主-根据阿尔茨海默病协会发布的报告，进入III期的疾病修饰疗法的生物药物均为针对A(3蛋白。A0蛋白是AD最早发现且研究最为充分的发病机制，因此过去几十年，大多数都集中于A0相关药物研发。•近年多项针对A。蛋白的药物在临床试验中显示能有效清除淀粉样蛋白，但对认知功能改善却不如预期，针对A|3蛋白药物研发一顿陷入僵局，科学家开始质疑AR蛋白是AD的因还是果。直到lecanemab临床数据披露"月确表明减少淀粉样蛋白能给患者带来临床获益。III期临床中靶向Ag药物汇总药品公司靶标最新进展Aducanumab卫材&渤健A。斑块及寡聚体2021年FDA批准上市，目前仍有争议LecanemabA0原纤维2023年1月基于ClarityAD试验获批上市Donanemab2023年5月礼来宣布TRAILBLAZER-ALZ2试验达到主要终点Remternetug礼来N3pG-Ap灵活给药，lb期数据显示出良好安全性和疗效，目前III期临床TRAILRUNNER-ALZ1正在进行SolanezumabA[3单体2012年宣布两项III期试验失败，并于2023年3月宣布停止开发ValitramiprosateAlzheon寡聚体III期临床APOLLOE4正在进行中Gantenerumab罗氏A0斑块及寡聚体2022年11月宣布两项III期试验均失败

资料来源：《阿尔茨海默病与痴呆》，申万宏源研究132.2A6相关药物研发进展较快Osws7RESEARCH■Ap假说依然是目前AD发病机制的主流观点-A0产生途径：淀粉样前体蛋白依次被阡分泌酶、*分泌酶切割后产生A。。Ap超常积累并聚集形成阡淀粉样板块，导致一系列信号级联反应•针对该途径的开发策略包括抑制6-分泌酶打断A&产生、针对单体到聚合物的过程抑制A&聚集、通过药物结合A6促进其清除、阻断A0的下游通路。淀粉样蛋白斑块产生机制及相关药物开发方案APPA。Oligomers3-MonomersExtracellularspaceCytoplasmA。Fibrils❶Non-amyloidogenicpathway:Amyloidogenicpathway药物开发方案①抑制AB产生:•主要为阡分泌酶抑制剂②抑制A0聚集③促进A8清除：•利用单克隆抗体结合细胞外的A0蛋白④下游通路阻断

资料来源：《国际分子科学杂志》，申万宏源研究142.2.1Aducanumab:相同的设计，相反的结果Osws7RESEARCH■Aducanumab在争议中上市，成为自2003年以来FDA批准的第一个AD新疗法-RogerM.Nitsch通过从长寿且未痴呆老人血浆中筛选并分离出靶向邮寡聚体的抗体。2006年11月,Nitsch创立了NeurimmuneTherapeuticsAG公司,并于2007年11月基于Aducanumab（ADU）药物与渤健达成合作。经过共同开发后,2011年进入临床试验阶段，2016年临床1期（PRIME试验）结果发表在《自然》上,显示出良好的有效性和安全性。2017年10月，渤健与卫材达成全球合作协议，共同开发和商业化aducanumab。•2019年3月，渤健与卫材宣布提前终止两项III期试验ENGAGE和EMERGE,因EMERGE试验显示高剂量组达到主要疗效重点，而ENGAGE研究失败。2019年10月在对所有受试者重新分析后，EMERGE和ENGAGE试验结果显示高剂量组能显著缓解症状，渤健与卫材宣布将递交上市申请。2020年7月，提交了BLA申请后，次月被FDA受理。202丄年6月，FDA加速批准了aducanumab用于治疗早期AD。FDA官网显示该药为2003年以来批准的第一个AD新疗法。EMERGE&ENGAGE临床试验设计方案EMERGE&ENGAGE注：MMSE（简易智力状态检查量表）;CDR-SB（临床痴呆评分量表）；RBANS（神经心理状态评定量表）;ADAS-Cog13（阿尔茨海默病评估量表认知子13项）；ADCS-ADL-MCI（轻度认知障碍患者日常生活活动量表）；CSF（脑脊液）研究III期RCT硏究入组人数20个国家共3,285人入组纳入标准早期AD（AD导致的MCI+慝AD痴呆）:MMSE24-30,CDR-SB0.5,RBANS<85,淀粉样蛋白（PET评估）剂量1:1:1随机分组到低剂量组、高剂量组、安慰剂组主要终点CDR-SB（18-mo）其他终点•次要终点：MMSE、ADAS-Cog13、ADCS-ADL-MCI•亚组分析：amyloidPET、tauPET、CSF生物标志物检测

资料来源：Clinicaltrials,渤健，申万宏源研究152.2.1Aducanumab:相同的设计.相反的结果Osws7RESEARCH■相似的临床设计，却得到相悖的试验结果•在EMERGE试验中,在第78周时，高剂量ADU（最高10mg/kg）相比安慰剂组，CDR-SB评分降低了22%,达到主要终点，且多项次要终点均显示出统计学差异。而与EMERGE试验相同试验设计的ENGAGE试验显示,主要终点和次要终点均为达到统计学差异。在两个试验的安慰剂组合低剂量组可以观察到，各项指标之间的统一性。-20丄7年试验方案（第四版方案）修改，高剂量组中携带ApoE£4的患者由原本6mg/kg剂量变更为10mg/kg,由于携带ApoE函基因的患者脑出血和脑肿胀的风险更高，因此前期剂量为6mg/kg°由于招募速度不同,导致两项研究中真正接受10mg/kg的患者数量不同。EMERGE&ENGAGE临床试验结果（ITT人群）CDR-SB（主要终点）MMSE1.74-3.3-0.26(-15%)p=0.0901-0.1(3%)p=0.7578-039(-22%)p=0.01200.6(-18%)p=0.04931.56-3.5-0.18(-12%)p=0.22500.2(-6%)p=0.47950.03(2%)p=0.8330-0.1(3%)p=0.8106ADAS-Coa135162-0.701(-14%)-1.400(-27%)5140-0.583(-11%)-0.588(-11%)p=0.1962p=0.0097p=0.2536p=0.2578ADCS-ADL-MCI-430.7(-16%)1.7(-40%)-380.7(-18%)0.7(-18%)p=0.1515p=0.0006p=0.1225p=0.1506

资料来源：渤健，申万宏源硏究16EMERGE&ENGAGE中PET淀粉样蛋白负荷改善结果0.05-iENGAGE-0.005-0.168-0.25--0.238-0.30-Analysisvisit(weeks)-0.3526n=2031497810411697Placebon=198Highdosoadun«181MediancumulitlvodoseatWeok78•:126mg/kg3M・0・15-E2%5-0.20-3I2losaatj/kgE0.00占o^-0.05-cw2^-o.w-Placobon=15712874PlacLowdosoadun=15712579LowHighdoseadun=17113687Higt■重分析后发现持续接受ADU10mg/kg治疗能获得一致的疾病症状缓解-对第四版方案修改后入组的患者进行分析，EMERGE和ENGAGE高剂量组患者的CDR-SB分数较安慰剂组分别下降了30%和27%,数据具有一致性。-2021年6月，FDA基于AD的替代性终点淀粉样蛋白清除率结果而加速批准了Aducanumab上市，主要因为I期PRIME试验和III期EMERGE试验zENGAGE试验作为支持性证据。公司后续需提供验证性临床试验数据。目前IV期ENVISION试验正在进行中，根据clinicaltrials网站显示，预计2025年12月试验初步完成。EMERGE&ENGAGE重分析后结果EMERGEENGAGE与安慰剂相比变化绝对值（%）指标评分减少绝对值安慰剂组与安慰剂相比变化绝对值（%）鑿鷲低剂量组高剂量组安慰剤组低剂量组高剂量组rr)R-^R1.74-0.26(-15%)-0.39(-22%)1.56-0.18(-12%)0.03(2%)LzIXOD(n=548)(n=543)(n=547)(n=545)(n=547)(n=555)CDR-SB（方案四1.76-0.42(-24%)-0.53(-30%)1.79-0.35(-20%)-0.48(-27%)后入组患者）(n=304)(n=295)(n=288)(n=247)(n=261)(n=282)2.2.1Aducanumab:相同的设计.相反的结果Osws7RESEARCHEO4:*u(uqopssnrpv

资料来源：Clinicaltrials,渤健，申万宏源研究17^^^.2.2Lecanemab：靶向A。药物的曙光■Lecanemab成为全球首个明确能减缓AD的药物-自2005年以来，BioArctic与卫材就AD治疗药物的幵发和商业化进行了长期合作。2007年12月双方就lecanemab签署了商业化协议，卫材负责临床开发、上市申请和商业化zBioArctic不承担lecanemab的开发成本。2014年3月/卫材与渤健达成协议,由卫材负责lecanemab的全球开发和监管提交，两家企业共同负责其商业化和推广。•2018年，根据卫材官网信息,lib期概念验证性临床试验（201研究）结果显示,接受最高剂量治疗的症状性早期患者在丄8个月时,PET检测淀粉样蛋白清除率显著降低（P<0.0001）,ADCOMS评分恶化减缓30%（P=0.034）’且证实淀粉样蛋白清除率与ADCOMS临床衰退减缓之间的相关性（Pearson相关系数为0.838）。2019年3月，开启验证性III期临床ClarityAD试验’并于2022年9月宣布达到临床主要终点。2020年7月，针对临床前AD（临床无症状但脑A0水平为中等或偏高的患者）的III期临床AHEAD3-45启动。•2021年6月,FDA授予lecanemab突破性疗法，2022年4月卫材开始向FDA滚动提交上市申请。2023年1月6日,基于201研究,FDA加速审批下批准lecanemab上市,当天卫材向FDA提交了全面批准申请，基于验证性临床III期ClarityAD试验的积极结果。《自然》杂志评论中提及，lecanemab是同类药物中首个在临床试验中证明能减缓认知衰退的药物。6月丄0日，

FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会上,专家全票支持lecanemab获得完全批准，处方药用户收费法案（PDUFA）日期定为2023年7月6日。无论是201研究还是ClarityAD,均证实lecanemab能减缓AD患者认知功能衰退。__•欧洲：lecanemab已于2023年1月向EMA递交上市申请并被受理;中国：于2022年丄2月向NMPA提交上市申请并于2023年2月获得优先审批资格；日本：于2023年1月递交上市审批并获得优先审查资格；加拿大：2023年5月，加拿大卫生部已接受lecanemab的新药申请。

182.2.2Lecanemab:靶向A。药物的曙光Osws7RESEARCH■ClarityAD试验:达到主要终点和所有次要终点ClarityAD临珠试验设计方案•Lecanemab是针对聚集可溶性原纤维和不溶性淀粉样蛋白的人源化IgGl单抗,对引起AD病理学改变的寡聚体和原纤维具有极强亲和力。Lecanemab的III期验证性临床ClarityAD试验是一项安慰剂对照’针对早期AD患者的全球多中心临床试验，治疗组每两周基于10mg/kg的lecanemabo-试验结果显示，18个月后，CDR-SB评分衰退上治疗组比安慰剂组减缓27%（P=0.00005）,且从6个月开始，治ClarityAD研究III期RCT硏究入组人数北美、欧洲、亚洲共1,795名患者早期AD（AD导致的MCI+轻度紬入杆、住AD痴呆）:MMSE22-30,记忆M八外/旺受损（WMS-IVLMSII>1SD）,淀粉样蛋白（PET评估）疗组就与安慰剂组相比有显著统计差异。在所有关键性次要终点上也显示出统计学差异。］：1随机分组到安慰剂组和__剂量lecanemab组（10mg/kg,两周1次）Lecanemab作用机制Neurotoxicforms主要终点CDR-SB(18-mo)尔茨海默病评估量表认知子14项）；ADCOMS（阿尔茨海默病综合评Monomers••••1

OligomersProtofibrils111Fibrils•次要终点：amyloidPET、ADAS-Cog14、ADCOMS、l1I•111其他终点adcsmci-adl1£I-75kDa>75-5000kDaI----1-—Soluble—1_1Insoluble•亚组分析:tauPET、CSF生物Lecanemabbindingprofile111标志物检测1Strongestbinding1注：WMS-IVLMSII（韦氏成人智力及记忆量表）；ADAS-Cog14（阿

资*斗来源：Clinicaltrials,卫材，申万宏源研究分）

19主要终点:CDR-SB*******10三-10--20★*-30-40****-50-**★*—Lecanemab<I・••・P<0isit(months)(N)(N)Placebo:344(N)Lecanemab:354286275303296259276Baseline75.0,77.9—Placebo0369121518Visit(months)N)Placebo:875849828813779767757Lecanemab:859824798779765738714次要终点：PET淀粉样蛋白负荷2.2.2Lecanemab:靶向A。药物的曙光Osws7RESEARCH药物CDR・SB评分较基线下降结论Lecanemab1.21显者延缓认知测安慰剂1.66试评分悪化P值P<0.001药物PET评估淀粉样蛋白负担变化结论|Lecanemab-55.48centiloids显著清除淀粉样安慰剂3.64centiloids斑块P值P<0.001m/aa。u二llls*!®c=®smEo上eotueqoueow?io5

资料来源：卫材，申万宏源硏究202.2.3Donanemab:疗效数据突岀Osws7RESEARCH■靶向。淀粉样蛋白修饰体，donanemab被证明对AD有效-Donanemab靶向A0特定亚型，即N端第2位焦谷氨酸化修饰的N3pG0淀粉样蛋白。含焦谷氨酰的肽由谷氨酰胺酰基环化酶催化A。N末端谷氨酸环化形成,比相应的全长肽更容易形成附斤叠，因此更稳定、聚集彳顷向更高、疏水性更强。•关键性II期临床TRAILBLAZER-ALZ研究，招募了淀粉样蛋白斑块和tau蛋白沉积的早期症状性AD患者，并于2021年1月宣布，相较于安慰剂组,donanemab组（每四周一次，前三次700mg,之后1400mg）iADRS评分下降减缓了32%。在此基础上，公司向FDA递交上市申请并获得优先审批资格，但因至少接受12个月药物治疗患者的数量有限而被拒。同时开展与Aducanumab头对头研究的III期TRAILBLAZER-ALZ4研究，以及验证性III期临床TRAILBLAZER-ALZ2研究,均已获得阳性结果。Donanemab关键临床和申请时间线2021.6Donanemab获FDA突破性疗法认证2022.8FDA受理上市申请并授予优先审批资格2023.1礼来收到回复函，申请被拒因接受至少12个月药物治疗的患者数量有限2021.1II期TRAILBLAZER-ALZ试验获阳性结果2022.11披露Donanemab与Aducanumab头对头III期阳性结果(TRAILBLAZER-2023.5III期TRAILBLAZER-ALZ2获得阳性结果

资料来源：礼来，申万宏源硏究ALZ4212.2.3Donanemab:疗效数据突岀Osws7RESEARCHDonanemab能显著降低了受试者脑内的淀粉样蛋白斑块水平■减缓认知和功能下降-2023年5月,礼来公告III期验证性临床TRAILBLAZER-ALZ2研究结果显示，该试验达到了主要终点和所有评估认知和功能下降的次要终点。对于中等tau蛋白水平的早期症状性AD患者(n=1182),与安慰剂相比，donanemab使用18个月后，能减缓iADRS评分下降达35%,关键次要终点CDR-SB显示fdonanemab能延缓下降36%O因此,donanemab能显著减缓患者认知功能下降。•同时，TRAILBLAZER-ALZ2研究表明，donanemab能显著降低受试者脑内淀粉样蛋白斑块水平，对于中等tau蛋白水平的早期症状性AD患者，34%治疗组患者在治疗6个月时实现了淀粉样蛋白清除，71%的受试者在12个月时实现了淀粉样蛋白清除。Donanemab关键临床试验数据TRAILBLAZER-ALZTRAILBLAZER-ALZ4TRAILBLAZER-ALZ2II纳入标准早期症状性AD(MMSE20-38)早期症状性AD(MMSE20-30)早期症状性AD(MMSE20-28)入组人数2571481182试验方案Dvs安慰剂DvsAducanumabDvs安慰剂主要终点iADRS评分(76-wk):-6.86vs-10.06(P=0.04)淀粉样斑块清除率:•全人群：37.9%vs1.6%(P<0.001)•中间tau亚群:38.5%vs3.8%(P=0.008)iADRS评分(76-wk):临床衰退速度减缓35%关键次要终点•量表评分类终点无显著差异•淀粉样斑块水平：•-84.13vs0.93centiloids淀粉样斑块减少％(6-m。)：65.2%vs17.0%(P<0.001)CDR-SB(76-wk):•认知衰退减缓36%(p<0.0001)•1年CDR-SB评分尢衰退比例：47%vs29%(P<0.001)

资料来源：礼来，申万宏源硏究222.2.3Donanemab:疗效数据突岀Osws7RESEARCH■Donanemab对稍后阶段的AD患者依然有效•根据礼来官网公告,TRAILBLAZER-ALZ2还招募了552名基线tau蛋白水平高的AD患者，代表着疾病进展至稍后阶段。将其与中等水平tau蛋白受试者整合在一起进行额外分析。结果表明，donanemab在所有认知和功能相关的临床终点上均显示出有统计学差异的阳性结果，相较于安慰剂组，在iADRS评分下降上能减缓22%,在CDR-SB评分下降上能减缓29%。TRAILBLAZER-ALZ2完整结果将在2023年的阿尔茨海默病协会国际会议上公布。•此外，目前礼来正在开展的donanemab相关研究,还有TRAILBLAZER-ALZ3研究,招募临床前AD受试者，评估donanemab药对预防症状性AD的作用；TRAILBLAZER-ALZ5研究，是一项针对中国早期症状性AD的注册性临床；TRAILBLAZER-ALZ6研究，主要评估donanemab药使用后的淀粉样蛋白相关的影像学异常(amyloidrelatedimagingabnormalities,ARIA)oTRAILBLAZER-ALZ2的不同人群数据指标中度tau水平人群中高tau水平人群相对减慢百分比P值相对减慢百分比P值主要终点iADRS35%p<0.000004*22%p<0.00006*CDR-SB36%p<0.000002*29%p<0.00000005*次要终点ADCS-iADL40%p<0.0001*28%p<0.0002*ADAS-Cogl332%p<0.00005*20%p<0.0007*

资料来源：礼来，申万宏源硏究23NormalizedmetabolitesGV-971针对神经炎症假说，靶向脑肠轴•研究表明，在AD病理过程中，肠道菌群变化引起苯丙氨酸和异亮氨酸在外周血内的积累,朿O^Thl相关的外周炎症,并向脑部浸润，活化脑内Ml型小胶质细胞，导致神经炎症，引起A0聚集和认知功能减退。•绿谷制药研发的GV-971,是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物。靶向脑-肠轴，通过修复肠道微生物群，降低苯丙氨酸和异亮氨酸浓度，减少Thl相关神经炎症。GV-971作用机制TautanglesfApdepositionMicroglia广fVactivationCognitiveInfiHratedperipMnil«mpainnentimmurwcell*fCOOQTautangles4MicrogliaactivationAPdeposition|Cognitive.Infillr.tedponpFwralimpairmentimmunocell*42.3GV-971：首个国产AD创新药，靶向脑-肠轴Osws7RESEARCHAD-associatedGut-BrainAxisGV-971-reconditionedGut-BrainAxispoom

资料来源：《细胞研究》，申万宏源研究242.3GV-971：首个国产AD创新药，靶向脑-肠轴Osws7RESEARCH■GV-971能改善认知功能，2019年获NMPA附条件批准上市GV-971主要终点ADAS-cogl2结果发表在《阿尔茨海默病研究与治疗》杂志上的一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的III期临床(NCT02293915)显示,在轻、中度AD患者(MMSE11-26)中，相较于安慰剂,GV-971(36周)能显著改善AD相关的ADAS-cogl2评分。基于此，绿谷制药递交了上市申请，2019年12月,GV-971获NMPA附条件批准上市，要求上市后继续进行药理机制方面的硏究和长期安全性有效性研究。指标GV-971组安慰剂组国际多中心III期2021年2月完成首例患者给药,2022年5月宣布因疫情和资金原因提前终止。ADAS-cogl2较基线改善(36-wk)2.70分0.16分P-valueP<0.0001缺失值采用安慰剂控制复合模型填补后，经ANCOVA统计学模型模拟后GV-97丄组相对于安慰剂组改善2.15分(p<0.0001)

资料来源：《阿尔茨海默病研究与治疗》/申万宏源研究252.3GV-971：首个国产AD创新药，靶向脑-肠轴Osws7RESEARCH■纳入医保后，GV・971实现快速放量•GV-971是全球首个上市糖类多靶抗AD创新药物,也是首个上市的国产AD创新药。2021年12月初,《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》公布，〃九期一〃被首次纳入目录，价格由原每盒895元降至296元,每盒使用1周，因此月治疗费用从降价前的3,580元,降至1,184元。根据米内网统计数据，卫材的多奈哌齐（安理申）医保中标价95.48元/盒，月治疗费用为382元,Lundbeck的美金刚（易倍申）医保价252.08元/盒,维持剂量期间月治疗费用504元。•根据米内网统计数据，2020年,GV-971在城市公立医院销售额为661万元,2021年为2,031万元，同比增长207%。2021年底GV-971纳入医保,2022Q1快速放量,单季度城市公立医院销售额2,461万元,环比增长201%,同比2021Q1增长734%。2022全年为14,576万元,同比増长618%。多奈哌齐与美金刚因集采等因素整体销售额下滑。城市公立医院GV-971季度销售额城市公立医院多奈哌齐和美金刚季度销售额250%万元销售额--环比（%）50%5,000-4.5004,0003.5003,0002.5002.0001.500-1,0005000-50%20Q12OQ220Q320Q421Q121Q221Q321Q422Q122Q222Q322Q4

资料来源：米内网，申万宏源研究26^^.4ARIA是A°抗体安全性评估关键Osws7RESEARCH■ARIA为淀粉样蛋白靶向治疗相关的不良事件•ARIA是抗A&单抗治疗时影像学上的异常表现，表现为ARIA伴水肿(ARIA-E),可在MRI上观察到脑水肿或脑沟积液，以及含铁血黄素沉积的ARIA(ARIA-H),包括微出血和浅表铁血黄素沉着。阿尔茨海默病患者可自发发生ARIA-HO本质为免疫细胞吞噬清除&淀粉样蛋白时引发的炎症反应。-ARIA是A0抗体治疗最大的担忧，也是各药物争议的核心点之一。在EMERGE和ENGAGE研究中，使用最大剂量10mg/kgADU患者有约35%出现ARIA-E,约33%出现ARIA-HoDonanemab的两项硏究在安全性数据上基本一致,II琪月TRAILBLAZER-ALZ2研究中试验组有24%出现ARIA-E,31.4%出现ARIA-H。相较之下，lecanemab安全性数据更优。在ClarityAD研究中’ARIA-E发生率为12.6%「ARIA-H发生率为17.3%，根据《新英格兰医学》杂志中的详细资料显示,71%患者ARIA-E发生在治疗前3个月,81%患者在4个月内消退。ARIA安全性数据对比.药品AducanumabLecanemabDonanemab■试验EMERGEENGAGEClarityADTRAILBLAZER-ALZTRAILBLAZER-.ALZ2ARIA-E34.4%35.7%12.6%27.5%24.0%ApoEe4carriers42.5%41.8%15.8%ApoEs4non-carriers17.9%22.7%5.4%ARIA-H33.0%33.7%173%30.5%31.4%大面积颅内出血0.6%0.5%0.6%0.0%因ARIA而停药6.6%7.3%53%因AE而停药8.8%11.5%6.9%15.3%

资料来源：渤健，卫材，《新英格兰医学》，申万宏源研究27主要内容1.阿尔茨海默病疾病负担重，机制未明确,治疗手段有限2.重磅新药上市，跨国药企破局研发困境3.中国布局药企较少，均处于临床早期阶段OSWSRESEARCH.1中国布局药企较少，均处于临床早期阶段Osws7RESEARCH■中国AD治疗蓝海市场，主要玩家为跨国药企-相较于竞争激烈的癌症硏发领域，中国AD新药研发市场参与者仍较少，而且主要玩家为跨国药企。根据Insight数据库数据，筛选尚活跃的AD新药研发相关临床试验,截至2023年6月，我国共有44项临床研究，大部分集中在I期。10项III期临床试验包括礼来的remternetug.Ianabecestatsdonanemab,罗氏的gantenerumab,卫材的多奈哌齐和lecanemab,绿谷制药的GV-971和神尔洋高的琥珀八氢氨口丫卩定。在靶点上，14项临床试验都针对传统的AChE靶点。10项研究针对A[5靶点，大多数为跨国药企研发的药物。相较于中国庞大的AD患者人群，目前本土药企在AD研发上的投入还较少，主要源于前期各大跨国药企均折戟AD药物硏发,整体研发难度较大。国内AD临床研究阶段统计国内AD临床研究靶点统计■I期・ii期hi期iv期注：仅分析AD治疗相关的创新药,不包含诊断，剔除状态为终止、撤销的临床试验16

资料来源：Insight,申万宏源研究29.1中国布局药企较少，均处于临床早期阶段Osws7RESEARCH■在研靶点单一，本土药物尚处于临床早期阶段，主要参与者为先声.新华制药.恒瑞-我国药企主要集中在传统靶点（胆碱酯酶相关）的小分子化药上,且除了GV-971,大多处于临床早期阶段。先声从Vivoryon弓I进了小分子药varoglutamstatr目前处于II期阶段。新华制药与沈阳药科大学联合开发的OAB-M是靶向A$清除的多靶点小分子抗AD药物，目前处于I期阶段。在生物药上，我国参与者只有恒瑞医药,针对A。的SHR-1707,为自主硏发的单抗，目前处于I期阶段，2023年3月完成首例患者给药。国内AD临床研究开展情况（截至2023年6月）美金刚LundbeckGRINIV完成十田哩旬P心又GV-971绿谷制药—IV期进行中上市2014/4/15多奈哌齐卫材AChEIII期完成上市晦白八氢氯口僱神尔洋高AChE/BChEm期完成□I期2017/1/19lanabecestat礼来/阿斯利康BACE1III期尚未招募III期2018/2/13左黄皮酰胺黄海制药一II期进行中II期2016/10/12varoglutamstat先声药业/VivoryonQPCTII期尚未招募II期2022/4/26氟诺哌齐康缘药业AChEII期进行中II期2018/8/27MN-08喜鹊医药GRINII期进行中II期2022/12/20AD-35海正药业AChEII期尚未招募II期2016/10/28JK-50561卓凯生物RaelII期进行中II期2021/7/2美可比林先声药业AChEI期进行中I期2017/11/23哌哒甲酮华南新药创制中心I期完成I期2018/12/28RP902润佳（苏州）医药A|3I期进行中I期2023/2/16OAB-14HEC30654AcOH新华制药东阳光药业APHTR6I期尚未招募—」期定成I期I期2023/4/212018/丄1/22remternetugIII期尚未招募塑龍竺Igantenerumab罗氏APIII期已完成hi期2019/7/10donanemab礼来APIII期逬行中hi期2022/9/5lecanemab卫材/渤健APHI期进行中上市申请中2020/3/6SHR-1707恒瑞医药API期招募中I期2021/4/26JNJ-63733657强生TauI期完成I期2022/6/13

资料来源：Insight,申万宏源研究30.1中国布局药企较少，均处于临床早期阶段Osws7RESEARCH■先声药业licensein两款AD创新药，目前在国内AD研发上进展靠前-2021年6月，先声药业与德国Vivoryon达成战略性区域许可合作，在大中华区幵发和商业化两款靶向pGlu-Ap的AD治疗药物,分别是目前处于II期的Varoglutamstat和尚处于临床前阶段的靶向N3pE的单抗PBD-C06。Varoglutamstat是一种口服小分子谷氨酰肽环转移酶抑制齐U,可抑制神经毒性N3pE-Ap的生成，并减少神经炎症。在欧洲幵展的Ila期SAPHIR研究(n=120)显示，在神经心理量表(CogstateNTB)中,varoglutamstat(800mgbid,用药12周)与安慰剂相比具有明显统计学差异，且AD相关生物标志物研究也显示使用varoglutamstat有明显获益。2023年3月,Vivoryon在AD/PD2023会议上更新了II2b期VIVIAD(n=259)研究数据，va