阿司匹林-环糊精包合物的制备工艺研究

阿司匹林--环糊精包合物的制备工艺研究

阿司匹林（阿司匹林）是一种镇痛剂，经过100多年的临床应用，证明它是一种有效的解热、镇痛、抗炎、抗风湿药物。广泛应用于风湿痛、感冒、头痛、神经痛、关节疼痛、急性、慢性风湿痛和类风湿痛。少量药物具有抗血小板聚集作用，但常见的副作用是胃肠道反应、凝血障碍、过敏反应和水杨酸反应。环糊精(CYD)是从淀粉得到的六个以上D-葡萄糖单元以1,4-糖苷键连结的环状低聚糖化合物。葡萄糖单体数为7个时,即称为β-环糊精,经X-射线衍射和核磁共振研究证实,环糊精的立体结构是上窄下宽两端开口的环状中空圆筒形状,其分子构型为葡萄糖的C-1椅式构型,葡萄糖的2位和3位的-OH基在圆筒的一端开口处,6位的-OH基在圆筒的另一端开口处,所以圆筒的二端开口处都呈亲水性,在它的圆筒内部有-CH-葡萄糖苷结合的O原子,故呈疏水性。这样,在医药上的应用就充分体现出其出色的“包埋”作用,防止药物挥发,增加溶解度,提高生物利用度,提高药效,降低药物刺激性、毒性,掩盖不良气味为提高阿司匹林的溶解性和稳定性,采用环糊精出色的“包埋”作用,来达到其目的。目前已经有不少专著和长篇综述描述环糊精的结构、性质和应用,及其包合物形成的条件、常用制备方法、影响制备工艺的因素、包合物的验证与含量测定技术研究和应用。有文献报道阿司匹林经β-环糊精包合后,它的稳定性、溶解性和累积释放百分率显著提高了。本实验采用饱和水溶液法、超声波法和研磨法将阿司匹林制成了阿司匹林-β-环糊精包合物对其包合工艺进行初步探讨。1实验仪器及试剂Hewlett-Packard1100全自动液相色谱仪、LCL-1差示热分析仪(日本岛津公司)、7200可见分光光度计(尤尼柯仪器有限公司)、加热磁力搅拌器(江苏国华有限公司)、海尔冰箱BCYD-215KANDZ(福建苏宁电器有限公司)、SHZ-D(Ⅲ)循环水式真空抽滤机(巩义市英峪予华仪器厂)、KQ-500DB型数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)、FD-1E冷冻干燥机(北京德天佑科技发展有限公司)、ALL110Sartoriusgroup精密分析天平(北京赛多利仪器有限公司)、DK-S24型电热恒温水浴锅(上海精宏实验设备有限公司)、DNP-9162型电热恒温培养箱(上海精宏实验设备有限公司)、数显电热恒温干燥箱(上海阳光实验仪器公司)、β-环糊精(国药集团化学试剂有限公司,批号:F20070201)、三氯化铁(上海久亿化学试剂有限公司)、无水乙醇、氢氧化钠、氯化氢、浓硫酸、水杨酸、醋酐、冰乙酸、酚酞等均为分析纯。2方法和结果2.1阿斯匹林/阿斯匹林融合包合物收率综合评价=0.8×(包合率/包合率max)+0.2×(包合物收率/包合物收率max)×100%阿司匹林包合率%=包合物中阿司匹林/投药量×100%包合物收率%=包合物重量/(β-CYD加入量+阿司匹林加入量)×100%阿司匹林包合率用于衡量其包合的效果,包合率越高,阿司匹林包合的效果越好,因而作为主要指标,权重系数定为0.8。包合物收率在实际生产中具有重要意义,在投入量一定的情况下,收率越高,包合率越高,故将收率作为次要指标,权重系数定为0.2。2.2标准曲线的绘制精密称取阿司匹林50.2㎎,用少量乙醇溶解,加入10mL蒸馏水,用0.1mol/LNaOH调节pH至9-10,沸水浴加热15min,并时时振摇,再用0.1mol/LHCl调节pH至3-4,加入FeCl用移液管分别准确移取标准贮备液0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5mL,分别置于50mL容量瓶中,再加入20mL蒸馏水,摇匀充分,加蒸馏水至刻度并摇匀,然后以试剂空白溶液为参比溶液,在可见光波长为530nm处测量各浓度(μg/ml)c的吸光度A,绘制标准曲线如图2-1,并得出线性回归方程:A=0.0092c+0.0129,R=0.99992.3制备工艺2.3.1包合物最佳配方的筛选阿司匹林的质量与β-CYD质量的比例(A)、包合温度/℃(B)、包合时间/h(C)、干燥温度/℃(D)为因素,选择不同水平,采用四因素三水平L9(34)的正交表筛选阿司匹林β-CYD包合物制备的最佳配方及工艺。取适量β-CYD加入蒸馏水形成β-CYD近饱合溶液,在规定温度下搅拌到溶解,然后加入用2ml乙醇溶解的阿司匹林用滴管慢慢滴入,搅拌到指定时间,4℃冷藏24h后,抽滤,并用少量无水乙醇洗涤包合物沉淀,指定温度下干燥,即得疏松状包合物粉末。对其进行各项指标的考察,包合物考察指标按2.1公式计算。结果见表2-1~2-3。从表2-2数值进行分析,最佳包合工艺为C2.3.2超声处理cyd以阿司匹林质量与β-CYD质量的比例(A)、超声时间/h(B)、干燥温度/℃(C)为因素,选择不同水平,进行正交实验。取β-CYD适量,加25倍量蒸馏水超声处理使其溶解后,将用2ml乙醇溶解的阿司匹林慢慢滴入,超声到指定时间,4℃冷藏24h后,以下处理同2.4.1项。实验结果见表2-4~2-6。从表2-5数值进行分析,最佳包合工艺为C2.3.3因素三水平正交试验以阿司匹林质量与β-CYD质量的比例(A)、研磨时间/h(B)、干燥温度/℃(C)为因素,选择不同水平,进行三因素三水平正交试验。取β-CYD适量,加入蒸馏水,研成糊状,然后将2ml乙醇溶解的阿司匹林用滴管慢慢滴入,研磨到指定时间,再用少量无水乙醇洗涤3次,以下处理同2.4.1项。结果见表2-7~2-9。从表2-8数值进行分析,最佳包合工艺为B2.4无热分解的范围差示扫描量热法(DSC):从图2-2可见,在40-200℃范围内,阿司匹林(d)有一强烈的吸热过程,峰温度约为140℃,而阿司匹林的熔点在136-140℃之间,因此可以认为这一热峰为阿司匹林的熔点峰。β-CYD(c)的熔点大约为308℃,故在这一范围内无热分解过程。阿司匹林与β-CYD混合物(b)有一强的吸热过程,峰温度约为140℃,推断这一吸热过程为阿司匹林的熔点峰,说明混合物为机械混合物,尚未改变阿司匹林的物理性质。但是阿司匹林与β-CYD包合物(a)无明显的吸热峰,说明包合物中的阿司匹林和β-CYD不是孤立存在的,二者的相互作用,导致包合物和物理混合物呈现明显不同的曲线,说明β-CYD的包合作用,新相的包合物已形成,阿司匹林的稳定性显著提高了。2.5种方法包合物制备效果、比较结果三种包合方法的综合评价进行作图比较,如下图2-3~2-4。从图中可以明显看出,这三种方法中超声波法制备包合物得到的包合率、综合评价比其他两种方法均较高,但是波动较大,说明该方法对反应条件比较敏感。饱和水溶液法和研磨法所制得的包合物综合评价相差不大。3饱和水溶液法由于阿司匹林在水中容易水解成水杨酸,特别是温度较高的时候,更容易水解,因此在包合过程中,我们都采用的包合温度较低,包合时间也较短,以防止阿司匹林水解。β-CYD口服无毒,且可作为碳水化合物易被人体吸收。还特有无顶圆锥状空腔结构,易与药物分子形成复合物,在医药上的应用就充分体现出其出色的“包埋”作用,防止药物挥发、水解,增加溶解度,提高生物利用度,提高药效,降低药物刺激性、毒性,掩盖不良气味,制成颗粒剂、片剂、胶囊剂等。实验中,包合溶液在4℃冷藏24h后,因为β-CYD在包合时没有完全被利用,而β-CYD的饱和水溶液在温度降低时,β-CYD会慢慢析出晶体,抽滤时应先用蒸馏水洗涤目的是使未包合的β-CYD部