个体化医学的伦理、法律和社会问题-欧阳冬生

全国第四届个体化医学培训班，长沙，2011-6-个体化医学长沙论坛中南大学湘雅医学检验所

卫生部临床药理国家培训中心欧阳冬生中南大学遗传药理学副教授个体化医学的伦理、法律和社会问题一、前

言全新的医疗技术应用于临床前具有不确定性;有意义的、现实可行的评价非常重要；评价其伦理、法律、社会和实践问题并非易事；遗传药理学虽然处在发展的初级阶段；临床中已有的有说服力的案例--二、生命伦理学理论生命伦理学最有影响力的理论是——原则主义；临床和研究中大部分伦理问题都可以参照其基本原则解决；原则主义最重要的原则:有利、无害、自主、公正有利原则研究应不单是为了增加科学知识，还必须对患者有明确的潜在好处；必须对患者有利，而不是简单地为了研究者自身的利益；医生知道某种治疗方法对病人无效时，就应当停止这种治疗；权衡利益的构成。如风险/效益比，未来的可能效益与目前的危害权衡等。无害原则治疗的效益或临床试验的结果很难判定；不确定性成为了临床研究和实验中道德论证的一部分；当利益不明确时，我们希望至少是无害；如何定义“有害”：有的主要考虑身体伤害，有的则包括社会伤害如个人信息披露而遭受歧视。自主原则具有完全民事能力的人由自己决定自己的命运——被用来批评医疗干涉主义。医生认为他们才了解病人需要和适合什么样的治疗，而忽略了向病人提供信息，让病人自己进行决策；自主性是知情同意的基础。患者有权知道与治疗过程相关的风险和利益，并决定是否接受治疗。对“完全民事能力”的概念理解：自主性适用于精神疾病患者？阿尔茨海默病患者？儿童？罪犯能自由决定参与一项有风险的医学实验吗？公正原则在相关方面平等的人应该一视同仁——被拟定为非歧视原则之一；定义“相关方面平等”和“一视同仁”是困难的——医疗保健，因种族不同而导致的医疗保健待遇差别是不能接受的；而基于收入不同而接受不同的医疗保健服务是可以接受的。英国有些心脏外科医生拒绝给吸烟者进行冠状动脉搭桥术——违背了“一视同仁”原则和“自主原则”？还是基于“医疗相关方面不平等”，存在不同的风险/利益比的考虑？移植器官的分配是否应该忽略年龄——是纯粹着眼于受体目前的健康状况，还是在基础状况相同的前提下优先考虑年轻患者？哪种选择更符合公正原则呢？三、生命伦理学理论的局限性

近年来这些原则已受到越来越多的批评（个人权利优先于集体利益，当公正原则与自主性原则相冲突时，自主性原则往往会取得胜利）；这些原则产生了的极大国际影响，并被广泛使用，仿佛是一张伦理决策清单；随着遗传药理学的发展，很多涵盖于这四个原则的问题逐渐显现出来。——以整体人群为对象的新药开发针对特定目标基因最常见的等位基因不同反应来进行候选药物筛选；对人群普遍有效的候选药物才会被选入；降低了候选药物在后阶段被剔除的风险。按这种方式开发的药物更有可能在所有患者中发挥作用。四、遗传药理学的应用（一）、改进药物的研发过程——以特定基因型群体为对象的新药开发多数情况下，目标人群才是治疗的受益者，称之为“最适对象”（goodresponders）。这些药物被改进后可在所有人群中使用，但是仍然会标明哪些为“最适对象”。原则上，这可能会增加一个有效药物获得批准的机会，但是其市场受到限制。如果这种药物得到开发，它可能会在目标人群中发挥更大的临床效益。——指导Ⅰ期临床试验的设计Ⅰ期临床试验，基因分型可能用于特殊基因型病例的排除或入选，以增加证明药物安全的几率。然而，这可能正是监管部门质疑的理由，因为它使严重的药物不良反应消失了；更有可能使研究的样本人群可以代表普通人群。减少试验的偏差，或减少在研发的后期由于偏差而引起的药物失败的风险，提高产品的安全性。（二）、改善药物研发中的安全性和有效性——“拯救”有严重不良药物反应的药物在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，遗传药理学可回顾性地识别药物不良反应的高风险人群。这在拯救一种效果良好在少量基因型人群中有严重不良反应的药物显得尤为重要。这些群体可以鉴别出，并在随后的关键实验中排除。通过这种方式研发的药物将会标明只用于特殊人群，并需要认真的监督，因为如果它给予了不合适的人群将会产生危险。因此，由于它的使用必须结合基因分型，从而限制了它的应用市场。——开发针对有良好反应的特殊人群的药物在预计具有良好疗效的人群中对药物进前瞻性研究——可以增加药物上市的机会。当一个药物在总体人群使用表明总体收益微薄的情况下，遗传药理学可以回顾性鉴别对其有良好反应的基因亚群。赫塞汀：这个药物很安全，但仅仅在HER-2基因高表达的人群有效。扩大因不良反应而被限制的药物使用——由于安全性问题市场受到限制，当高风险人群确定后，更多病人将从这种药物治疗中受益；筛查鉴别不良反应高风险人群——有的病人因不能代谢化疗药物6-巯基嘌呤而存在不良反应高风险；被批准药物的上市后再评价——这可能导致筛查稀有不良反应高风险人群测试方法的产生。这种遗传药理学测试形式的引入可能也能够使一些药物保留在市场上或被撤离的药物获得“拯救”；处方筛查具有良好疗效的人群。（三）、提高被批准药物的使用率遗传药理学信息帮助临床医生对药物做出更明智的选择；遗传药理学研究证明该类药物与同类药物相比，在特定人群中更为有效，那么这是药物市场推广的有力工具。这种试验尤其吸引药品销售劣势的企业（四）、在药物市场推广中的使用遗传药理学技术在研究、开发和临床实践中的应用，许多的伦理、法律、社会问题凸显出来。五、伦理、法律、社会问题特殊人群如妇女、老人、儿童和少数民族人群在临床试验中被排除，是存在已久的问题；根据基因型排除一些人群出现了类似的问题——被排除的试验者不能获得潜在的受益，试验人群的偏差及代表性问题以及导致的试验的公正性问题。（一）、临床试验的重新设计基因测试出现的问题影响其有效性和临床实用性——为了确保从治疗中获益，临床医生和病人需要相信基因测试可提供有意义数据来指导治疗。药物基因组学的研究本身存在问题——即使药物基因组学的证据存在，如何指导实践也不得而知。许多国家药物上市之前并不强制要求进行基因测试判断药物的临床有效性和实用性，更为关注药物的质量保证。

（二）、临床有效性和实用性研究结果都只是一种可能性。某些不良反应的高危人群，并不一定发生不良反应，将他们排除在治疗之外是不恰当的。基于遗传药理学试验鉴别出的无反应病人也会出现这种不恰当的排除。实际上这些病人可以从中受益。（三）、被排除治疗在基因相关性不强而又没有其他治疗策略的情况下，无论出于有益或无害的伦理学原则，将病人排除治疗都是不恰当的。尽管被排除治疗引起了许多伦理学争论，然而，当病人被给予实际上有害或无效的药物时，他们承担着本不应承担的风险。遗传药理学的出现提供了降低这些风险的可能性。可能的益处远大于先前描述的问题。（三）、被排除治疗开发的药针对基因型比较普遍的人群或者被鉴别出具有良好反应的人群，那么新的伦理问题就出现了。新产品可能不会针对“错误基因型”病人或数量少的基因型人群，新的治疗“孤岛人群”就会出现。这类人群在经济上不能吸引制药企业开发新药。这个问题在贫困人群或少数民族更为突出。在美国和英国，政府通过增加科研投入，提高药物价格及政策鼓励等，与现存“孤儿”药物法规异曲同工，以期解决这个问题，但需要提供资源或经济刺激鼓励私有企业的投资。（四）、新“孤岛”病人人群的出现尽管对于制药工业可以减少研发的成本，然而基于遗传药理学开发的药物的适用范围严格限制，导致市场容量减少。但总的研发费用并不会降低，许多新的有价值的治疗方案会由于缺支付者的支持被搁浅(atpayerthresholds)。如果遗传药理学产品治疗费用比常规治疗费用昂贵很多，那么在优良治疗方案选择上会产生问题——这些药物可能只有那些可以自己支付的人群中使用。同样，放眼全世界，发展中国家获得这种优良治疗方案的机会较少。

（五）、遗传药理学产出的高成本以遗传药理为背景的药物在非合适的基因型的病人中会产生严重的不良反应；这类药物的成功使用必须是医生在了解药物适用基因型及病人基因型的基础上才能正确使用；如果药物未按标识使用，就会适得其反。（六）、未按药物标识开具处方的风险遗传药理学信息将是新药审批中的重要考虑因素。一般情况下制药公司出于商业利益考虑，不太愿意公开大量临床试验的详细数据。这就需要在保护制药公司产品信息的同时，实现公众感兴趣数据的内部共享；另外一些问题源于药品公司提供药理遗传学信息引发责任和法律问题（4个病人联合起来向史克必成公司提出诉讼，声称该公司在确知某遗传基因特征的人群在接受该公司的莱姆病疫苗时易发生关节炎情况下没有告知病人）；遗传药理学资料的应用也意味着医疗工作者将承担更多的法律责任。（七）、治疗标准和责任遗传药理学的应用导致了以疾病亚型为基础病人分层；分层的潜在益处，诊断更精确，治疗更精准；后果是病人将会贴上“疗效好”“治疗无效”“难治疗”等标签——这对于病人来说意味着更多的含义：源于疾病新标签和新疾病的变异的社会问题来可能伴随明显的偏见和身份争论，诸如享受保险、就业、保健资源等社会问题也随之出现。

（八）、根据疾病分层的社会后果以遗传药理学为基础的疾病分层也可能与疾病预后和临床发展。一些遗传药理学的先驱者认可遗传药理学和疾病基因检测之间的区别难以区分，由此也存在社会、伦理和法律问题。如果遗传药理学造成了严重的社会和伦理问题，它很有可能被严格控制以减少公众对它的误解和传播。（九）、与疾病易感性测试的联结大量研究将特定的民族或种族和常用药物无反应或出现副反应联系起来，尽管一些人认为基于种族差异的处方“聊胜于无（betterthannothing）”,然而将种族和药物反应联系起来可能会有巨大的社会风险。从生物学概念强化种族区别，试图用遗传术语解释社会分工和社会不平等的现象，是非常危险的。这些想法源于历史上的种族歧视和种族偏见。将特定的种族与