药物共晶筛选技术的研究进展

药物共晶筛选技术的研究进展

在发现新药物的初始阶段，传统的筛选方法不仅需要很长时间，而且成本高，因此可能存在药物理化性质不足导致的逃避责任行为。近年来,国内外专家采用多种增溶技术对难溶性药物进行了研究,通过对药物本身化学结构和理化性质进行修饰,取得了系列成果,如包合技术、固体分散体、脂质体等(表1)。药物共晶是指活性药物成分(activepharmaceu⁃ticalingredient,API)与共晶形成物(cocrystalfor⁃mer,CCF),以氢键或其他非共价键形式结合,得到新的晶体产物。其中,CCF为安全性高的药用辅料及其他药物,如烟酰胺、苯甲酸和糖精等成盐是难溶性弱酸、弱碱类药物开发的常用形式,要求活性药物必须可进行合适的酸碱电离,非离子型难溶药物的应用就受到限制。相反,共晶对API的可离子化无限制,适用于所有API的研究。药物共晶在保证药理作用的同时,仅通过分子间作用力改善药物的理化性质,显著提高药物溶解度,增加生物利用度,对难溶药物的开发和应用产生巨大的推动作用。从理论上而言,药物共晶API涵盖广,CCF选择多,但因氢键或其他非共价键的结合力弱以及分子空间位阻等原因,实际并非所有CCF均可与API形成共晶。若是对FDA批准使用的CCF盲目尝试,无疑是大海捞针。因此,合理有效的共晶筛选方法对于加快药物共晶筛选效率,获得高质量目标产物,提高共晶技术研究水平,促进难溶药物的临床应用具有重要意义。目前,共晶筛选技术主要集中在高通量结晶技术、剑桥结构数据库(CambridgeStructuralDatabase,CSD)指导技术、热力学理论指导方法,以及研磨法和溶剂结晶法等。本文对药物共晶的筛选技术进行综述,体现传统与前沿技术的对比,为药物共晶的进一步研究和开发提供参考。1共晶筛选技术1.1c.i与ccf的自发反应生成共晶研磨法是指利用研磨过程的机械能不断转化为热能,促进API与CCF的自发反应生成共晶,主要分为干法研磨和湿法研磨。干法研磨是指不添加溶剂情况下,API与CCF研磨结晶。湿法研磨是指在API与CCF混合后添加少量溶剂研磨结晶1.2药物共晶药物溶剂结晶法主要包括溶剂挥发法、反应结晶法、混悬结晶法等方法,其中最常用的是混悬结晶法,该方法适用性广,可弥补许多筛选技术无法获得的晶体及晶型,适用于共晶药物放大生产。溶剂结晶法要求两组溶质分子间作用大于单一组分与溶剂分子的作用,应充分了解特定溶剂中两组分的溶解度,尽量减小API与CCF在溶剂中溶解度的差异,否则易产生某一组分单独析出此外,针对热力学结晶不稳定体系,可采用溶液结晶法促使溶剂快速蒸发达到高度饱和体系,形成晶核诱导结晶。对于易受高湿环境影响的共晶,利用混悬法可以对共晶稳定性和溶出度有效预测,指导优质共晶的筛选1.3晶体结构的筛选CSD中存有50多万种有机物结构信息,利用该数据库大量晶体结构数据,结合超分子合成子的选择,具有合适构象的CCF得到优选。以合成子CN…X-C检索为例,数据库中有13%晶体结构中存在该卤键作用,显著缩小CCF选择范围1.4平行筛选方法高通量筛选适用于多种晶体以多种结晶形式在不同结晶条件下的平行筛选,此方法不仅节省了时间与原料成本,同时也生成大量数据集合,是共晶设计、筛选的有效工具。早期体内“随机”筛选得到的共晶,在稳定性与可塑性等方面性质存在一定缺陷1.5三图分析共晶体系由API-CCF-溶剂系统组成,通过绘制共晶三相图可以简单直观地显示共晶形成区域,有效指导共晶的稳定生成1.6介绍溶剂挥发油与溶液导转晶法传统的热力学方法主要包括溶剂缓慢挥发法、熔融结晶法和溶液介导转晶法,其中溶剂挥发与溶液介导转晶法亦属于溶液法此3种方法共同的优势在于少量化合物即可实现共晶的快速、无溶剂的筛选,常结合运用于不同化学计量比共晶系统的分析。Zhou等1.7药物共晶的性质共晶筛选最初研究阶段多采用经验筛选模式、缺乏多学科资源的共享、数据挖掘技术落后,不利于药物共晶研究与开发。随着高性能共晶研究技术的发展,理论与实验相结合的研究模式得以建立,更深层次的剖析药物共晶多方面性质的特点,如药物溶解度、溶剂的性质和共晶合成过程中各相热力学性质的综合分析,从而更好的指导优质共晶的全面筛出,避免漏筛、劣筛的情况。Loschen等除以上方法外,还有针对特殊共晶系统的筛选技术,为共晶药物的质量提供保障。如Hou等2药物共晶的筛选药物共晶的出现,为难溶性药物在临床上的应用提供了新的契机,是晶体工程学与医药科学距离的逐步拉近。虽然共晶溶解度、稳定性、生物利用度等性质受到多方面的探索,但众多产物某些性质缺陷的问题仍未能攻破,因此共晶筛选工作就不能仅限于传统单一的方法。