2-芳基-5-4-硝基苯甲酰氨基-1,3,4-噻二唑异构体的合成与表征

2-芳基-5-4-硝基苯甲酰氨基-1,3,4-噻二唑异构体的合成与表征

非类固醇抗炎药物（gsa）广泛用于疼痛、发热和炎症的治疗，尤其是关节炎。抗癫痫药物的药理活性通过抑制环氧化酶（cox）而阻止前列腺素转化为前列腺素。前列腺素是一种炎症介质，与疼痛有关。因此，抑制cox可以起到抗炎、镇痛的作用。微波是一种高频电磁波,作为一种新的能量形式,已被广泛应用于有机合成当中.微波可以改变反应条件,在微波辐射下可以使许多传统的有机反应在较温和的条件下进行,同时可显著提高产率,缩短反应时间和加快反应速度,甚至还可使某些在传统条件下难以发生或不能发生的反应得以进行在微波辐射下,以聚乙二醇-400(PEG-400)为固-液相转移催化剂,以自行合成的芳甲酰肼和对硝基苯甲酰氯为原料,采用一锅法合成出了10个酰氨基硫脲化合物5a~5j,其中有6个化合物5d和5f~5j为新化合物.将所得酰氨基硫脲5在DMF中加热回流脱水关环合成出了9个2,5-二取代-1,3,4-噻二唑类化合物6a~6i,其中有7个化合物6b~6d和6f~6i为新化合物.合成路线见Scheme1.对于目标化合物的生物活性实验尚在进行之中.1实验部分1.1化合物5的合成XH-100B电脑微波催化合成仪;X-5显微熔点测定仪(温度未校正);WGH-30型双光束红外分光光度计,KBr压片;美国VarianINOVA400MHz核磁共振仪,德国BRUKER500MHz核磁共振仪,DMSO-d所用药品均为试剂公司购买的分析纯试剂.4-硝基苯甲酰氯芳甲酰基-4-(4-硝基苯甲酰基)氨基硫脲(5a~5j)的合成通法:在50mL干燥的三口瓶中加入3mmol对硝基苯甲酰氯,4.5mmolNH向上述反应瓶中加入3mmol芳甲酰肼(3),继续在原温度、功率为700W下微波辐射与磁力搅拌10min后停止反应.将反应混合物水浴蒸除大部分溶剂三氯甲烷,再向反应瓶中加入40mL水,以便溶解无机盐,抽滤出黄色固体,用少量冷水冲洗,待彻底抽干后将其转入干燥锥形瓶中,加入少量乙醇继续搅拌约10min,以便溶解未反应的原料,抽滤,用乙醇淋洗滤饼,抽干后得到粉末状固体化合物5,其中5a~5c,5e为已知化合物.5a:白色固体,产率62.0%,m.p.203.8~204.5℃(文献值5b:淡黄色粉末状固体,产率60.0%,m.p.205.0~206.0℃(文献值5c:淡黄色粉末状固体,产率63.3%,m.p.194.0~195.0℃(文献值5d:淡黄色粉末状固体,产率63.6%,m.p.193.3~194.3℃;5e:淡黄色粉末状固体,产率69.0%,m.p.190.9~191.9℃(文献值5f:乳白色粉末状固体,产率63.4%,m.p.199.4~200.4℃;5g:黄色粉末状固体,产率68.9%,m.p.172.5~173.5℃;5h:淡黄色粉末状固体,产率69.4%,m.p.188.0~189.0℃;5i:黄色粉末状固体,产率68.0%,m.p.193.0~194.0℃;5j:淡黄色粉末状固体,产率66.2%,m.p.189.0~190.0℃;1.3化合物6的合成在50mL干燥的两口瓶中加入1.5mmol化合物5和3mLDMF,电动搅拌下加热回流0.5h后停止加热,稍冷却后有大量固体析出,待彻底冷却后抽滤出固体粗产品.粗产品用DMF重结晶后,即得到标题化合物6,其中6a和6e为已知化合物.6a:白色固体,产率35.3%,m.p.>280℃(文献值6b:白色固体,产率31.4%,m.p.>280℃;6c:黄绿色固体,产率31.1%,m.p.>280℃;6d:淡黄色固体,产率16.3%,m.p.>280℃;6e:淡黄色固体,产率31.6%,m.p.>280℃(文献值6f:白色固体,产率24.2%,m.p.>280℃;6g:白色固体,产率17.4%,m.p.>280℃;6h:淡黄色固体,产率30.3%,m.p.>280℃;6i:淡黄色固体,产率45.4%,m.p.>280℃;2结果与讨论2.1中间体酰氨基硫脲5的存对于2,5-二取代-1,3,4-噻二唑化合物的合成,目前主要是以1,4-二取代的氨基硫脲为原料,利用酸(浓硫酸、冰醋酸、甲磺酸、85%磷酸)作催化剂来实现关环的[12本文采用微波辐射与相转移催化联用技术目标化合物6a~6i的产率较低,我们分析其原因,可能是由于中间体酰氨基硫脲5存在着两种异构体(A型和B型),即未形成氢键和形成氢键两种(见Scheme2).观察酰氨基硫脲5的根据图1,2可知,两种异构体A型和B型的含量比为81.3%∶18.7%.B型异构体的存在及其为了证明我们的推论,即化合物5存在着A型和B型两种异构体,我们对化合物5h又做了80℃下的由上述实验结果证明,A型异构体存在(B型异构体前期工作2.2u3000化合物5的a型和b型异构体的分离纯化由2.1部分的讨论可知,中间体5存在着A型和B型两种异构体.因此,文中给出的化合物5的熔点值应是A型和B型混合物的熔点.为了证明这一结论,我们又利用重结晶技术将代表化合物5h进行了分离,得到了A型和B型两种化合物.分离纯化方法是:将用乙醇简单洗涤过的化合物5h溶解于DMF溶剂中,然后将其置于冰箱中冷却至析出固体,抽滤出此固体.向滤液滴入少量水后又析出固体,抽滤出此固体.将在DMF和DMF-H由IR谱图(图5~6)可以看出两种异构体的IR谱图是不同的,在图6中能够看到1632cm由5h的A型和B型化合物5a~5c,5e为已知化合物,为了进一步证明上述所得结论的正确性,即化合物5存在A型和B型两种异构体,且文中给出的熔点值为A型和B型混合物的熔点,我们