细胞生物学热点-端粒酶调控

端粒酶与癌症的治疗报告人：李浩1.概述端粒是位于染色体末端起保护作用的DNA重复序列，负责保护DNA上重要的基因编码区域不受损害，就像是鞋带末端的金属箍防止末端散开或磨损。1.概述端粒在细胞老化和细胞死亡中很重要，随着细胞的每一次分裂，端粒末端会逐渐损耗，细胞生物学家认为端粒长度决定了一个细胞的寿命。但癌细胞却不受此限制，在癌细胞中负责延长端粒的端粒酶处于高度活跃的状态。这也使癌细胞可以无限分裂下去，在组织和系统中横行无忌。2.端粒酶和癌症治疗癌症讨论者们始终想要掌握癌细胞端粒的无限延长，从而治疗癌症。现在很多抗癌药物都是直接靶标端粒，并由此抑制端粒酶的活性。2.1端粒酶抑制剂对肿瘤的靶向治疗人端粒酶催化亚单位mRNA在大多数正常体细胞中不表达，但在癌细胞中有强表达。在端粒酶激活的过程中，hTERT（人端粒酶逆转录酶）基因在细胞中的表达是决定端粒酶活性关键的限速步骤，是细胞永生化及肿瘤发生的关键步骤。因此，端粒酶及其hTERT亚单位可作为肿瘤诊断和治疗的良好靶标。2.1.1作用于端粒酶的抑制剂目前端粒酶抑制剂主要包括：反义寡核苷酸序列、核酶、铂类药物和肽核酸等。2.1.1作用于端粒酶的抑制剂反义寡核苷酸序列：端粒酶RNA组分中含有与端粒DNA序列互补的模板序列，针对该模板序列设计的反义寡核苷酸封闭了hTR作为模板的功能。核酶：能特异性地以端粒酶RNA模板区为靶点结合并对其进行切割，因此抑制端粒酶活性。2.1.1作用于端粒酶的抑制剂铂类药物：能优先于N7位的鸟嘌呤结合，而hTR富含鸟嘌呤。肽核酸：人工合成的DNA类似物，可以反义序列的形式抑制端粒酶合成端粒DNA。2.1.2作用于hTERT的抑制剂核苷类似物：可以与正常单核苷酸竞争RNA模板，可抑制反转录酶的活性；PinX1：PinX1及其TID结构域与hTERT结合而抑制端粒酶活性，被认为是一种新型的肿瘤抑制因子。非核苷抑制剂：通过绑定到端粒酶的活性部分阻碍端粒酶发挥功能。2.1.3GRN163L在端粒酶抑制剂药物研发当中，最前沿的的一个候选药物是GRN163L，它不仅可以抑制端粒酶的活性，还可以阻断端粒酶在细胞中的定向运输。另外GRN163L还具有稳定、长效的特征，是很有前景的抗癌药物。2.1.4端粒酶抑制剂对肿瘤治疗的不足端粒酶抑制剂的长时间使用可能对正常细胞产生影响；有可能对端粒酶抑制剂产生耐受性；无法产生快速抗增殖的作用。2.2端粒酶与癌症的免疫疗法端粒酶在癌细胞表面表达特异性抗原，是癌细胞的标记之一。所以端粒酶可以作为一个广泛表达的肿瘤相关抗原来引发机体特异性免疫反应。由于端粒酶在肿瘤细胞中的特异性表达，来源于端粒酶的肽链可被肿瘤细胞处理并呈递至MHC分子，从而引发杀伤性T细胞(CTL)的特异性杀伤作用。2.2端粒酶与癌症的免疫疗法端粒酶不仅可以作为肿瘤特异性的细胞表面抗原，成为药物及抗体的靶点，还可以分别生成Ⅰ类和Ⅱ类主要组织相容性抗原(MHC)的表位来诱导CD8+杀伤性T细胞产生的细胞免疫作用来发挥抗肿瘤效应。2.2癌症的免疫疗法的不足抗原的特异性识别有效杀伤癌细胞。虽然端粒酶表达于多数肿瘤，但各种肿瘤的表达量多有差异，有的由于表达过低而难以进行有效治疗。对端粒酶的免疫耐受也是难以解决的问题之一。2.3RNAi的讨论RNA干扰技术可以分析下游序列对hTERT的影响，在基因疗法中可以使用病毒载体作为替代方法，并且可以长期和永久的维持基因敲除的效果，还可以供应有效的hTERT敲除和抗端粒酶序列转染到宿主细胞中。2.3RNAi的讨论在肿瘤基因治疗中，通过人工合成特定癌基因靶向的siRNA设法导入肿瘤细胞中，可以特异性地抑制目的基因的表达。2.3RNAi技术的不足siRNA的导入技术需要进一步改进；稳定持久地抑制目的基因的表达是关键；削减潜在的毒性也是需要解决的地方。3.总结在近期的一项讨论中发现，POT-1和TTP-1蛋白可以直接调控端粒酶的活性，为癌症的治疗供应了药物靶标。3.总结因