抗菌药物的不良反应

抗菌药物的不良反应

临床药学齐玉薇主要内容1、药品不良反应(ADR)所致危害情况2、ADR定义与概况3、抗菌药物ADR医院内抗菌药物使用

频度及经费

调查范围患者使用频率(%)占药品总经费比例(%)WHO3015-30国内40-8025-45抗菌药物应用混乱和滥用现象十分严重，引起医学界，社会和政府关注和关注；耐药导致病死率增加和医疗资源浪费；抗菌药物研发步伐减慢。常见引起不良反应的

药物分布比例常见的引起不良反应的

抗菌药物分布抗感染药物所致药源性危害药源性危害（Drugmisadventure）(简称药害)是指药物不良反应(Adversedrugreaction，ADR)和不合理用药所致药物毒副反应。常见的抗菌药物ADR：青霉素G--过敏性休克；氨基糖苷类—耳毒性、肾毒性；四环素—小黄牙；酮康唑—急性肝坏死；氯霉素—再生障碍性贫血，灰婴综合征；替马沙星综合征（弥散性血管内出血、溶血性贫血、低血糖、肝肾功能障碍）；曲伐沙星—急性肝坏死；格帕沙星—Q-T间期延长。ADR危害情况已有300多名银屑病患者服用乙双吗啉后发生急性白血病、肝癌、胃癌、恶性淋巴瘤等，其中半数以上报告时已经死亡。我国有5000-8000万残疾人，听力残疾约占1/3。其中60-80%与药物有关WHO(世界卫生组织)：由于ADR而住院5%；住院患者10-20%其中死亡5%；不发达国家高于发达国家WHO(世界卫生组织)：200-400份/100万人

我国2003年病例报告数：36852

其中：医疗机构报告：99%

主要明确以下几个基本概念

药品不良反应不良大事/药物不良大事

新的药品不良反应非预期不良反应药品严重不良反应

ADR重要概念药品不良反应（aderversedrugreaction,ADR)《ADR报告和监测方法》：是指合格药品在正常用法用量下消灭的与用药目的无关的或意外的有害反应。药品临床试验管理规范(GCP):在规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。

两种定义均排解：①有意或意外的过量用药②用药不当所致的不良反应，而是将ADR限定为：伴随正常药物治疗的一种风险，以消除报告者的疑虑，便于进行药品平安性的评价。ADR重要概念不良大事/药物不良大事（adverseevent,AE/adversedrugevent,ADE)

是指治疗期间所发生的任何不利的医疗大事，若发生于药物治疗期间则称为药物不良大事，但该大事并非肯定与用药有因果关系。这一概念在新药的平安性评价中具有重要的实际意义。由于在很多情况下，药物不良大事与用药虽然在时间上相关联，但因果关系并不能立刻确立。ADR重要概念新的药品不良反应： 是指药品说明书中未载明的不良反应。非预期不良反应： 指性质和严重程度与起草的药品说明书或上市批文不全都，或者依据药物的特性无法预料的不良反应。

这类不良反应的严重性在上市前的临床不被熟识，往往在上市后才造成损害，是上市后ADR监测和学术讨论的重要内容。ADR重要概念严重药品不良反应/不良大事（SAE）

是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：

1．引起死亡；

2．致癌、致畸、致诞生缺陷；（三致）

3．对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；

4．对器官功能产生永久损伤；

5．导致住院或住院时间延长。ADR的分类

ADR有多种分类方法，通常按病因将其分为：

A型不良反应

B型不良反应

药物不良反应的分型A型ADR（量变型特别）：是由于药物的药理作用增强所致，其特点是可以猜测，通常与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻后消灭，发生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发效应等。如抗凝血药所致出血，苯二氮卓药引起的瞌睡。药物不良反应的分型

B型ADR(质变型特别)：是与正常药理作用完全无关的一种特别反应，一般很难猜测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，但死亡率高。B型不良反应可分为药物特别性和病人特别性两种。特异性遗传素养反应、药物过敏反应、以及致癌、致畸、致突变作用归属于B型不良反应。值得注意的是ADR不能单纯认为只是由主要产生效应的药物引起，药品制造时的杂质、附加剂、溶剂或药物降解产物也可引起ADR，分类时也归于B类。依据ADR的严重程度分型轻度：病人可忍受，不影响治疗进程，不需要格外处理，不影响病人健康。中度：病人难以忍受，需要撤药或做特殊处理，对病人健康有影响。重度：危及病人生命，致死或致残，需立即撤药或做紧急处理。药物不良反应发生缘由药品不良反应的诱发因素包括药品因素和非药品因素，前者包括药品的毒副作用、药品的相互作用以及赋形剂的影响等，后者包括年龄、性别、遗传、感应性、疾病等。因此，同一药品的不良反应，在不同年龄、不同性别、不同种族、不同感应性、不同适应症、不同共存疾病的病人中可能表现不尽相同，再加上药物及其制剂中赋形剂的影响，问题更为简洁，这也使得药品不良反应难以猜测。药物不良反应发生缘由药物方面的因素药理作用：这是药物的共同特性，这往往与药物对机体效应器（即药物作用于机体的器官或受体）的选择性不强有关，如应用氯丙嗪治疗精神分裂症时消灭帕金森综合症，是由于它在阻断边缘系统的多巴胺受体，又阻断了纹状体的多巴胺受体，产生以震颤为主的症状。

药物不良反应发生缘由方法和剂量的影响：熟识药物的给药方法和治疗剂量，可削减不良反应的发生；反之，会加重药物的不良反应。静滴或肌注庆大霉素治疗胃肠道感染，可消灭对肾脏和第八对脑神经的损害，随使用剂量的加大，不良反应则加重。药物不良反应发生缘由药物相互作用：多种药物合用时，有的药物可影响另一药物的汲取、分布、代谢、排泄，使药效发生变化而产生毒性作用。据资料报道，两药并用，不良反应发生率占4.2%，6-10种药并用，则不良反应发生率增至7.4%.药品质量：药品在生产、运输、保存过程中，混入杂质或受到污染，而引起严重的不良反应，如青霉素中聚合物（青霉烯酸、青霉噻唑等）是致敏物（半抗原）。

药物不良反应发生缘由药物的剂型和赋形剂：药物的剂型不同、生物利用度不同和血药浓度不同。如血浆药物浓度增加过快，可消灭不良反应。此外，赋形剂的转变亦可引起不良反应的发生，有时产生严重不良反应。药物不良反应发生缘由机体方面的因素种族的差异：人种不同，对药物敏感程度不同，如甲基多巴所致溶血性贫血，不同种族发生率不同，高加索人直接抗人球蛋白试验有15%阳性；医学教育网搜集整理中国人、非洲人均不发生阳性反应。性别：氯霉素和保泰松致粒细胞缺乏症的发生率，女性远远高于男性。药物不良反应发生缘由年龄：老年人排泄药物较慢，药物的血浆半衰期延长。老年人的血浆蛋白含量较低，结合药物的能力也有降低，血浆中有活性的游离药物增加，药效增加，易发生不良反应。据统计，60岁以下者，药物不良反应发生率为6.3%；60岁以上者为15%.此外，婴幼儿代谢和排泄药物功能不全，而对药物的敏感性较高，不良反应发生率较高。病理状态：肝、肾功能不全者，不利于药物的代谢和排泄，使药物血药浓度增高，作用时间延长，药物不良反应的发生率亦增高，甚至发生严重后果。常见抗菌药物的不良反应β-内酰胺类抗生素ADR1、[变态反应]过敏性休克及皮疹：较为常见，主要机制是半抗原与蛋白结合成复合抗原，再由IgE(免疫球蛋白)介导产生过敏性休克、血管神经性水肿与荨麻疹等。

药物热：一般发生在用药后1～25天（大多为7～15天），为弛张热或稽留热，需要与原发感染的发热相鉴别。β-内酰胺类抗生素ADR2、神经、精神系统反应：近年来由于青霉素类用量加大，常可见中枢症状，引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等称为“青霉素脑病”；鞘内或脑室内注入青霉素类，引发脑膜刺激症或神经根刺激症（颈项强直、头痛、呕吐、感觉过敏、背及下肢痛），大剂量可致高热、惊厥、昏迷、尿潴留、呼吸和循环衰竭；有的可致新生儿颅内压上升；应用普鲁卡因青霉素可引发精神症状，如幻视、幻听、定向力丢失、猜疑、狂躁或忧郁等。β-内酰胺类抗生素ADR3、低钾血症

大剂量青霉素G钠盐的应用可致大量钠盐进入循环，连续应用几日可引起低钾血症，致精神不振、乏力、腹胀、心悸等，也可无症状，心电图检查可见有关特别，尚有窦性心动过速、室性早搏、血气分析特别及代谢性碱中毒等。4、肾损害

以头孢噻啶最明显，亦偶见于甲氧西林及其它第一代头孢菌素类，合用其它肾毒性药品可使其肾毒性增加。5、造成胆汁代谢紊乱，肝功损害

一过性血清转氨酶上升、黄疸及出血。β-内酰胺类抗生素ADR6、二重感染：口腔感染肠炎或肛周炎伪膜性肠炎菌群交替性肠炎肺炎（如真菌性肺炎）尿路感染败血症二重感染的特点：隐蔽性、简洁性、麻痹性、误导性、难治性。β-内酰胺类抗生素ADR7、血液系统

偶可引起溶血性贫血、白细胞或血小板削减，头孢孟多、头孢哌酮及拉氧头孢引发的出血反应也屡见报道。8、戒酒硫样反应

有数例报道头孢哌酮致戒酒硫样反应。因该类药物可抑制人体内乙醛脱氢酶，使乙醇中间代谢物乙醛不能连续氧化而在体内积聚。氨基糖甙类ADR1、肾毒性：

主要是肾近曲小管上皮细胞受损，影响其功能，甚至导致细胞死亡。主要表现为蛋白尿，管型、红细胞的消灭，尿量亦可受影响，重者导致氮质血症。新生儿、早产儿及老年人危险最大。2、营养不良综合症：长期口服某些氨基糖甙类抗菌药物可致维生素B6等营养缺乏，引发相关症状。氨基糖甙类ADR3、神经系统：（1）耳毒性：第八对脑神经损害，听力障碍：内耳浓度过高，影响能量代谢，与钠-钾转运，损害毛细胞。柯蒂氏器受损，早期为可逆性，毛细胞消灭后不能复生，则为永久性损害。前庭功能损害：周围迷路感觉上皮损害，表现为耳鸣、眩晕、平稳失调等。氨基糖甙类ADR（2）神经肌肉阻滞作用：由于该类药物可与钙离子竞争结合乙酰胆碱，影响神经末梢运动终板对乙酰胆碱的敏感性，尤其是在原有肾功不全、低钙血症、重症肌无力者容易发生，临床表现为肌无力、血压下降、呼吸衰竭等。发生几率依次为新霉素>链霉素>卡那霉素>庆大霉素及妥布霉素。（3）周围神经炎：表现为口唇及手足麻木，可能与药物所含杂质或药物引起维生素B缺乏有关。（4）精神症状：

有个例报道丁胺卡那霉素致精神特别，庆大霉素致癔病样发作。氨基糖甙类ADR4、[变态反应]过敏性休克：偶见过敏性休克。与神经肌肉阻滞不易区分，用抗过敏药物治疗，常加用钙剂和新斯的明。皮疹：

以链霉素多见，疹型多为多形性，如猩红热样、荨麻疹样、斑丘疹等，严重者消灭出血性紫癜、剥脱性皮炎、大疱表皮松懈症、萎缩性皮炎等。多于初次用药后7～10天消灭，再次接触可于数小时到1～2天内飞快发生。可见嗜酸细胞增多、肝炎等。氨基糖甙类ADR

接触性皮炎：与链霉素接触的药厂分装工人、医务人员等可能发生接触性皮炎，一般于接触后3～12月内发生，停止接触后可逐渐减退。药物热：发热与用药显示亲密相关性，呈节律性表现，停用后不再发热。大环内酯类ADR

1、胃肠道反应：口服或静滴红霉素均可引起，临床表现为腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻。有临床病例报道尚可引发肠梗阻、急性弥漫性肠出血。新一代衍生物有明显改善。2、肝功损害：以胆汁郁积为主，亦可发生肝实质损害。红霉素酯化物可引起胆汁淤积性黄疸，发生率较高，属毒性反应。组织学检查肝细胞坏死，主要为胆汁淤积及嗜酸性粒细胞浸润，有认为是变态反应所致。多在服药后10-20d后发生，与剂量无关。表现：黄疸、发热、上腹痛、嗜酸性粒细胞增多、肝功转变、恢复较快，无后遗症。3、耳毒性：老年肾功不良者偶发耳鸣及临时性耳聋。大环内酯类ADR4、局部：静滴或肌注后，可能产生血栓性静脉炎、局部幸福、变硬等，如静滴红霉素乳酸盐。5、其它：偶可引起药疹、药物热等。可见神经症状（神经麻木、重症肌无力、重症头痛），精神特别，也有胰腺炎、低血糖、类关节炎样症状、牙釉质损害、男性不育及溶血性贫血等相关个例报道。大环内酯类ADR避开大环内酯类心脏毒性注意事项：1、原有QT间期延长的患者避开使用；2、电解质紊乱患者慎用；3、正在服用可能延长QT间期药物（IA及III类抗心律失常药物、阿司咪唑、特非那定、西沙必利等）慎用；4、应用时应注意剂量和输注速度，必要时做心电图；5、心、肝、肾功能不全患者慎用。氟喹诺酮类ADR

1、消化系统：如胃部不适、恶心、厌食、腹痛腹泻。其机制是局部刺激引起的反应。2、神经系统：一般症状为头昏、眩晕、耳鸣、失眠、疲乏、嗜睡、紧张、抑郁、烦躁、惊厥、神经过敏、震颤、步态不稳等。（1）、颅内压增高：国内报道均见于使用诺氟沙星后的婴儿，因小儿尤其是婴儿血脑屏障发育不完善，药物更易进入中枢神经系统而中毒。氟喹诺酮类ADR

（2）、惊厥、抽搐和癫痫：新近讨论表明FQNS(氟喹诺酮)可抑制脑内抑制性递质γ-氨基丁酸(γ-GABA)与受体感动剂毒蝇醇的结合，使中枢神经系统兴奋性增高，进而导致惊厥和癫痫，其抑制作用与剂量有关。（3）、锥体外系症状：如面部痉挛、口角歪斜、双手搓丸样动作等。(4）、精神症状：如幻视、幻听、语无伦次、烦躁关注等，应严格掌握剂量。（5）、周围神经炎：偶见四肢远端麻木、蚁走感、肌力减退和远端感觉减退呈手套、袜套样分布。氟喹诺酮类ADR

3、骨关节反应：在狗与大鼠的实验中可致负重大关节肿胀、僵硬及活动受限，但在人体试验中尚未发现，需连续观察，儿童用FQNS可能有关骨关节及软骨损害。4、肝肾损害和对血细胞的影响：可能使GOT(谷草转氨酶),GPT(谷-丙转氨酶),ALP(碱性磷酸酶),TG(甘油三酯)，TP(总蛋白)和LDH(乳酸脱氢酶)上升。如曲伐沙星因上市后观察到严重的肝毒性现已限制性使用。5、肾损害：主要表现为BUN(血尿素氮)和血清Cr(肌酐)上升。6、血液系统：可使嗜酸性粒细胞增多，嗜中性粒细胞、淋巴细胞及血小板削减和贫血。氟喹诺酮类ADR

7、局部的刺激症状：是FQNS药物注射用药中较为常见的不良反应，表现为静脉炎、局部血管等，发生率及严重程度与给药速度和药物浓度有亲密关系。8、肌腱炎、肌腱断裂及横纹肌溶解症：法国首先报告，主要由培氟沙星引起肌腱炎、肌腱断裂等上千例，表现为乏力感、CPK(肌酸磷酸激酶)上升、血中及尿中肌红蛋白上升为特征的肌肉痛。氟喹诺酮类ADR

9、心脏毒性：如格帕沙星引起动物Q-T间期延长，上市后经270万人临床应用消灭12人因心脏毒性死亡，其中6人可能与药物有关，现已停止应用和在我国的临床讨论。10、其他严重不良反应：替马沙星大事。FDA在替马沙星1991年上市后，1992年相继收到300余例与之有关的低血糖、溶贫伴肾衰、DIC(弥散性血管内凝血)、死亡的报道。ABBOTT公司在1996年FDA专家会议上自动提出停止生产替马沙星的决定。加替沙星有低血糖不良反应报道。氟喹诺酮类ADR[变态反应]1、斑丘疹：多于用药后3天左右消灭，多数在用药中自动消灭，不影响疗程。个别可有出血性皮疹或恶性皮炎，需准时停药治疗。

2、光敏性皮炎：服用氟喹诺酮类(FQNS)同时受阳光照耀可消灭皮炎，白色人种较多发生，氟罗沙星、司帕沙星、洛美沙星在分子结构第8位含卤族元素者多见。磺胺类ADR

1、肾损害：表现为结晶尿、血尿、管型尿，若输尿管、膀胱等尿路结石引发肾绞痛，严重时可见腰痛、尿少、尿闭、氮质血症、最终进展为尿毒症。2、血液系统：可见急性溶贫（6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏）、粒细胞削减症、偶见血红蛋白症。3、肝损害：可致局灶性或弥漫性肝坏死，临床表现为中毒性肝炎。磺胺类ADR

4、中枢神经系统及消化道反应：如恶心、呕吐、眩晕、头痛、精神不振、步态不稳、全身乏力等。5、其它：甲状腺增生或功能低下，粘液性水肿，关节炎，精神紊乱，偶见周围神经炎。[变态反应]主要为药热、皮疹、固定性药疹、血清样反应。多肽类ADR

1、肾毒性：主要损伤肾小管，最初表现为蛋白尿、管型尿，继而消灭少量白细胞与红细胞，进展致少尿，血尿素氮及肌酐上升，严重时导致肾小管坏死，电解质紊