对氟苯甲酰胺的合成

对氟苯甲酰胺的合成

氨基丙烯酸（p-fluor资格，1）是合成抗过敏药物氨基丙烯酸酯和镇痛剂flupiane的重要中心。文献[1-3]报道的方法有三种:(1)将对氟苄腈用氢化铝锂还原得1合成路线如下:1研究模型抽滤机:SHB-Ⅲ型,郑州长城仪器厂;搅拌器:7312-Ⅰ型,上海标本模型厂;加热套:DK-2型,山东菏泽吴店标准仪器厂;恒温水浴锅:HH.S11-2型,北京长安科学仪器厂;双目显微熔点测定仪:XT-4型,北京泰克仪器有限公司;天平:7N型,上海第二天平仪器厂。2方法2.1氟化钠的合成氟化钠标准取对硝基苯甲酸(2)11g(0.066mol),二甲亚砜50ml于反应瓶中,搅拌加热升温至130～140℃,敞口脱水1h。将新研细干燥的氟化钠3.8g(0.088mol)加入,装上无水氯化钙干燥管,加热升温至160～170℃开始回流反应,10h反应完毕。将反应物倒入500ml水中,冷却抽滤。滤液加入盐酸8ml(0.08mol),有暗黄色固体析出。抽滤,滤饼干燥得对氟苯甲酸(6.96g,收率75.5%)mp190～193℃(文献[6]:mp182～184℃)。2.2-氨基-5-甲基苯磺酸酯的合成加对氟苯甲酸(3)6.0g(0.04mol)与1,4-二氧六环40ml于反应瓶中,搅拌加热升温至全部溶解并开始回流。通入由氯化铵10.8g(0.2mol)与氢氧化钠8.0g(0.2mol)反应产生的氨气,反应进行4h。冷却抽滤,滤饼干燥得灰白色固体对氟苯甲酰胺(4.8g,收率80.6%)mp161～164℃(文献[6]:mp154～157℃)。滤液蒸馏,回收1,4-二氧六环(105～114℃馏分)循环使用。2.3ll-2-甲基苯磺酸酯的合成在反应瓶中加入对氟苯甲酰胺4.0g(0.028mol),硼氢化钠1.4g(0.038mol)和1,4-二氧六环40ml,搅拌加热溶解后再加入乙酸20ml与1,4-二氧六环20ml的混液。加热回流5h反应完毕。放置常温下抽滤,取滤液蒸馏。收集159～165℃的馏分(无色透明)1.8ml。收率50.0%(文献[6]:bp183℃)。三步连乘总收率为30.43%。3结果与分析3.1对氟氟的反应3.1.1氟化反应最初参考文献[4],采用对硝基苯甲酸与氟化钠在二甲亚砜溶液中回流反应,但产率不理想。因此又参考文献[5],对二甲亚砜进行脱水,脱水后再回流,收率较好。因为有水存在易发生羟基的亲核取代反应生成酚类副产物,使产品收率下降。经一系列小试验表明:脱水温度在130～140℃为佳。3.1.2氟化反应是一个亲核取代反应,要求体系采用非质子溶剂以提高氟离子的亲核能力。二甲亚砜是极性非质子溶剂,利用二甲亚砜的极性使氟化钠电离出亲核氟负离子,进行氟化反应。小试验结果表明:以1g氟化钠和13.2ml二甲亚砜为宜(表1)。3.1.3氟化钠要磨碎,干燥,越细越好。经摸索:对硝基苯甲酸:氟化钠为1:1.33(mol)时产率较好(表2)。氟化钠用量过少反应不充分;用量过多收率也不高。3.1.4因氟负离子亲核性不强,需要高温反应以提高氟负离子的活性,有利于氟化反应的进行,但由于二甲亚砜沸点189℃。所以在160～170℃时反应回流量大,故在此温度下反应。3.2反应物溶液的制备酰化反应仿文献[7]第532页,文献中是将氨气通入到一定温度下的反应液中进行反应。由于反应物是固体,因此加入一种溶剂(1,4-二氧六环)使其溶解,再通入氨气,并对文献改进,使反应在回流状态下进行。此法收率较好。其中,采用氯化铵与氢氧化钠反应产生氨气并保证整个过程中的气体通入,以此加快反应速度,提高收率。3.3反应时间和时间的影响3.3.1本步反应严格仿文献[8]第616页,将乙酸与1,4-二氧六环慢慢加至硼氢化钠和对氟苯甲酰胺的1,4-二氧六环溶液中,后回流反应,收率较好。注意:乙酸与1,4-二氧六环混液要在低温时加入(高温加入产生大量气体)。后升温要缓慢,并加搅拌,使反应平稳进行。3.3.2在反应时间方面进行摸索(表3)。一般选择5h为佳,时间短,反应不充分;时间长,产率也不高。4酰化反应合成二甲基亚水反应以廉价易得的对硝基苯甲酸为原料,经氟化、酰化及还原反应合成了对氟苄胺,3步连乘总收率30.43%。氟化反应采用二甲亚砜脱水后高温回流,提高了收率;酰化反应采用了通入氨气高温反应的方法,缩短了反应时间并提高了收率;还原反应,低温加混液,高温回流,收率较好。本