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含噻唑烷二酮-3-乙酸结构查尔酮衍生物的合成及抗菌活性研究
目前,随着抗菌药物的广泛应用和滥用,细菌耐药性也日益增多。抗生素感染严重危害人类健康。因此,新的抗生药物,尤其是抗生细菌,已被开发出来,这是不可抗拒的。查尔酮,其基本骨架结构为1,3-二芳基丙烯酮,广泛存在于天然植物中.查尔酮类化合物分子具有较大的柔性且能与不同的受体结合,使其本身具有重要的药理作用,包括抗炎基于以上研究,依据生物活性叠加原理,将查尔酮与噻唑烷二酮两部分拼合,以期发现抗菌活性更好、毒性低、抗菌谱广的化合物.本研究合成了16个未见报道的化合物,目标化合物经IR,1实验部分1.1仪器和试剂熔点用毛细管法测定,温度计未经校正;IR用FI-IR1730型红外分光光度计测定(KBr压片);1.2合成化合物1.2.1e-1-硝基溶胶-3-4-甲基苯基-2-丙烯-1-烯2a-2p的合成查尔酮2a~2p由不同取代的苯乙酮与对甲基苯甲醛在乙醇/碱液体系中室温反应得到1.2.2尔酮衍生物35的合成在25mL单口圆底烧瓶中加入1mmol的查尔酮衍生物2,1.3mmol的N-溴代琥珀酰亚胺(NBS),10mL新蒸的CCl化合物3c:产率93%.m.p.160~162℃;1.2.3以-噻唑烷二酮为原料的合成法将12mmol的对羟基苯甲醛(4),10mmol的2,4-噻唑烷二酮(5)加入到25mL无水乙醇中,然后加入无水哌啶和冰醋酸各5滴,回流反应4h,冷却至室温,将所得沉淀抽滤得深黄色固体1.98g,产率90%,m.p.302~304℃(文献值1.2.4化合物7a7p的合成在装有10mL干燥丙酮的25mL的圆底烧瓶中,加入1mmol中间体3,1mmol的化合物6及1.5mmol的碳酸钾,回流反应4h,冷却至室温,减压蒸除溶剂.然后加入适量乙酸乙酯,搅拌使其溶解,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸镁干燥过夜,过滤,回收溶剂后得到粗品.经柱层析[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=60∶1]得到淡黄色固体7a~7p.其中化合物7a的产率、熔点及波谱数据如下:产率82%.m.p.150~152℃;1.2.5化合物8a8p的合成25mL的圆底烧瓶中,加入1mmol化合物7,1.5mmol的无水碳酸钾和干燥丙酮10mL,回流0.5h.冷却至室温,滴加2mmol溴乙酸叔丁酯,50℃下搅拌2h,冷却至室温,减压蒸除溶剂.然后加入适量乙酸乙酯,搅拌使其溶解,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸镁干燥过夜,抽滤,回收溶剂后得到无色油状物.向装有油状物的圆底烧瓶中加入含20%三氟乙酸的二氯甲烷溶液(V∶V=1∶4),室温反应3h后,减压蒸除溶剂至瓶底有少量液体时,加入5mL水,产生白色沉淀,抽滤,水洗滤饼,干燥,然后再用少量乙醚洗涤,抽滤,干燥得白色固体8a~8p.化合物8a~8p的产率、熔点及波谱数据如下:8b:产率86%.m.p.208~210℃;8c:产率86%.m.p.252~254℃;8d:产率84%.m.p.251~253℃;8e:产率92%.m.p.249~251℃;8f:产率86%.m.p.238~240℃;8g:产率82%.m.p.224~226℃;8h:产率91%.m.p.206~208℃;8i:产率89%.m.p.212~214℃;8j:产率84%.m.p.198~200℃;8k:产率88%.m.p.194~196℃;8l:产率90%.m.p.208~210℃;8m:产率87%.m.p.192~194℃;8n:产率93%.m.p.220~222℃;8o:产率89%.m.p.226~228℃;8p:产率95%.m.p.190~192℃;1.3抗菌活性的测定所测菌株:金黄色葡萄球菌(S.aureus4220)、变形链球菌(S.mutans3056)、大肠杆菌(E.coli1356)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantS.aureus)和耐喹诺酮金黄色葡萄球菌(quinolone-resistantS.aureus).具体测试方法参照文献[11],以诺氟沙星(norfloxacin)和苯唑西林(oxacillin)为阳性对照药物,判定指标为最小抑菌浓度(MIC,µg/mL).在抗金黄色葡萄球菌初筛结果基础上,选择抗菌活性较好的化合物8g,8i,8l和8m做了4种多重耐药菌的活性测定.2结果与讨论2.1nbs溴代动力学在溴化物3a~3p合成过程中,选择较温和的NBS进行溴代.由于文献报道此类反应均没提及光线问题在化合物8a~8p合成过程中,开始用ClCH2.2抗菌活性测试目标化合物对金黄色葡萄球菌(S.aureus4220)、变形链球菌(S.mutans3056)、大肠杆菌(E.coli1356)的活性测试结果见表1.对革兰氏阳性菌,临床上常见的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantS.aureus)和耐喹诺酮金黄色葡萄球菌(quinolone-resistantSaureus)活性测试结果见表2.初步活性测试结果表明,噻唑烷酮二酮N上无乙酸链取代的中间体7a~7p在64µg/mL浓度下均无抗菌活性.化合物8g,8i和8m抗菌效果最好,对金黄色葡萄球菌(S.aureus4220)的最小抑制浓度达8µg/mL,但仍不如诺氟沙星和苯唑西林.同样,8g,8i和8m对变形链球菌(S.mutans3056)也表现出一定抑制作用,与前者相比活性稍弱,说明金黄色葡萄球菌对此类化合物的敏感性高于变形链球菌.另外,对金黄色葡萄球菌和变形链球菌活性顺序:8g>7g,8i>7i和8m>7m,说明噻唑烷酮二酮N上乙酸链能明显提高抗革兰氏阳性菌的活性(至少8倍).所有化合物对大肠杆菌1356(属于革兰氏阴性菌)最小抑制浓度均大于64µg/mL.对多重耐药菌测试结果显示,所测的4个化合物抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的最小抑制浓度达到4µg/mL,活性与诺氟沙星相当,至少16倍优于苯唑西林化合物8i和8m在抗耐喹诺酮金黄色葡萄球菌的活性
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