免疫抑制治疗的进展

免疫抑制治疗的进展

免疫抑制是指采用物理、化学或生物的方法或手段来降低机体对抗原物质的反应性。临床上用以治疗某些自身免疫性疾病、器官移植中预防和治疗术后移植物引起的排斥反应和移植物抗宿主病，免疫抑制剂治疗是器官移植成功的基础。概况免疫抑制治疗发展的四个阶段第一阶段采用放射线或化学物质不加选择的破坏所有分化的细胞第二阶段主要着重对T细胞的抑制研究:多克隆抗体（抗淋巴细胞球蛋白）和单克隆抗体第三阶段研究用药物抑制参与免疫反应的细胞，环孢素的问世第四阶段期待更理想的免疫抑制剂的，即只抑制特异抗原引起的T淋巴细胞和B淋巴细胞的克隆分类激素类药物肾上腺皮质激素（泼尼松或甲基强的松龙）最早应用于器官移植目前仍为抗排斥的一线药物作用机制：①阻断NF-AT的产生（活化T细胞核因子）②抑制IL-2与其受体的结合③抑制CD28共刺激通路④干扰补体参与免疫反应副作用：柯兴氏容貌、糖尿病、骨质疏松、感染、白内障、发育迟缓（儿童）等抗代谢类药物通过干扰DNA的合成抑制活化的T（或B）淋巴细胞的增殖1、嘌呤拮抗剂硫唑嘌呤（Aza）：通过在细胞分裂的s期阻断次黄嘌呤核苷酸的合成，主要作用于T淋巴细胞或B淋巴细胞克隆的增殖期，曾作为与糖皮质激素合用的一线药物上世纪60-80年代被称为器官移植的Aza时代Aza抑制自身免疫：HVGR、GVHR、DTH反应,也能抑制自身抗体生成霉酚酸酯（骁悉、MMF）：非竞争性抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶，阻断鸟嘌呤核苷酸合成，对淋巴细胞增殖的抑制作用，免疫抑制作用较Aza强，肝毒性小，几乎取代Aza咪唑立宾：抑制5’-磷酸化次黄嘌呤脱氢酶(Lnsinemonophosphatedahydrgenase，IMPDH)，活性阻止鸟苷酸的合成，从而阻断淋巴细胞增殖周期S期中的DNA合成。抑制机体的细胞免疫和体液免疫反应。同时能干扰细胞因子受体表达，拮抗细胞因子对淋巴细胞的激活作用。2、嘧啶拮抗剂来氟米特（Leflunomide）：抑制活化的T、B淋巴细胞的增生布列奎钠（Brequinar,BQR）：抑制线粒体内酶系统，阻碍该体内嘧啶合成毒副作用：肝毒性、骨髓抑制、胃肠反应、感染神经钙调素抑制剂通过抑制神经钙蛋白干预各种有关细胞因子基因转录核因子，主要抑制IL-2合成环孢素A（CsA）CsA的问世开创了现代器官移植的新纪元由真菌发酵产物中提取的化合物分子结构为由11个氨基酸组成的环状多肽口服是静脉给药的1/3，2-4小时达峰肝细胞内质网及细胞色素P450酶代谢新剂型微乳化CsA、药物动力学稳定，至今仍在器官移植中起主导地位作用机理①对T淋巴细胞有高度特异性抑制作用②抑制T淋巴细胞合成和释放IL-2③对B淋巴细胞有一定影响副反应①肝、肾毒性，高血压、高血脂、高血糖、神经毒、容貌损害等②可能导致慢性移植物失功：TGF-β表达增加他克莫司（普乐可复、FK506）放线菌酵解产物中提取与FK506结合蛋白（FKBP）结合而起作用，较CsA活性强10～100倍抑制T淋巴细胞受抗原刺激后释放多种细胞因子口服达峰时间1.5-3小时由P450酶代谢使急排发生率及严重性下降，可逆转急性排斥反应副反应：高血糖（29-47%）mTOR抑制剂mTOR（mammaliantargetofrapamycin）雷帕霉素（西罗莫司）抑制T细胞对IL-2及其他细胞因子的反应与FK506结构相似，作用不同与FK506联合应用对IL-2分泌及T细胞增殖反应呈拮抗作用与CsA合用有协同作用无肾毒性副反应：高血压（一过性）、高血脂、高血糖生物制剂多克隆抗体：抗淋巴细胞球蛋白，免疫抑制作用可能与消除淋巴细胞有关，由人淋巴细胞（胸腺细胞）免疫马、羊、兔等动物后制取单克隆抗体：OKT3，杂交瘤技术（鼠抗），免疫抑制特异性增强，主要针对T淋巴细胞生物制剂为强有力的免疫抑制剂，应用于耐激素的难治性急排，也可应用于免疫诱导副反应：发热、骨髓抑制、感染、血清病抗CD25单抗（舒莱Basiliximab、赛尼哌Zenapax）特异性强安全、无肾毒性不增加感染的发生率和感染种类不增加淋巴瘤细胞增生性疾病的发生率FTY720：冬虫夏草抽取物中具免疫抑制作用的成分ISP-1进行结构改造而成作用机理：①减少外周血淋巴细胞，诱导淋巴细胞凋亡，影响淋巴细胞的迁移②抑制T细胞早期活化反应：显著抑制T细胞、CD69和CD25的表达术前应用FTY720可诱导产生同种异体移植物的免疫耐受迄今为止唯一具有“免疫调控功能”的抑制剂新型免疫抑制剂其它免疫抑制方法血浆置换、同期骨髓移植、脾切除、离子射线等免疫抑制剂的合理应用如何合理组合应用免疫抑制剂是关联移植器官存活的关键问题全世界多中心80年的临床经验累积，大致分为：1、诱导免疫治疗2、抗排斥治疗3、维持治疗（一）诱导免疫治疗术后1月内是移植术后最关键最危险的阶段要求有足够剂量的药物达到适当的免疫抑制效果方法：术前应用CsA或Aza术中及术后3天用甲强龙冲击治疗术中或术后应用ATG或OKT3术前应用舒莱或赛尼哌（二）抗排斥治疗一旦发生急性排斥，应即予积极抗排斥治疗1、大剂量甲强龙冲击：目前最广泛采用的治疗，一般剂量为250～1000mg×3天2、生物制剂：ATG：10～15ug/Kg·d×（7～14）天静滴OKT3：5～10ug/d×（7～14）天静滴FK506也可逆转已发生的急性排斥免疫抑制治疗方案(肾移植)CsA（FK506）+MMF+MP（P）为目前最常用的三联疗法剂量：CsA6mg/Kg·d、MMF1.0Bid、MP12～16mg/d、FK5060.1～0.15mg/Kg·dCsA+西罗莫司+MP（P）西罗莫司2mg/dCsA（FK506）+Aza+MP（P）Aza1～2mg/Kg·d（三）维持治疗1、了解免疫抑制剂的毒副反应，合理搭配，使副反应减至最小，而排斥反应发生率也为最小；注意事项：2、有高危因素存在（高PRA、多次妊娠、再次移植等），应选用四联疗法；3、糖尿病肾病患者或移植术后的糖尿病患者尿量减少，维持用量以选用CsA为宜；4、有肝炎病史或术后药物性肝损害应减少CsA或FK506用量，避免应用Aza而改用MMF；5、注意监测CsA、FK506血浓度，防止急排发生或药物中毒（必要时须活检明确诊断）。能否撤除激素？－免疫抑制争议的热点

由于激素的副反应骨质疏松、儿童发育迟缓、心血管疾病、糖尿病、感染、白内障等危险性增加，新的免疫抑制剂已使急排发生率显著降低，因此，撤除激素或避免应用激素是移植临床研究的热点，至今存在不少争议。1、皮质激素的免疫抑制作用能被其它免疫抑制剂替代吗？焦点：皮质激素的作用是多环节的，而抑制NF-kB的作用可能是独特作用，这些独特作用对某些病人的预防排斥反应可能是必须的,在这些病人中,撤除皮质激素有增加排斥的危险性。2、撤除皮质激素更安全吗？美国一项多中心随机对照试验显示：肾移植第1年内，撤除激素使急排高达30％，对照组仅为9.8％欧洲多中心研究：肾移植12月，撤除激素急排发生达25％，对照组为15％3、不同的移植器官予组织对撤除激素的反应不一肝脏作为“特殊的免疫器官”对撤除激素有较好的耐受4、撤除激素的适宜时间早期：低排斥反应危险人群、亲属供肾、首次移植、糖尿病、老年患者（尤其女性）、骨质疏松晚期：普通移植人群（除外高危因素者）撤除激素可避免或减少许多并发症的发生，但撤除激素一定要慎重结论展望

进入21世纪后，免疫抑制剂将向低毒高效发展抗急性排斥预防慢性排斥减轻缺血-再灌注损伤具有免疫调节、免疫修饰、诱导移植耐受器官克隆为人类器官移植完全脱离免疫抑制剂带来希望谢谢！第一节活塞式空压机的工作原理第二节活塞式空压机的结构和自动控制第三节活塞式空压机的管理复习思考题单击此处输入你的副标题，文字是您思想的提炼，为了最终演示发布的良好效果，请尽量言简意赅的阐述观点。第六章活塞式空气压缩机

piston-aircompressor压缩空气在船舶上的应用：

1.主机的启动、换向；

2.辅机的启动；

3.为气动装置提供气源；

4.为气动工具提供气源；

5.吹洗零部件和滤器。

排气量:单位时间内所排送的相当第一级吸气状态的空气体积。单位：m3/s、m3/min、m3/h第六章活塞式空气压缩机

piston-aircompressor空压机分类：按排气压力分：低压0.2～1.0MPa；中压1～10MPa；高压10～100MPa。按排气量分：微型<1m3/min；小型1～10m3/min；中型10～100m3/min；大型>100m3/min。第六章活塞式空气压缩机

piston-aircompressor第一节活塞式空压机的工作原理容积式压缩机按结构分为两大类：往复式与旋转式两级活塞式压缩机单级活塞压缩机活塞式压缩机膜片式压缩机旋转叶片式压缩机最长的使用寿命-

----低转速（1460RPM），动件少（轴承与滑片），润滑油在机件间形成保护膜，防止磨损及泄漏，使空压机能够安静有效运作；平时有按规定做例行保养的JAGUAR滑片式空压机，至今使用十万小时以上，依然完好如初，按十万小时相当于每日以十小时运作计算，可长达33年之久。因此，将滑片式空压机比喻为一部终身机器实不为过。滑(叶)片式空压机可以365天连续运转并保证60000小时以上安全运转的空气压缩机1.进气2.开始压缩3.压缩中4.排气1.转子及机壳间成为压缩空间，当转子开始转动时，空气由机体进气端进入。2.转子转动使被吸入的空气转至机壳与转子间气密范围，同时停止进气。3.转子不断转动，气密范围变小，空气被压缩。4.被压缩的空气压力升高达到额定的压力后由排气端排出进入油气分离器内。4.被压缩的空气压力升高达到额定的压力后由排气端排出进入油气分离器内。1.进气2.开始压缩3.压缩中4.排气1.凸凹转子及机壳间成为压缩空间，当转子开始转动时，空气由机体进气端进入。2.转子转动使被吸入的空气转至机壳与转子间气密范围，同时停止进气。3.转子不断转动，气密范围变小，空气被压缩。螺杆式气体压缩机是世界上最先进、紧凑型、坚实、运行平稳，噪音低，是值得信赖的气体压缩机。螺杆式压缩机气路系统：

A

进气过滤器

B

空气进气阀

C

压缩机主机

D

单向阀

E

空气/油分离器

F

最小压力阀

G

后冷却器

H

带自动疏水器的水分离器油路系统：

J

油箱

K

恒温旁通阀

L

油冷却器

M

油过滤器

N

回油阀

O

断油阀冷冻系统：

P

冷冻压缩机

Q

冷凝器

R

热交换器

S

旁通系统

T

空气出口过滤器螺杆式压缩机涡旋式压缩机

涡旋式压缩机是20世纪90年代末期开发并问世的高科技压缩机，由于结构简单、零件少、效率高、可靠性好，尤其是其低噪声、长寿命等诸方面大大优于其它型式的压缩机，已经得到压缩机行业的关注和公认。被誉为“环保型压缩机”。由于涡旋式压缩机的独特设计，使其成为当今世界最节能压缩机。涡旋式压缩机主要运动件涡卷付，只有磨合没有磨损，因而寿命更长，被誉为免维修压缩机。

由于涡旋式压缩机运行平稳、振动小、工作环境安静，又被誉为“超静压缩机”。

涡旋式压缩机零部件少，只有四个运动部件,压缩机工作腔由相运动涡卷付形成多个相互封闭的镰形工作腔，当动涡卷作平动运动时，使镰形工作腔由大变小而达到压缩和排出压缩空气的目的。活塞式空气压缩机的外形第一节活塞式空压机的工作原理一、理论工作循环（单级压缩）工作循环：4—1—2—34—1吸气过程

1—2压缩过程

2—3排气过程第一节活塞式空压机的工作原理一、理论工作循环（单级压缩）

压缩分类：绝热压缩：1—2耗功最大等温压缩：1—2''耗功最小多变压缩：1—2'耗功居中功＝P×V（PV图上的面积）加强对气缸的冷却，省功、对气缸润滑有益。二、实际工作循环（单级压缩）1.不存在假设条件2.与理论循环不同的原因：1）余隙容积Vc的影响Vc不利的影响—残存的气体在活塞回行时，发生膨胀，使实际吸气行程（容积）减小。Vc有利的好处—

（1）形成气垫，利于活塞回行；（2）避免“液击”（空气结露）；（3）避免活塞、连杆热膨胀，松动发生相撞。第一节活塞式空压机的工作原理表征Vc的参数—相对容积C、容积系数λv合适的C：低压0.07-0.12

中压0.09-0.14

高压0.11-0.16

λv＝0.65—0.901）余隙容积Vc的影响C越大或压力比越高，则λv越小。保证Vc正常的措施：余隙高度见表6-1压铅法—保证要求的气缸垫厚度2.与理论循环不同的原因：二、实际工作循环（单级压缩）第一节活塞式空压机的工作原理2）进排气阀及流道阻力的影响吸气过程压力损失使排气量减少程度，用压力系数λp表示：保证措施：合适的气阀升程及弹簧弹力、管路圆滑畅通、滤器干净。λp

（0.90-0.98）2.与理论循环不同的原因：二、实际工作循环（单级压缩）第一节活塞式空压机的工作原理3）吸气预热的影响由于压缩过程中机件吸热，所以在吸气过程中，机件放热使吸入的气体温度升高，使吸气的比容减小，造成吸气量下降。预热损失用温度系数λt来衡量（0.90-0.95）。保证措施：加强对气缸、气缸盖的冷却，防止水垢和油污的形成。2.与理论循环不同的原因：二、实际工作循环（单级压缩）第一节活塞式空压机的工作原理4）漏泄的影响内漏：排气阀（回漏）；外漏：吸气阀、活塞环、气缸垫。漏泄损失用气密系数λl来衡量（0.90-0.98）。保证措施：气阀的严密闭合，气缸与活塞、气缸与缸盖等部件的严密配合。5）气体流动惯性的影响当吸气管中的气流惯性方向与活塞吸气行程相反时，造成气缸压力较低，气体比容增大，吸气量下降。保证措施：合理的设计进气管长度，不得随意增减进气管的长度，保证滤器的清洁。2.与理论循环不同的原因：二、实际工作循环（单级压缩）第一节活塞式空压机的工作原理上述五条原因使实际与理论循环不同。4）漏泄的影响5）气体流动惯性的影响1）余隙容积Vc的影响2）进排气阀及流道阻力的影响3）吸气预热的影响2.与理论循环不同的原因：二、实际工作循环（单级压缩）第一节活塞式空压机的工作原理3.排气量和输气系数理论排气量Vt----单位时间内活塞所扫过的气缸容积。实际排气量Q：Q=Vt

λ输气系数λ

：λ＝λtλv

λ

pλl漏泄的影响余隙容积Vc的影响进排气阀及流道阻力的影响吸气预热的影响二、实际工作循环（单级压缩）第一节活塞式空压机的工作原理指示功率pi

：按示功图计算的功率理论功率Ps、PT：按理论循环计算的功率