环境毒理学(全套课件499P)

环境毒理学

environmentaltoxicology环境毒理学

environmentaltoxicolog1国外专业期刊ToxicologyLetter

毒理学快报ArchivesofToxicology毒理学文献MutationResearch突变研究ToxicologicalScience毒物科学EnvironmentalHealthPerspectives环境健康展望

toxicologicalandenvironmentalchemistry毒物与环境化学国外专业期刊ToxicologyLetter毒理学2致癌.致畸.致突变生态毒理学报环境科学生态学报应用生态学报卫生毒理学杂志工业安全与环保环境与职业医学国外医学卫生学分册国内相关期刊致癌.致畸.致突变国内相关期刊3参考书籍（1）李建政主编.环境毒理学.北京:化学工业出版社,2010（2）孟紫强主编.生态毒理学原理与方法.北京:科学出版社,2006（3）孔志明主编.环境毒理学.第3版.南京:南京大学出版社,2006（4）[美]赖特(Wright,D.A.),[加]韦尔伯恩(Welbourn,P.)编著.环境毒理学.朱琳主译.北京:高等教育出版社,2007（5）周启星,孔繁翔,朱琳主编.生态毒理学.北京:科学出版社,2004参考书籍（1）李建政主编.环境毒理学.北京:化学工业出4讲授内容第1章绪论1.1环境毒理学的概念、研究对象及研究内容1.2环境毒理学的产生与发展1.3环境毒理学常用研究方法第2章污染物的环境生态行为2.1污染物在环境中的迁移和转化

2.2外源化学物在生物体内的转运

2.3外源化学物的生物转化

2.4外源化学物的生物蓄积与放大

2.5外源化学物代谢动力学

讲授内容第1章绪论5第3章化学污染物的毒性作用3.1基本概念3.2外源化学物的毒性效应3.3外源化学物的毒性作用机理3.4影响毒性作用的因素第4章物理性污染的毒性效应4.1电离辐射的生物效应4.2光辐射的的生物效应4.3电磁辐射的生物效应4.4超声波的生物效应第3章化学污染物的毒性作用6第5章土壤环境毒理学5.1土壤环境与土壤污染5.2土壤污染物的环境行为5.3土壤污染的生物毒性效应5.4土壤典型污染物的危害—重金属

第6章水环境毒理学6.1水体污染与水体自净6.2污染物在水体中的环境行为6.3水体污染对生物及人体的毒性效应6.4石油污染海洋水体

第5章土壤环境毒理学7第7章大气污染毒理学7.1大气污染与大气自净作用7.2大气污染物的环境行为7.3大气污染的生态毒性学效应7.4典型大气污染物的毒性

第7章大气污染毒理学8第1章绪论1.1环境毒理学的概念、研究对象及研究内容1.1.1环境毒理学的概念毒理学(toxicology)：Toxic——拉丁语toxious(1655)古希腊词toxikon(毒物)toxon(弓箭)logy

——古希腊词logos(描写)毒理学是描述毒物的学科，也有人译为毒物学第1章绪论1.1环境毒理学的概念、研究对象及研究内容19环境毒理学（environmentaltoxicology）：

是研究环境污染物，特别是化学污染物对生物有机体，尤其是对人体的损害作用及其机理的科学。环境毒理学利用毒理学方法研究环境污染物，特别是空气、水和土壤中已存在的或即将进入的有毒化学物质及其在环境中的转化产物对生物有机体，尤其是对人体的损害作用及其机理的科学。环境毒理学（environmentaltoxicology10环境毒理学是人类研究探索环境压力因素对生命系统影响的一门分支科学。环境毒理学属于环境科学的范畴，也是生命科学和毒理学的重要分支学科。环境毒理学是人类研究探索环境压力因素对11

主要是环境污染物（environmentalpollutant）即对各种生物，特别是对人体产生危害的各种环境污染物，包括物理性污染物、化学性污染物、生物性污染物，其中，化学污染物为主要研究对象。物理性污染物：辐射、超声波、噪声等；化学性污染物：重金属、有机染料、农用化学品、化妆品及洗涤剂等；生物性污染物；细菌、病毒、生物毒素等。

1.1.2研究对象主要是环境污染物（environment12外源化学物(xenobiotics)：也称为环境化学污染物//外来化学物。是指由于人类的生产和生活活动人为地进入环境的化学物质，它们大多不是正常人体所需要的组成成分，但可由一定环节和途径与人体接触并进入人体，且产生一定的生物学作用，是一类“外来的”生物活性物质。如：农用化学品，工业化学品，日用化学品，药物等。外源化学物(xenobiotics)：13研究对象的扩展：(1)必需化学物过量摄入引起的毒性效应：维生素、微量元素、脂肪、蛋白质、糖等的过量摄取。(2)物理因素与外源化学物联合作用于机体的毒性作用。研究对象的扩展：(1)必需化学物过量摄入引起的毒性效应：维141.外源化学物对人体健康的直接损害；

2.间接损害：外源化学物对人类生存环境的影响，如氟氯烃对臭氧层的破坏形成臭氧空洞，致使长波紫外线射向地表，使皮肤癌患者增加。1.1.3研究范围1.外源化学物对人体健康的直接损害；1.1.3研究范围151.1.4研究内容1)环境毒理学的基本概念、理论和方法；2)污染物的环境生态行为，包括环境污染物在环境中的分布、迁移和储留，在生命体内的吸收、分布、转化和排泄，及对人体和其他生物的一般毒性作用与机理；3)环境污染物的化学结构和毒性作用之间的关系，影响环境污染物毒性作用的各种有关因素；1.1.4研究内容1)环境毒理学的基本概念、理论和方法164)环境污染物及其转化产物对人体的致突变、致癌变、致畸变等的特殊毒性作用与机理；5)环境污染物的毒性评定方法，包括急性、亚急性和慢性毒性试验，蓄积试验，致突变、致畸变、致癌变试验等；6)各种污染物对人体损害作用的早发现、早防治的理论和措施。4)环境污染物及其转化产物对人体的致突变、致癌变、致畸变等171.2环境毒理学的产生与发展汉朝刘安所著《淮南子·修务训》中记载：神农乃始教民，尝百草之滋味，一日而遇七十毒

1.2.1毒理学溯源

汉末《神农本草经》中：共记载了365种药物，并将药物按其功用分为上品、中品和下品三类，上品药是指无毒，可以久服的药物，中品药是指防治一般疾病的药物，下品药指有毒的药物，不可久服。明朝《本草纲目》中：有关于铅危害的描述：“铅生山穴之间，其气毒人，若连月不出，则皮肤萎黄，腹胀不能食，多致病而死。”

1.2环境毒理学的产生与发展汉朝刘安所著《淮南子·修务训》18古希腊医生Dioscorrides（公元50-100年）把毒物分成植物毒素、动物毒素和金属毒物三大类，并尝试用催吐药来治疗中毒，用腐蚀剂和杯吸法来治疗毒蛇咬伤。

瑞士医生Paracelsus（1499-1541）对近代毒理学的产生和发展做出了杰出贡献，主要包括：①提出了毒物是化学物的概念；②提出了检测生物体对化学物的反应需进行实验观察和研究的科学方法；③强调了治疗作用和毒性作用的区别；④提出了“所有物质都是毒物，没有物质不是毒物，唯一的区别是它们的剂量”的学术观点。古希腊医生Dioscorrides（公元5019

Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.

——Parcelsus所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质，唯有剂量使之区分为毒物还是药物。物质本身不是并非毒物，主要是剂量才使一个物质变成毒物。Allsubstancesarepois2018世纪西班牙化学家和生理学家MattienOrifila（1787-1853）是现代毒理学的奠基人，他提出了毒理学的定义，并把当时认为有毒的物质用数千只狗进行试验，系统地观察了化学物质和生物体间的关系，以及将这些化学品从体内排除和用解毒药处理的机制。

生理学家ClaudeBernard（1813-1878）开创了利用动物受控实验以探索毒作用机制的实验室研究方法。

1.2.2现代毒理学的产生与发展

18世纪西班牙化学家和生理学家Matti21现代毒理学的分支学科按照知识结构：理论毒理学、实验毒理学从生物学角度：昆虫毒理学、动物毒理学、植物毒理学、微生物毒理学等从应用领域和行业角度：环境毒理学、地理毒理学、工业毒理学、农业毒理学、食品毒理学、药物毒理学、放射毒理学等现代毒理学的分支学科按照知识结构：理论毒理学、实验毒理学从生221)环境污染及其危害推动了环境毒理学的诞生1.2.3环境毒理学的产生与发展

1)环境污染及其危害推动了环境毒理学的诞生1.2.3环境232)环境运动及社会管理推动了环境毒理学的发展

生物学家RachelCarson在1962年发表的《寂静的春天》是振兴毒理学研究的一部伟大著作。随后环境运动逐渐兴起，许多环保组织开始建立并迅速发展，它们在环境保护与毒理学方面的积极工作，使得“生态学”和“毒理学”这些术语众所周知。上世纪60年代至70年代，大多数发达国家成立了环境立法机构，在保护环境方面做出不懈的努力，有效避免了毒物的有害效应，推动了环境毒理学的发展。

2)环境运动及社会管理推动了环境毒理学的发展生物学243)新技术的渗透与应用为环境毒理学的发展不断注入新动力

随着生命科学和分析化学的飞速发展，生物化学、分子生物学、放射生物学、近代物理学及近代化学等学科的理论和研究技术向毒理学领域不断渗透，大大加速了化学物对生物体损害作用规律和机制的研究，使毒理学从描述毒作用现象为主的科学发展成为多学科交叉的、以揭示毒作用本质为主的现代毒理学，促进了环境毒理学的发展。3)新技术的渗透与应用为环境毒理学的发展不断注入新动力251.3环境毒理学常用研究方法流行病学调查临床观察动物实验1.3环境毒理学常用研究方法流行病学调查26动物试验整体动物试验

(invivo)

体外试验

(invitro)

一般毒性试验

特殊毒性试验

急性毒性亚慢性毒性慢性毒性致突变致癌致畸器官水平组织水平细胞水平亚细胞水平分子水平致突变微生物试验

哺乳动物试验动物试验整体动物试验体外试验一般毒性试验特殊毒性试验急性27体内实验：

也称整体动物实验。按人体可能接触的剂量和途径使实验动物在一定时间内接触环境污染物，然后观察动物出现的形态和功能的变化。体外实验：

又分为器官水平、组织水平、细胞水平、亚细胞水平、分子水平试验。

器官水平：利用器官灌流技术，将化学物经过血管流经特定的脏器，观察环境污染物在脏器内的代谢转化和毒性作用。

细胞水平：将某种脏器从体内取出再制成原代游离细胞，进行环境污染物对细胞毒性作用的研究。采用离心技术，将细胞器或组分分离纯化，研究环境污染物对这些亚细胞组分的毒性作用。体内实验：

也称整体动物实验。按人体可28环境毒理学实验常采用温血动物进行，如小鼠、大鼠、家兔等，有时也用猴、狗、猫等。

1.3.1实验动物准备

小鼠大鼠豚鼠1.3.1.1实验动物（laboratoryanimal）环境毒理学实验常采用温血动物进行，如小鼠、大鼠、291.种属选择

1)利用动物与人类某些机能、代谢、结构及疾病特点的相似性选择实验动物。在可能的情况下，应尽量选择在结构、功能、代谢等方面与人类相近的动物。2)尽量选择易于获得、最经济和最易饲养管理的实验动物。

1.种属选择1)利用动物与人类某些机能、代谢、结构及疾病30不同实验动物对同一毒物的毒性反应不一致苯:对兔作用可引起白细胞减少及造血器官发育不全;对狗作用则是白细胞增多及脾脏和淋巴结增殖。苯胺及其衍生物:对狗作用产生变性血红蛋白；对小鼠作用则完全不产生。不同实验动物对同一毒物的毒性反应不一致苯:对兔作用可引起白细31根据实验要求选择合适的实验动物研究气体、蒸气对粘膜的刺激作用：猫研究毒物对皮肤的局部作用：豚鼠或兔研究过敏性反应：豚鼠观察致呕吐作用的实验研究：狗、猫研究物质的致癌作用：小鼠和大鼠研究慢性中毒损害实质性脏器的毒物：小鼠根据实验要求选择合适的实验动物研究气体、蒸气对粘膜的刺激作用32年龄、体重：选择适龄动物，一般选用成年动物；在同一批实验中，要尽量使选用动物的体重一致。

性别：实验若对动物性别无特殊要求，则宜选用雌雄各半。2.个体选择

年龄、体重：2.个体选择33生理状态：通常不宜采用处于特殊生理状态的动物，但研究毒物对生殖功能和后代影响的特定实验除外。健康状况：体型丰满，发育正常，被毛浓密有光泽且紧贴身体，眼睛明亮活泼，行动迅速，反应灵敏，食欲良好。生理状态：34常用的麻醉剂分为挥发性和非挥发性两类。挥发性麻醉剂常用乙醚。开放法是用脱脂棉浸湿乙醚后，放在小烧杯中，置于动物口鼻部，或将乙醚滴在口罩上，让其吸入；封闭法是将实验动物置于一密闭容器中，该容器中预先放置浸饱过乙醚的棉团，乙醚挥发后使动物吸入而致麻醉。非挥发性麻醉药有乌拉坦、巴比妥钠、戊巴比妥钠、苯巴比妥钠、硫贲妥钠等。

3.实验动物麻醉常用的麻醉剂分为挥发性和非挥发性两类。3.实验动物麻醉35在配制染毒用的毒物时，亦须了解该毒物的物理常数。

如比重、溶解度、蒸气压、挥发度、沸点、熔点、凝点、旋光度、折光率、油/水分配系数、水/气分配系数等。它们与毒作用均有一定关系。1.3.1.2毒物准备在配制染毒用的毒物时，亦须了解该毒物的物理常数。36环境毒理学(全套课件499P)371.3.2常用染毒技术常用的染毒方法为吸入染毒、经口染毒和经皮肤染毒，气管注入、注射等途径，有时根据实验的特殊要求或毒物的特性，也采用皮下或组织内埋藏、滴眼等染毒方式。动物染毒途尽可能与相关人群接触环境毒物的实际情况相似，同时还必须外源化学物的理化性质进行选择。1.3.2常用染毒技术常用的染毒方法为吸入染38经口染毒法

适合毒物：不挥发性液体、固态毒物方式：灌胃、喂饲、滴入、吞咽。灌胃法：液体物质可/不经稀释直接灌胃，固态毒物可制成各种剂型灌入胃内。喂饲法：毒物和食物混在一起做成毒饵喂给动物，水溶性毒物可加入饮水使动物自然摄取。

经口染毒法适合毒物：不挥发性液体、固态毒物39经口滴入：将有毒液体直接滴入动物口腔。滴入的毒物应送至咽部，让动物自行吞咽下去。经口吞咽：将毒物按照一定剂量，事先装在药用胶囊内，直接送至动物口腔，为避免胶囊被动物咬碎或吐出，应将胶囊直接送至咽部，便于吞入。经口滴入：40吸入染毒法

动式和静式吸入染毒法：是将动物整体放入染毒容器中。面罩染毒法：可以有效地避免动物经皮肤吸收的可能性，是观察毒物吸收、分布、转化规律等常用的吸入染毒法。

吸入染毒法动式和静式吸入染毒法：41染毒柜

染毒柜42气管注入染毒法经喉插入法：将吸入注射器内的毒物，经喉头、声门插入气管内染毒。大鼠、豚鼠多采用这种染毒方式。气管穿刺法：经皮肤刺入气管内注射毒物，常用于兔、狗、猴等动物。暴露气管穿刺法：需要切开皮肤，分离肌肉，暴露气管，对气管穿刺染毒。气管注入染毒法经喉插入法：将吸入注射器内的毒物，经喉头、声门43经皮肤或粘膜染毒法

①斑贴实验：将1cm2纱布沾上受试物后，紧贴于动物去毛部位，放置12～24h后解开，观察皮肤反应。②兔耳实验：将家兔两耳去毛，一耳涂毒物液体，以另一耳做对照。2h后将涂有毒物的耳朵洗净，观察皮肤温度和颜色，损害程度，恢复时间等。③大、小鼠浸尾实验：将鼠尾的3/4浸入装有受试物的试管中，浸泡时间一般2～6h，浸尾时应防止受试物的蒸汽被动物吸收。④结膜囊实验：常用兔、豚鼠做实验动物，实验时将一滴受试液体滴入受试动物一侧眼结膜囊内，另一侧作为对照，观察对粘膜的局部作用。经皮肤或粘膜染毒法①斑贴实验：将1cm2纱布沾上受试物后，44注射染毒法

方式：腹腔注射、肌肉注射、静脉注射、皮下注射和皮内注射等。腹腔注射：狗、猫、兔等较大动物肌肉注射：小动物常在大腿内侧肌肉注射，家兔还可在颈椎或腰椎旁侧的肌肉注射，猫和狗等大动物常在臀部肌肉注射。

注射染毒法方式：45动物的毒理学实验资料能够直接外推到人群吗？1实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同，有时甚至存在着质的差别；2高剂量向低剂量外推存在不确定性；3小数量实验动物到大量人群外推存在不确定性；4成年健康动物向年老体弱及患病个体外推存在不确定性；5.实验过程中存在不确定因素。动物的毒理学实验资料能够直接外推到人群吗？1实验动物和人对46完整的研究方法：将实验室研究与人群流行病学调查有机地结合起来，用微观研究进行毒性筛选、机理探讨，并为宏观研究提供观察指标；而宏观研究则为微观研究提供选题方向，并进行验证。完整的研究方法：47第2章污染物的环境生态行为第2章污染物的环境生态行为48

第2章污染物的环境生态行为2.1污染物在环境中的迁移和转化2.2外源化学物在生物体内的转运2.3外源化学物的生物转化2.4外源化学物的生物蓄积与放大2.5外源化学物代谢动力学主要学习内容第2章污染物的环境生态行为主要学习内容49污染物的环境生态行为（environmentalbehavior）：污染物在环境中的迁移与转化，以及在生物体内的生物转运、转化、蓄积与放大，称为污染物的环境生态行为。污染物的环境生态行为（environmentalbehav50

2.1污染物在环境中的迁移和转化

污染物进入环境以后，由于自身的物理化学性质所决定,以及在各种环境因素的影响下，会在空间位置和形态特征等方面发生一系列复杂的变化。在这些变化过程中，污染物的状态、浓度、结构和性质等都可能发生变化，并直接或间接地作用于人体或其他生物。污染物在环境中发生的各种变化过程称之为污染物在环境中的迁移和转化（transportandtransformation），又称污染物的环境行为（enviornmentalbehavior），环境转归（environmentalfate）。2.1污染物在环境中的迁移和转化污染物进入512.1.1污染物在环境中的迁移环境污染物的迁移（transport）：是指污染物在环境中发生的空间位置的相对移动过程。结果：导致局部环境中污染物的种类、数量和综合毒性强度降低或增高，引起污染范围的扩大或缩小，污染物所处的局部条件重新发生或大或小的变化。

迁移方式：机械迁移、物理-化学迁移和生物迁移。2.1.1污染物在环境中的迁移迁移方式：机械迁移、52

大气的机械迁移：污染物在大气中的扩散作用和被气流搬运。水的机械迁移：污染物在水中的扩散作用和被水流搬运。重力的机械迁移：污染物以重力沉降的方式迁移。机械迁移：大气的机械迁移：污染物在大气中的扩散作用和被气流53是污染物在环境中迁移的最重要形式，伴随着污染物的转化。具体形式：

溶解-沉淀作用吸附-解吸作用氧化-还原作用水解作用配合或螯合作用物理-化学迁移：是污染物在环境中迁移的最重要形式，伴随着污染物的54生物迁移（biotransport）：表现形式：生物浓缩（bioconcentration）生物积累（bioaccumulation）生物放大（biomagnification）

污染物通过生物体的摄食、吸附、吸收、代谢、死亡等过程发生的生物性迁移。生物迁移（biotransport）：表现形式：55

生物浓缩/生物富集（bioconcentration）：生物体从环境中蓄积某种污染物，出现生物体内的污染物浓度超过环境中污染物浓度的现象。生物积累（bioaccumulation）：生物个体在生长发育的不同阶段从环境中蓄积污染物，而使浓缩系数不断增大的现象。生物放大（biomagnification）：指在生态系统的同一食物链上，随着营养级的提高，某种污染物在生物体内的浓度逐步增大的现象。生物浓缩/生物富集（biocon56

是指污染物在环境中通过物理的、化学的或生物学的作用改变形态或者转变为另一种物质的过程。

结果:由一次污染物(primarypollutant)在环境中发生各种反应而转化形成二次污染物（secondarypollutant）。如:光化学烟雾2.1.2污染物在环境中的转化

转化形式：物理转化、化学转化和生物转化。是指污染物在环境中通过物理的、化学的或生物学的57污染物在环境中的形态：

是指污染物的外部形状、化学组成和内部结构在环境中的表现形式。按物理性状与结构：污染物可分为：固体、流体（气、液）、射线等。按化学组成与内部结构：污染物可分为：单质、化合物。污染物在环境中的形态：是指污染物的外部形状、化学58

是指通过蒸发、渗透、凝聚、吸附，以及放射性元素的蜕变等一种或几种过程实现的转化。

物理转化：是指通过蒸发、渗透、凝聚、吸附，以及放射性元素的59化学转化

是指污染物通过各种化学反应发生的转化，如光化学氧化、催化氧化、氧化-还原反应、络合水解反应、土壤中自由基参与的反应。

大气中的化学转化水体中的化学转化土壤中的化学转化化学转化是指污染物通过各种化学反应发生的转化，如光60生物转化

污染物在生物相关酶系的催化作用下发生的生物化学反应。污染物生物转化的结果，一方面可使大部分有机污染物的毒性降低，另一方面，也可以使一部分污染物的毒性增强，或形成更难降解的分子结构。

生物转化污染物在生物相关酶系的催化作用下发生的生61迁移与转化的关系区别：迁移只是在环境中空间位置的相对移动，转化则是指污染物在空间位置变动的过程中发生形态的改变。联系：污染物的迁移与转化往往是相互依赖的伴随而行的一个复杂的连续过程。迁移为转化提供了环境条件，转化又为迁移提供了新的理化特征等物质基础。迁移与转化的关系区别：迁移只是在环境中空间位置的相对移动，转62

化学物的吸收、分布和排泄具有类似的机理，均是反复通过生物膜的过程，统称为生物转运（biotransport）。

2.2外源化学物在生物体内的转运化学物的吸收、分布和排泄具有类似的机理，均是反复632.2.1生物膜的基本结构和物质的跨膜转运

人体细胞立体结构2.2.1生物膜的基本结构和物质的跨膜转运人体细胞立体结642.2.1.1生物膜的基本结构与功能生物膜质膜（plasmamembrane）：包围在细胞外的膜

细胞内膜：细胞核和各种细胞器外面包围的膜

2.2.1.1生物膜的基本结构与功能生物膜质膜（plasm65生物膜的基本结构：（1）脂质双分子层（生物膜的基本骨架）主要成分是：磷脂（主要是磷酸甘油二酯）胆固醇：类脂化合物糖脂（2）蛋白质（膜蛋白）：内在蛋白、外在蛋白。膜蛋白越多，膜的功能越是复杂多样。（3）糖类（4）水、金属离子生物膜的基本结构：（1）脂质双分子层（生物膜的基本骨架）66环境毒理学(全套课件499P)67生物膜的主要功能保护功能：保护细胞或细胞器不受外界因素影响，保持细胞的形状和完整的结构；转运功能：细胞（器）通过膜与外界进行物质交换，吸收养料，排出不需要的物质；能量转换功能：真核细胞的氧化磷酸化主要在线粒体膜上进行；光合磷酸化主要在叶绿体膜上进行；信息传递：如神经传导主要在细胞膜上进行；运动功能：细胞膜表面的纤毛的摆动。生物膜的主要功能保护功能：保护细胞或细胞器不受外界因素影响，68生物转运过程的机理:

被动转运（passivetransport）载体转运（carriertransport）膜动转运（cytosis）2.2.1.2物质的跨膜转运生物转运过程的机理:2.2.1.2物质的跨膜转运691.被动转运（passivetransport）特点:生物膜不具有主动性纯物理化学过程：物质只能由高浓度转运到低浓度不需要消耗代谢能转运方式：简单扩散、滤过。1.被动转运（passivetransport）特点:生物70转运物质：大多数外源化学物简单扩散（simplediffusion)：转运速率（R）：K为扩散系数，A为膜面积，D为膜厚度。转运物质：大多数外源化学物简单扩散（simplediffu71简单扩散的影响因素化学物的离解或电离状态：离子状态脂溶性低，不易通过生物膜脂质结构区。弱酸性化合物在酸性条件下易于吸收。弱碱性化合物在碱性条件下易于吸收。化学物的浓度梯度：浓度梯度越大，扩散速率越大人体体液pH:简单扩散的影响因素化学物的离解或电离状态：离子状态脂溶性低，72化学物在脂质中的溶解度：脂/水分配系数（1ipid/waterpartitioncoefficient）常以己烷/水分配系数或氯仿/水分配系数表示。化学物在脂质中的溶解度：73

外源化学物随同大量水分子经生物膜的孔状结构而透过生物膜的过程。滤过（filtration）：亲水性孔道：是一种暂时性结构。由嵌入脂质双分子层中蛋白质分子的亲水性氨基酸组成脂质双分子层脂肪酸链在膜的流动中出现间隙并形成孔道外源化学物随同大量水分子经生物膜的孔状结构而透过74驱动力：膜两侧的流体静压差或渗透压梯度差转运物质：分子直径<膜孔的化学物大多数细胞膜孔：约为0.4nm，如肠道上皮细胞和肥大细胞。肾小球毛细血管内皮细胞：7-10nm；驱动力：膜两侧的流体静压差或渗透压梯度差75

相对分子质量<100-200的化合物可通过0.4nm的孔，如经口服铅盐的10%、锰盐的4%、镉盐的1.5%和铬盐的1%可被胃肠道吸收。

相对分子质量<白蛋白分子（相对分子质量约为69000）的化合物可通过直径3-4nm左右的亲水性孔道，如水由肾小球滤过时，除蛋白质分子不能透过外，其余溶于血浆中的物质均可透过肾小球的亲水性孔道进入肾小管。相对分子质量<100-200的化合物可通过0.762.载体转运（carriertransport）特点:转运过程专一性强，只能转运具有一定结构的化合物

借助载体/运载系统

转运方式：主动转运、易化扩散。2.载体转运（carriertransport）特点:转77主动转运（activetransport）

需要有载体，一般为膜蛋白；化学物逆浓度梯度转运，需消耗一定的能量；载体对转运的化学物有选择性；载体有容量控制，化学物达到一定浓度时，载体饱和。结构相似的化学物之间存在竞争性抑制，如铅可利用钙的载体，铊、钴和锰可利用铁的运载系统。特点:主动转运（activetransport）需要有载体，78钠钾泵：Na+-K+-ATP酶转运载体钙泵：Ca2+-ATP酶转运载体肝细胞的主动转运系统可将铅、镉、砷等化学物运入胆汁而排出体外肾脏有2种、肝脏有3种、神经组织有2种主动转运系统负责外源性化学物的主动转运。钠钾泵：Na+-K+-ATP酶转运载体79易化扩散/促进扩散（facilitateddiffusion）

1.需要载体；2.不消耗代谢能量；3.顺浓度梯度（属于扩散性质）。

生物膜上的载体特异地与某种化学物结合后，其分子内部发生构型变化，形成适合该物质透过的通道而使该化学物实现跨膜转运。如葡萄糖由肠道进入血液、由血浆进入红细胞和由血液进入中枢神经系统的转运，均通过易化扩散。易化扩散/促进扩散（facilitateddiffusio803.膜动转运（cytosis）

在转运过程中生物膜结构发生变化生物膜呈现主动选择性消耗一定能量特点:转运方式：胞吞作用、胞吐作用。3.膜动转运（cytosis）在转运过程中生物膜结构发生81胞吞作用（endocytosis）：将细胞表面的颗粒物转运入细胞内。胞吐作用（exocytosis）：将颗粒物由细胞内运出。吞噬作用（phagocytosis）：摄入的物质为固体颗粒物。如血液白细胞的吞噬作用胞饮作用（pinocytosis）：摄入的物质为液滴。如肠粘膜上皮细胞对镉、汞、铅化合物为胞饮作用胞吞作用（endocytosis）：胞吐作用（exocyto822.2.2环境化学物的吸收

吸收（absorption）：环境化学物通过各种途径透过生物膜进入体液的过程。对大多数动物而言，外源化学物的吸收途径主要有：消化道、呼吸道和皮肤。消化道皮肤呼吸道环境化学物注射毒理学试验2.2.2环境化学物的吸收吸收（absorption）832.2.2.1消化道吸收

消化道各组织的吸收面积消化道(Digestivetract):是主要吸收途径，任何部位均有吸收作用，但主要是胃和小肠。口腔食道胃肠道2.2.2.1消化道吸收消化道各组织的吸收面积消化道(D84胃：人的胃液酸度：PH=1.5-2.5吸收机理：主要通过简单扩散转运。碱性物质：在酸性环境中，呈离子状态，脂溶性低，不易通过生物膜。酸性物质：离解度下降，呈非离解状态/中性分子状态，脂溶性高，易通过生物膜而被吸收；胃：人的胃液酸度：PH=1.5-2.5碱性物质：酸性85小肠：小肠内酸度：PH=6.6-7.6简单扩散：是小肠吸收污染物的主要方式，分子量小的、脂溶性大的化学物易通过生物膜而被吸收。滤过：小肠粘膜细胞膜上有直径0.4nm左右的亲水性通道，相对分子质量在100左右，直径小于亲水性通道的小分子可随同水分子一起滤过。转运方式：有四种。小肠：小肠内酸度：PH=6.6-7.6简单扩散：滤过：转运方86主动转运：借助吸收营养元素的专用运载系统，如铊利用铁的运载系统，铅利用钙的运载系统。胞吞作用：胃肠道上皮细胞还可通过胞吞作用吸收一些颗粒状物质，如偶氮染料颗粒。主动转运：胞吞作用：87影响消化道吸收的因素

1．外源化学物的性质：

不易溶解的物质与胃肠道粘膜接触受到限制，不易被吸收；脂溶性的物质较水溶性物质易被吸收；同一种固体物质，分散度越大，即颗粒物较小的物质易于吸收。影响消化道吸收的因素1．外源化学物的性质：882．机体方面的影响：胃肠道蠕动情况：蠕动较强，污染物停留时间短，吸收较少。胃肠道充盈程度：内容物较多时，吸收较慢；空腹状态下容易吸收。食物：胃肠道中的食物可以与外源化学物形成不易被吸收的复合物，影响外源化学物的吸收。特殊生理状况：如妊娠期对铅和镉的吸收增强。胃酸分泌随年纪增长而降低，从而影响化学物的吸收等等。2．机体方面的影响：89可被吸收的物质：各种气体、挥发性固体或液体的蒸气、各种气溶胶、较为细微的颗粒物质。吸收部位：呼吸道的各个部分对环境化学物均有不同程度的吸收，肺是主要吸收器官。

鼻腔气管支气管及其分支肺泡2.2.2.2呼吸道吸收

可被吸收的物质：2.2.2.2呼吸道吸收90肺泡数量约3亿个，其表面积可达50-100m2，相当于皮肤吸收面积的50倍左右。肺泡周围布满长约2000km的毛细血管网络，血液供应很丰富。呼吸道吸收的特点:

吸收速度快。被吸收的化学物质直接进入体循环并在全身组织器官分布，对人体造成更为直接和严重的损害。环境毒理学(全套课件499P)91吸收速率的影响因素：1.气体在肺泡气与血浆中的浓度差：按扩散规律，此浓度差越大，吸收越快。气体的血/气分配系数（blood-to-gaspartitioncoefficient）：平衡状态下，气体在血液中的浓度与其在肺泡气中的浓度之比，称为该气体的血/气分配系数。血/气分配系数越大，在血液中溶解度越高，越易被吸收。转运方式：主要通过简单扩散方式。吸收速率的影响因素：1.气体在肺泡气与血浆中的浓度差：转运922.气体的溶解度和分子量：一般情况下，环境化学物的吸收速度与溶解度成正比，溶解度越大，越容易被吸收。非脂溶性物质被吸收时通过膜中的亲水性孔道，其吸收速度主要受其分子量大小的影响，分子量大的物质，吸收相对较慢。脂溶性物质的吸收主要取决于其脂/水分配系数，分配系数大者，其吸收速度相对较快。

3.肺的通气量与血流量：肺的通气量和血流量增加时，气体相对易于被吸收。2.气体的溶解度和分子量：3.肺的通气量与血流量：肺的通气93对颗粒物的吸收主要受粒径大小的影响。进入呼吸道的颗粒物：>10m，大部分沉积在上呼吸道；5-10m，大部分阻留在气管和支气管；1-5m，可随气流到达呼吸道深部，部分到达肺泡；<1m，可在肺泡内扩散并沉积下来。对颗粒物的吸收主要受粒径大小的影响。94沉积在肺泡内的颗粒物的归宿：溶解度大的或可溶性化合物，可在沉积部位被吸收，进而产生呼吸系统毒性或全身毒性。对于溶解度小的颗粒物，呼吸系统存在两种清除机制。①粘液-纤毛运载系统②肺泡清除此外，颗粒的比重、荷电及亲水性也都会影响生物体的吸收。沉积在肺泡内的颗粒物的归宿：952.2.2.3皮肤吸收

2.2.2.3皮肤吸收96吸收途径：表皮、皮肤附属器。转运方式：主要通过简单扩散。可吸收的物质：相对分子质量低于300的化合物，处于液态或溶解态的脂溶性污染物质易于被皮肤吸收。亲脂性高的化合物皮肤吸收全身性中毒。吸收途径：表皮、皮肤附属器。亲脂性高的化合物皮肤吸收全身97影响表皮吸收的因素：

1）环境化学物本身的分子结构：分子小、无侧链的化学物比分子大、有侧链的更容易进入皮肤内。2）不同物种，皮肤结构存在差异。3）表皮屏障的完整性：外伤会加速毒物吸收。4）环境条件：高温时，皮肤血流量增加，利于吸收。影响表皮吸收的因素：1）环境化学物本身的分子结构：982.2.3环境化学物在生物体内的分布

环境化学物被吸收进入血液和体液后，随血液和淋巴液的流动分散到全身各组织器官的过程称为分布（distribution）。随着时间的延长，化学物在器官和组织的分布愈来愈受到化学物与组织器官亲和力的影响，形成化学物的再分布过程。

2.2.3.1分布与再分布

2.2.3环境化学物在生物体内的分布环境化学99影响因素：

1.组织的血流量：吸收进入血液的化学物大部分与血浆蛋白结合，随血液流动到达全身各器官和组织。组织的血流量决定了化学物在机体内的起始分布。2.亲和力：环境化学物与某种组织的亲和力强，就在该组织浓集或蓄积。亲和力决定了化学物在机体内的最终分布。影响因素：1.组织的血流量：吸收进入血液的化学物大部分与1003.体内屏障（barrier）：在机体内特定部位存在的对外源化学物转运起阻碍作用的器官或组织。

如血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障、血睾屏障。胎盘屏障（Placentalbarrier）:胎盘：营养物质主动转运外源化学物扩散3.体内屏障（barrier）：胎盘屏障（Placenta101血脑屏障（blood-brainbarrier）：

中枢神经系统的毛细血管内皮细胞间相互连接很紧密，几乎无空隙；中枢神经系统的毛细血管周围被星状胶质细胞紧密包围；中枢神经系统间液中蛋白质浓度很低，故在化学物入脑的过程中，蛋白质结合这一转运机制就不能发挥作用。

血脑屏障对外源化学物质的渗透性较小，对毒物进入中枢神经系统有阻止作用，使许多物质在血液中相当高的浓度时仍不能进入大脑。血脑屏障（blood-brainbarrier）：102

进入血液的环境化学物大部分与血浆蛋白或体内不同组织成分结合，积聚在特定部位。2.2.3.2贮存

靶部位（targetorgan）：化学物对其积聚的部位可直接产生毒性作用。如甲基汞积聚于脑，引起脑组织的病变。贮存库（storagedepot）：有些组织器官，虽然积聚了高浓度的某种化学物，但并不显示毒性。

进入血液的环境化学物大部分与血浆蛋白或体内不同组103贮存库：血浆蛋白：环境化学物可与血液中的蛋白质，特别是白蛋白发生结合。肝和肾：存在特殊的结合蛋白，对污染物亲和力高于血浆蛋白。脂肪组织：脂溶性污染物可蓄积于脂肪组织中。

因脂肪消化而释放进入血浆，引起中毒。骨骼组织：骨骼组织中某些成分对环境化学物有特殊亲和力。

F-、Pb、Sr等可与骨基质结合。贮存库：血浆蛋白：104主要贮存库主要贮存库105部分外源化学物在机体内的相对累积贮存的毒理学意义：1.对急性中毒有保护作用，减少了到达靶部位的毒物量；2.成为一种体内毒物来源，具有慢性中毒的潜在危害。部分外源化学物在机体内的相对累积贮存的毒理学意义：1062.2.3排泄排泄（excretion）是外源化学物及其代谢产物由机体向外转运的过程。主要途径：经肾脏随同尿液排泄经肝脏随同胆汁排泄经肺随同呼出气排泄其他排泄途径2.2.3排泄排泄（excretion）是外源1071.经肾脏随同尿液排泄

肾脏是机体内最重要的排泄器官。外源化学物代谢产物中的水溶性极性化合物主要经肾脏排泄。脂溶性的外源化学物亦有部分在生物转化过程中转变为水溶性的化合物，随同尿液排出。

肾小球滤过肾小管重吸收肾小管排泌排泄机制:1.经肾脏随同尿液排泄肾脏是机体内最重要的排泄器官。肾108肾小球滤过：被动转运过程。

肾小球具有直径7-10nm的微孔，几乎所有相对分子质量小于60000的化学物分子都能通过肾小球滤过进入肾小管。进入肾小管的物质，一部分被肾小管重吸收，一部分随尿液排出。

肾小球滤过：109肾小管重吸收：外源化学物的重吸收主要是通过被动转运进行。脂溶性的未解离的化合物比水溶性的解离的极性化学物更易被重吸收。对毒物的重吸收会对肾脏产生损害。尿液的酸碱度对外源化学物的重吸收有影响:pH值较低时，碱性化合物易于排出，不被重吸收。

pH值较高时，酸性化合物易于排出。

肾小管重吸收：110肾小管排泌：来自血浆的某些代谢物，经肾小管细胞的转运进入肾小管管腔，同时通过肾小管细胞本身的代谢过程也可形成一些代谢产物，这两类物质将随同尿液由肾小管排出体外。前一类物质的排出属于排泄性质，后一类物质具有分泌性质，所以一般将两类物质排出体外的过程统称为肾小管排泌作用。两种主动转运系统：有机阴离子转运系统：负责有机酸类的转运有机阳离子转运系统：转运有正电荷的疏水化合物

肾小管排泌：1112.经肝脏随同胆汁排泄

机理：主要通过主动转运。环境化学物在肝脏经生物转化所形成的部分代谢产物可被肝细胞直接排入胆汁，随同胆汁进入小肠，进入小肠后的环境化学物有两种去向。随粪便直接排出体外在肠道中重新被吸收，进行肠肝循环

2.经肝脏随同胆汁排泄机理：主要通过主动转运。随粪便直接排112肠肝循环（enterohepaticcirculation）：有些脂溶性的、易被吸收的环境化学物或其代谢产物可在小肠中重新被吸收，再经门静脉系统返回肝脏，并随同胆汁排泄，即进行肠肝循环。肠肝循环的毒理学意义：将延长外源化学物在体内的停留时间，使其毒性作用增强。肠肝循环（enterohepaticcirculatio1133.经肺随同呼出气排泄：机理：主要通过单纯扩散。排泄速率取决于气体的血/气分配系数，系数越大，排泄越慢。非可溶性颗粒物：肺泡细支气管支气管咽部随痰咳出或进入消化道。(肺泡消除途径)3.经肺随同呼出气排泄：1144.其他排泄途径：乳汁：六六六、DDT、咖啡碱、乙醇、乙醚、激素和某些金属皆可随同乳汁以简单扩散方式排出；胃肠：经口摄入后未被吸收的物质直接随粪便排出；

汗液、唾液：脂溶性化学物通过简单扩散方式排出；毛发、指甲脱落：重金属如铅、汞、锰、砷等。

4.其他排泄途径：1152.3外源化学物的生物转化

2.3外源化学物的生物转化1162.3.1基本概念和一般机理

主要代谢器官：肝脏肝外代谢：肺、肾、肠道、脑、皮肤、睾丸、卵巢、肾上腺以及胎盘等其它组织器官。

外源化学物在生物机体中发生的系列化学变化过程称为生物转化（biotransformation）或代谢转化，代谢转化所形成的衍生物或分解产物称为代谢物（metabolite）。2.3.1基本概念和一般机理主要代谢器官：肝脏外117生物转化氧化还原水解结合第一相反应第二相反应

外源化学物排出体外引入极性基团，增加分子极性与内源亲水物质结合，增加亲水性

生物转化过程的两个阶段与反应类型生物转化氧化还原水解结合第一相反应第二相反应外源化学118第一相反应（phaseIreaction）：特点：外源化学物的理化性质发生变化。一方面：分子中出现各种极性基团，使分子极性增强，水溶性增强，易于排出体外；另方面：原有生物活性/毒性有一定程度的降低/完全丧失。第二相反应（phaseIIreaction）：特点：外源化学物理化性质和生物活性进一步变化。大多数：极性增强，易于排泄；少数：毒性反而增强，甚至参与体内的脂肪合成过程，对机体造成损害。第一相反应（phaseIreaction）：第二相反应119酶促反应：

外源化学物的生物转化过程皆为酶促反应。酶是活细胞产生的一类具有催化功能的生物分子，又称生物催化剂。绝大多数酶都是蛋白质。酶分为：单纯蛋白酶：组成为单一蛋白质结合蛋白酶：全酶=酶蛋白+辅助成分辅助成分：辅酶、金属离子酶促反应：外源化学物的生物转化过程皆为酶促反120辅酶：

辅酶是一类具有特殊化学结构和功能的化合物，与酶蛋白结合在一起并协同实施催化作用。辅酶参与的酶促反应主要是氧化还原反应或基团转移反应。大多数辅酶的前体是维生素，主要是水溶性B族维生素。

如：NAD+（氧化型辅酶I）

NADH2（还原型辅酶I）

NADP+（辅酶II）

NADPH2（还原型辅酶II）辅酶：辅酶是一类具有特殊化学结构和功能的化合物，1212.3.2反应类型

2.3.2.1氧化反应醛脱氢酶催化反应醇脱氢酶催化反应胺氧化酶催化反应氧化反应MFOs氧化的反应非MFOs氧化的反应脂肪族羟化反应芳香族羟化反应环氧化反应S-氧化反应O-脱烷基反应S-脱烷基反应N-羟化反应金属脱烷基反应氧化脱卤反应N-脱烷基反应脱硫反应2.3.2反应类型2.3.2.1氧化反应醛醇胺氧化反应1221.MFOs催化的氧化反应

微粒体混合功能氧化酶系MFOs(microsomalmixedfunctionoxidasesystem)：

主要存在于肝细胞内质网中，其特异性很低，进入体内的各种环境化学物几乎都要经过这一氧化反应而转化为氧化产物。氧化酶系组成：微粒体细胞色素P-450依赖性单加氧酶微粒体细胞色素b5依赖性单加氧酶、还原型辅酶Ⅱ细胞色素P-450还原酶、还原型辅酶I细胞色素b5还原酶黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）单加氧酶环氧化物水化酶1.MFOs催化的氧化反应微粒体混合功能氧化酶系氧化酶系组123反应：

RH+NADPH+H++O2ROH+H2O+NADP+

底物还原型辅酶Ⅱ氧化产物MFOsMFOs氧化的特点：利用细胞内的分子氧，即需要一个氧分子，其中一个氧原子将结合到底物分子中，另外一个氧原子还原为H2O。反应：RH+NADPH+H++O21241）脂肪族羟化反应脂肪族化合物侧链（R）末端倒数第一个或第二个碳原子发生氧化，形成羟基。1）脂肪族羟化反应脂肪族化合物侧链（1252）芳香族羟化反应

芳香环上的H被氧化形成-OH。

2）芳香族羟化反应芳香环上的H被氧化形成-OH。1263）环氧化反应

外源化学物（脂肪族烃类、芳香族烃类、烯烃类）的两个碳原子与氧原子形成桥式结构，即形成环氧化物。

3）环氧化反应外源化学物（脂肪族烃类、芳香族烃1274）氧化性脱烷基反应

在N-、S-、O-上带有短链烷基的化学物，易被羟化，进而脱去烷基，而大链稳定。4）氧化性脱烷基反应在N-、S-、O-1285）氧化性脱氨反应

伯胺类、仲胺类化学物在邻近氮原子的碳原子上进行氧化，脱去氨基，分别形成醛类和丙酮类化合物。5）氧化性脱氨反应伯胺类、仲胺类化学物1296）氧化性脱卤反应

卤代烃类化学物可先转化为不稳定的中间代谢产物，即卤代醇类化合物，再脱去卤族元素。DDTDDEDDA6）氧化性脱卤反应卤代烃类化学物可先转1307）N—羟化反应

外源化学物氨基（-NH2）上的一个氢与氧结合的反应。

不致癌

致癌7）N—羟化反应外源化学物氨基（-NH1318）脱硫反应

有机磷化合物可发生这一类反应，使P=S基变为P=O基，如对硫磷转化为对氧磷，毒性增大。8）脱硫反应有机磷化合物可发生这一类反应1329）S-氧化反应

硫醚类化合物代谢产物为亚砜、亚砜继续代谢为砜类。9）S-氧化反应硫醚类化合物代谢产物为133伯醇类氧化形成醛类;仲醇类氧化形成酮类。

2.非MFOs催化的氧化反应

1)醇脱氢酶催化的反应伯醇类氧化形成醛类;2.非MFOs催化的氧化反应1342）醛脱氢酶催化的反应在辅酶I参与下，可催化醛类氧化生成相应酸类。3）胺氧化酶催化的反应有单胺氧化酶、二胺氧化酶，将胺类氧化成醛类，并释放出NH3

2）醛脱氢酶催化的反应3）胺氧化酶催化的反应135机体内发生还原反应的条件：

还原性化学物/代谢物在组织细胞中积聚形成局部的还原性环境；外源化学物在生物转化过程中，可接受电子，以至于被还原；氧化还原反应中，可逆反应即为还原反应的方向。2.3.2.2还原反应机体内发生还原反应的条件：2.3.2.2还原反应136还原反应含卤素基团还原反应羰基还原反应含氮基团还原反应含硫基团还原反应无机化合物还原还原反应含卤素基团还原反应羰基还原反应含氮基团还原反应含硫基137

醛类和酮类可分别还原成伯醇和仲醇。

RCHORCH2OH醛伯醇酮

仲醇乙醇乙醛醇脱氢酶1）羰基还原反应醛类和酮类可分别还原成伯醇和仲醇。RCHORCH1382）含氮基团还原反应硝基还原反应硝基苯亚硝基苯苯羟胺苯胺偶氮还原反应

R-N=N-R’R-NH2+R’NH2

脂溶性偶氮化合物：易被肠道吸收，主要在肝微粒体和肠道中还原；非脂溶性偶氮化合物：不易吸收，主要在肠道中被肠道菌丛还原。2）含氮基团还原反应硝基还原反应硝基苯亚硝基苯苯1393）含硫基团还原反应

二硫化物、亚砜化合物等可在体内被还原。三硫磷亚砜三硫磷3）含硫基团还原反应二硫化物、亚砜化合物1404）含卤基团还原反应

与碳原子结合的卤素被氢原子取代。

CCl4+NADPHCCl3˙+HCl+NADP

CCl3˙

破坏肝细胞膜脂质结构

5）无机化合物还原AsO42-

AsO32-+H2O4）含卤基团还原反应

与碳原子结合的卤素被氢141

在水解酶的催化下，外源化学物与水发生化学反应而引起其分解的反应。水解酶：血浆、肝、肾、肠、肌肉和神经组织水解反应酯类水解反应酰胺类水解反应水解脱卤反应环氧化物的水化反应2.3.2.3水解反应在水解酶的催化下，外源化学物与水发生化142

酯类在酯酶的催化下发生水解反应生成相应的羧酸和醇类。

RCOOR’+H2ORCOOH+R’OH

这是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式。1)脂类水解反应1)脂类水解反应143

在酰胺酶作用下，酰胺类水解为羧酸和胺。

R-CO-NH-R’+H2OR-COOH+R’NH2

2)酰胺类水解反应

DDT水解脱卤DDE(毒性降低、可继续转化)

人体吸收的DDT，60%经此途径转化。3)水解脱卤反应在酰胺酶作用下，酰胺类水解为羧酸和胺。2)酰胺类水解反1444)环氧化物的水化反应芳烃类和脂肪族烃类化合物在MFOs催化下生成环氧化物，环氧化物在环氧化物水化酶的作用下再继续发生水化反应，生成二氢二醇化合物。

4)环氧化物的水化反应芳烃类和脂肪145结合反应=外源物+内源化学物的中间代谢产物+代谢能量（由ATP提供）+相应的转移酶/辅酶。发生部位：主要发生在肝脏，其次是肾脏。再次是肺、肠道、脾、脑组织等。2.3.2.4结合反应（conjugationreaction）

2.3.2.4结合反应（conjugationreact146结合反应葡萄糖醛酸结合甲基结合氨基酸结合乙酰基结合谷胱甘肽结合硫酸结合根据与外源化学物结合的结合剂不同，可将结合反应分为以下几种类型：结合反应葡甲氨乙谷硫根据与外源化学物结合的结合剂不同147发生结合反应的功能基团发生结合反应的功能基团1481）葡萄糖醛酸结合反应

（Glucuronicconjugationreaction）外源物：醇类、酚类、羧酸类、硫醇类、胺类。第一阶段：结合剂的生成：UDPGA第二阶段：外源物+UDPGA——葡萄糖醛酸基（-C6H9O6）转移到外源物上。意义：在结合反应占有最重要地位。几乎所有哺乳动物、大多数脊椎动物体内都可发生此类反应。1）葡萄糖醛酸结合反应

（Glucuronicconjug149环境毒理学(全套课件499P)150O-葡萄糖醛酸结合N-葡萄糖醛酸结合S-葡萄糖醛酸结合O-葡萄糖醛酸结合N-葡萄糖醛酸结合S-葡萄糖醛酸结合151外源物：醇类、酚类、胺类。反应：内源性硫酸经ATP活化后———PAPS，PAPS+外源物在磺基转移酶作用下，把—SO3H转移到外源物上，生成硫酸脂类物质。主要在肝、肾、胃和肠中进行。2）硫酸结合反应

（Sulfateconjugationreaction）外源物：醇类、酚类、胺类。2）硫酸结合反应

（Sul152硫酸结合反应重要性不如葡萄糖醛酸结合反应，因为内源性硫酸主要来自含硫氨基酸的代谢产物，来源受限，所以硫酸结合反应在生物转化过程中占的比例相对较少。通常，硫酸结合后，亲水性大大加强,毒性降低。但也存在毒性增加的情况。硫酸结合反应重要性不如葡萄糖醛酸结合153苯胺N-苯基氨基磺酸酯苯胺N-苯基氨基1543）谷胱甘肽结合反应

（Glutathioneconjugationreaction）外源物：环氧化物卤代芳香烃、不饱和脂肪烃类、有毒金属。反应：外源物+GSH在谷胱甘肽-S-转移酶作用下生成硫醚氨酸。毒理学意义：解毒。3）谷胱甘肽结合反应

（Glutathione155谷胱甘肽GSH的结构：谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸结合而形成的三肽，半胱氨酸上的—SH为其活性基团，故谷胱甘肽常简写为GSH。谷胱甘肽GSH的结构：谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和156GSH的生理功能：谷胱甘肽有还原型（GSH）和氧化型（G-S-S-G）两种形式，在生理条件下，以还原型占绝大多数。谷胱甘肽还原酶催化两型之间的互变。1）解毒作用：谷胱甘肽能与某些药物如扑热息痛，毒素如重金属等结合，参与生物转化作用，从而使机体内的有害毒物转化为无害物质，排出体外。2）抗氧化作用：谷胱甘肽能消除体内自由基，抗衰老，增强免疫力、延缓衰老。GSH的生理功能：谷胱甘肽有还原型（GSH）和氧化157还原型谷胱甘肽易被某些物质氧化，它在体内能够保护蛋白质和酶等分子中的—SH不被氧化，从而让蛋白质和酶发挥其生理功能。

维生素C也是体内的一种重要抗氧化剂，它能维持—SH处于还原状态而保持酶的活性，可使氧化型谷胱甘肽转变为还原型谷胱甘肽，使机体代谢产生的过氧化氢还原。因此，运用谷胱甘肽时，与维生素C并用，能提高其功效。还原型谷胱甘肽易被某些物质氧化，它在体内能够保护158环氧化物的解毒：环氧溴化苯：强肝脏毒物短时间内大量外源化学物进入机体，形成的活性中间代谢物与GSH结合，将使GSH耗竭，影响其解毒作用。环氧化物的解毒：环氧溴化苯：短时间内大量外源化学物进1594）乙酰基结合反应外源物：芳香胺、芳香族氨基酸、羟氨基苯甲酸、氨磺酰类。反应：乙酰基由乙酰辅酶A（CH3CO-SCoA）提供（乙酰辅酶A是糖、脂肪、蛋白质的代谢产物），在乙酰基转移酶的作用下，把CH3CO-转移到外源物。4）乙酰基结合反应外源物：芳香胺、芳香族氨基酸、羟氨基苯甲酸1605）氨基酸结合反应

带－COOH的外源化合物与氨基酸肽式结合，用于此反应的氨基酸主要以甘氨酸为主。5）氨基酸结合反应带－COOH的外源化合物与氨基1616）甲基结合反应

外源物：酚类、硫醇类、胺类、含氮杂环化合物、重金属等。反应：内源性甲基供体（来自SAM）在甲基转移酶作用下，转移给外源物。甲基嵌入位置：-O,-N,-S6）甲基结合反应外源物：酚类、硫醇类、胺类、含氮杂环化合物1622.3.3生物转化的特点1）生物转化的多样性：外源化学物经过多种形式的生物转化，形成各种不同的代谢产物和结合物。如：西维因、氧化乐果的代谢能通过脱烷基、氧化、去硫和水解等反应，生成十种或更多的代谢产物。2）生物转化的连续性：绝大多数外源物在体内的代谢不是单一的反应，常常是多个反应连续进行，表现出代谢转化的连续性。如：乙醇—乙醛—乙酸。3）代谢转化的两重性：代谢转化的解毒与致毒作用。2.3.3生物转化的特点1）生物转化的多样性：外源化学物经1632.3.4生物转化的物种差异和个体差异

1）物种差异：

不同物种体内代谢酶的种类存在很大差异例如，大鼠、小鼠和狗的体内具有N-羟化酶和磺基转移酶，故它们可将AAF羟化并与硫酸结合生成具有强烈致癌作用的硫酸酯；而豚鼠体内缺乏N-羟化酶，因此不能将AAF转化为硫酸酯，也就无致癌作用或致癌作用很弱。2.3.4生物转化的物种差异和个体差异1）物种差异：164不同物种体内相同代谢酶的活性存在很大差异例如，苯胺在小鼠体内的清除半减期为35min，狗为167min；安替比林在大鼠体内的清除半减期为140min，在人体内为600min。

不同物种体内相同代谢酶的活性存在很大差异例1652）个体差异：

参与代谢的酶类在不同个体中的活力不同

例如，芳烃羟化酶（AHH）可使芳香烃类化合物羟化，并产生致癌活性。在吸烟量相同的情况下，AHH活力较高的人，患肝癌的危险度比AHH活力低的人高36倍；AHH活力中等的人，患肝癌的危险度比活力低者高16倍。2）个体差异：1663）性别差异：

主要是由性激素决定的大多数情况下，雄性动物在代谢转化能力和代谢酶活力上均高于雌性，所以一般外源化学物对雄性毒性作用较低，对雌性较高。但也有少数化学物的情况与此相反。一般来说，经代谢转化后毒性降低或消失的外源化学物对雌性动物的毒性作用较雄性高；反之，转化后毒性增高的外源化学物对雄性的毒性作用较高。3