阿尔茨海默病AD

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）第1页阿尔茨海默病研究历史

一、1901-1906阿尔茨海默病发觉及命名

1906.11月，德国阿勒斯·阿尔茨海默医生公布奥葛斯特·蒂（女，51岁）病历。症状：严重记忆障碍，发言困难并且很难理解他人对她说话。她症状迅速恶化，短短几年就卧床不起，于1906年因压疮和肺炎造成重度感染去世。尸体解剖：大脑严重萎缩，尤其是大脑皮层部分，在显微镜下，小血管里充满了脂肪沉积物，坏死脑细胞和异常沉积物充满了四周。阿尔茨海默医生刊登了他对奥葛斯特研究成果，并于1923年被收录进了医学文献。命名：1923年，以命名和分类大脑疾病著称精神病学家埃米尔·克瑞佩林，提议将此病命名为阿尔茨海默病。第2页阿尔茨海默病研究历史二、1974--美国国立老年研究所成立1980--阿尔茨海默病协会成立第3页阿尔茨海默病研究历史三、1984划时代意义发觉AD患者脑内β-淀粉样沉积，同步确立AD诊断标准。第4页阿尔茨海默病研究历史四、1986

AD另一病理标志物磷酸化tau蛋白被发觉第5页阿尔茨海默病研究历史五、1987Aβ前体蛋白APP(淀粉样蛋白前体蛋白)基因定位于21号染色体

第6页阿尔茨海默病研究历史六、1993第一种由美国FDA同意治疗AD药品——他克林（tacroline）上市

非选择性可逆性AchE抑制剂，易透过血脑屏障，除可抑制AchE外，也可直接作用于M受体和N受体，可促进Ach释放，抑制单胺氧化酶。临床研究表白，该药可改善轻度AD患者临床症状，但因其对肝脏毒副作用较大，现已很少应用。第7页阿尔茨海默病研究历史七、1996美国FDA同意多奈哌齐可用于治疗AD

1997年首先在美国上市，随后在全球50多种国家地域上市，是目前全球抗老年痴呆症药品市场领军品种。

2023

利斯明（艾斯能）获FDA同意上市治疗AD。

2023

加兰他敏获FDA同意。第8页阿尔茨海默病研究历史八、2023美国国立阿尔茨海默病基因研究成立2023国际阿尔茨海默病研究和治疗协会成立2023AD临床研究数据库成立

包括4000例患者和11项药品研究

第9页阿尔茨海默病研究历史九、2023一种用于治疗癌症药品在小鼠体内可用于逆转AD

该药品名为蓓萨罗丁，自1999年起就被同意用于治疗一种皮肤癌。在基因鼠中进行这项新试验显示，该药品能够很快清除脑内β-淀粉样斑块，后者被以为在阿尔兹海默病中引发认知缺陷症状。这一研究成果刊登于《科学》杂志上。第10页逃不过痴呆名人“逃过刺客却没躲过痴呆”1994年11月5日里根宣布他被诊断出罹患阿尔茨海默病。2023年死于肺炎。美国老年痴呆症协会资深副主席凯恩说：“里根为战胜老年痴呆症做出了两项最大奉献，一是极大地提升了公众对这种病结识，二是使人们勇于公开谈论这种疾病。”罗纳德·威尔逊·里根

第11页逃不过痴呆名人撒切尔夫人(英国保守党政治家和首相)欧洲历史上第一位女首相

第12页AD现状和数据

据估计，有540万美国人有AD，其中包括20万<65岁年轻患者。估计到2050年，AD新发病每秒33个，或每年有100万新发病例，AD发病率将达成1100万到1600万。估计有80万AD患者（1/7）独自居住，高达二分之一患者无人照顾。独居痴呆症老人容易遭遇自我照顾不足，营养不良，疾病不被治疗，跌倒，意外死亡风险。Alzheimer'sdiseasefactsandfigures.——Alzheimer’sDement.2023Mar;8(2):131-68.

第13页AD现状和数据≥65岁阿尔茨海默病和其他痴呆症百分比，theWashingtonHeights-InwoodColumbiaAgingProject，2023.第14页AD现状和数据AD按年纪和性别风险，Framingham研究第15页AD现状和数据≥65岁AD病人数字估计第16页AD现状和数据

AD和其他痴呆病人照顾者年纪，2023第17页AD现状和数据

由于照顾AD和痴呆患者，造成本身心理和身体压力百分比第18页AD现状和数据

≥65岁AD和其他痴呆患者总成本第19页AD现状和数据

年纪≥65岁，在美国独居男性和女性百分比

第20页痴呆－全球关注社会问题全球每7秒钟就会产生一种新痴呆患者－Lancet,2005我国2023年有痴呆患者598万，到2023年将达1020万，到2040年将达2250万－中国将成为AD第一大国痴呆是继癌症和心脏病之后第3位花费最大疾病痴呆死亡率位居全死因第4位第21页痴呆－全球关注社会问题

(痴呆在中国被严重低估)调查显示，中国轻度痴呆症患者就诊率为14%，中度痴呆症患者就诊率为25%，重度痴呆症患者就诊率为34%。47%痴呆症老人照顾者以为，病人情况是自然衰老成果。伴随人均寿命不停增加，估计到2023年，一对夫妻赡养4位80岁以上老人中，也许就有一位是老年性痴呆患者。此病集身体、精神、神经和社会于一身特点，给患者及家属带来了巨大痛苦。目前我国有关老年痴呆基础性研究十分薄弱，引发出有关问题令人担忧。第22页第23页第24页第25页世界老年痴呆日1、国际老年痴呆协会1994年在英国爱丁堡第十次会议上确定每年9月21日是“世界老年性痴呆宣传日”，也有人将其简称为“世界老年痴呆日”，2、2023年第一届“世界老年痴呆症月”主题为：“Dementia:Livingtogether”。第26页基本概念1认知功能由多种认知域组成，包括记忆、计算、时空间定向、构造能力、执行能力、语言理解、体现及应用等方面。2认知功能障碍体现不但包括记忆障碍、失语、失认、失用及视空间障碍等，还可伴随焦虑、抑郁、激越、冲动等情感行为障碍。中国防治认知功能障碍专家共识,2023年10月第27页基本概念3轻度认知功能障碍：反应一组有记忆障碍主诉和客观认知损伤证据但又不能诊断为痴呆临床状态，但尚未对患者日常生活或功能产生显著影响(MCI是指介于正常衰老和痴呆之间过渡状态)。中国防治认知功能障碍专家共识,2023年10月第28页基本概念4痴呆指器质性疾病引发一组严重认知功能缺陷或衰退临床综合征，如进行性思维、记忆、行为和人格障碍等，可伴随精神和运动功能症状，损害达成影响职业、社会功能或日常生活能力程度。第29页诊断痴呆重点1.脑功能障碍致取得性、连续性智能损害2.并在记忆、认知（概括、计算、判断等）、语言、视空间功能和人格5项心理活动中，有记忆和认知功能障碍和另外3项中一项受损3.足以影响其社会、生活活动功能者4.排除谵妄和抑郁第30页谵妄与痴呆鉴别谵妄痴呆突然起病非进展性连续时间短意识水平波动起病时间较明确迟缓起病进展性连续数月/年意识情况很少变化起病时间不确定第31页抑郁症与痴呆鉴别情绪忧伤，低落冷淡认知过程迟缓错误悲观厌世有无人格变化不显著显著日常生活能力懒动差自知力有，求治无，不求医起病形式一定生活事件后数周至2月内起病潜隐，迟缓，数以年计抑郁症痴呆第32页痴呆病因1、变性病性痴呆2、血管性痴呆3、代谢性疾病4、肿瘤和脑积水5、头部外伤6、中枢神经系统感染7、中毒8、其他第33页一、阿尔茨海默病（AD）1.AD是老年人常见神经系统变性病，隐袭起病，进行性智能减退，多伴有人格变化。一般症状连续进展，病程一般为5-23年。2.流行病学：发病率随年纪逐渐增高，女性多见。65岁后来，每加5岁，增加1倍；85岁以上，20%-50%患AD。3.病因与发病机制：详细不详。与脑内β淀粉样蛋白异常沉积有关；胆碱能假说：多种神经递质缺乏，乙酰胆碱。第34页一、阿尔茨海默病（AD）4.危险原因：年纪增加、阳性家族史、载脂蛋白E基因型。5.病理特性：老年斑、神经元纤维缠结、广泛神经元缺失。6.临床体现：迟缓病程，连续进行性智能衰退而无缓和。早期：记忆障碍，近、远，社交礼仪较好，易被忽视；中期：进展，时空间定向力障碍：迷路、失用，言语不流畅，情绪，精神症状，可出现视听幻觉。晚期：出现判断力、认知力完全丧失，幻觉、幻想更常见，行为古怪、自我约束力下降、悲观，需他人照顾。帕金森症状，癫痫发作，肌阵挛发作等。第35页一、阿尔茨海默病（AD）6.临床体现：最新分期：AD包括两个阶段1）痴呆前阶段MCI发生前期：无或仅有轻微记忆力减退（临床研究）MCI期：记忆力及其他认知域轻度受损（过渡）2）痴呆阶段：如前述。第36页记忆力：学会新知识有障碍、近期记忆损害视空间技能：图形定向障碍、构造障碍语言：列述一类名词差、命名不能精神行为：情感冷淡、偶尔易激惹或悲伤运动系统：正常脑电图：正常头部CT：正常记忆力：近及远记忆显著损害视空间技能：构图差、空间定向差语言：流利型失语计算力：失算结识：视失认利用：意向运动性失用精神行为：漠不关怀运动系统：不安脑电图：背景脑电图为慢节律头部CT：正常或脑室扩大、脑沟变宽第三阶段(发病5～23年)智能：严重衰退运动：四肢强直或屈曲瘫痪括约肌：大、小便失禁脑电图：弥漫性慢波头部CT：脑室扩大和脑沟变宽第二阶段(发病2～23年)第一阶段(发病1～3年)第37页一、阿尔茨海默病（AD）7.辅助检查：颅脑影像学：早期，海马萎缩。后期，额、颞叶萎缩显著。脑脊液：常规无异常；tau蛋白和β淀粉样蛋白测定增高。神经心理学测验：简易精神状态量表（MMSE）、韦氏成人智力量表（WAIS-RC）、长谷川痴呆量表（HDS）、临床痴呆量表（CDR）脑电图：早期正常，后来出现α节律丧失及电位减少，可见弥漫性慢波，脑电图减慢程度和痴呆严重程度具有有关性。脑活检：不用于临床诊断。第38页脑皮质萎缩显著，尤其是海马及内侧颞叶第39页一、阿尔茨海默病（AD）8.临床诊断：详细病史、临床症状、精神量表检查等，精确率85-90%诊断标准：美国国立神经病语言障碍卒中研究所和AD及有关疾病学会（NINCDS-ADRDA）1984年制定，2023年美国国立老化研究所和AD协会对此标准进行了修订。1、AD痴呆阶段临床诊断标准：（1）很也许AD痴呆1）关键临床标准：①符合痴呆诊断标准②起病隐袭，症状在数月至数年中逐渐出现③有明确认知损害病史④体现为遗忘综合征（学习和近记忆力下降，伴1个或1个以上其他认知域损害）或者非遗忘综合征（语言、视空间或执行功能三者之一损害，伴1个或1个以上其他认知域损害）。2）排除标准：①伴有与认知障碍发生或恶化有关卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重白质病变②有路易体痴呆关键症状③有额颞叶痴呆显著特性④有原发性进行性失语显著性特性⑤有其他引发进行性记忆和认知功能损害神经系统疾病，或药品过量或滥用证据。3）支持标准：①在以知情人提供和正规神经心理测验得到信息为基础评定中，发觉进行性认知下降证据②找到致病基因（APP、PS1或PS2）突变证据。（2）也许AD痴呆：有下列任一情况时即可诊断。1）非典型过程：符合很也许AD痴呆诊断标准中第1条和第4条，但认知障碍突然发生，或病史不详，或认知进行性下降客观证据不足。2）满足AD痴呆所有关键临床标准，但具有下列证据：①伴有与认知障碍发生或恶化有关卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重白质病变②有其他疾病引发痴呆特性，或痴呆症状可用其他疾病和原因解释。2、AD源性MCI临床诊断标准：（略）第40页一、阿尔茨海默病（AD）8.临床诊断：详细病史、临床症状、精神量表检查等，精确率85-90%诊断标准：《中国精神疾病分类方案与诊断标准》第三版（CCMD-3）症状标准：1）符合器质性精神障碍诊断标准；2）全面性智能性损害；3）无突然卒中样发作，疾病早期无局灶性神经系统损害体征；4）无临床或特殊检查提醒智能损害是由其他躯体或脑疾病所致；5）下列支持非必备条件：高级皮层功能受损；冷淡、缺乏积极性活动，易激惹；晚期帕金森症状、癫痫；有躯体、神经系统影像学检查证据。6）神经病理学检查有助于确诊。说明：AD可与血管性痴呆共存。第41页鉴别诊断1.血管性痴呆(VaD)

1）有高血压、动脉粥样硬化、糖尿病病史，也许有数次卒中史，急性起病，偶可亚急性甚至慢性起病，症状波动性进展或阶梯性恶化，有局灶性神经系统定位体征，影像学可发觉多发脑血管性病灶。2）临床上有10-15%同步有AD，越来越多循证医学证据表白此类痴呆也许是AD主要原因。第42页第43页鉴别诊断2.额颞叶痴呆：中老年人迟缓出现人格变化、言语障碍及行为异常，神经影像学显示主要局限于额颞叶萎缩一组痴呆综合征。包括：Pick病，额叶痴呆，原发性进行性失语。诊断：1）中老年人，早期迟缓出现人格变化、情感变化和举止不当，逐渐出现行为异常；2）早期出现言语障碍，计算力、保存、记忆力障碍较轻，视空间定向力相对保存，随后显著失语症；3）晚期出现智能减退、遗忘、尿便失禁和缄默症等；4）影像学显示额叶和（或）颞叶不对称性萎缩。详细认知功能变化差异，是与AD最主要鉴别重点。第44页3.路易体痴呆（DLB）:以进行性痴呆合并波动性认知功能障碍、帕金森综合征以及反复发作以形象生动视幻觉为突出体现精神症状三主征为临床特点，很少有家族遗传倾向。病程多在6年左右，病情进展快于AD。主要累及注意、记忆和较高皮质功能认知损害；波动性意识错乱和谵妄突出；多有视幻觉和反复意外跌倒。海马及颞叶萎缩与AD相比不显著，对镇定剂高度敏感。第45页4.帕金森病痴呆有帕金森病史如肌张力增高、运动减少、肢体震颤等，约2/3会发展有痴呆。多巴类药品治疗有效。5.正常颅压脑积水：体现为痴呆、步态不稳、尿失禁三联征。第46页6.进行性核上性麻痹（PSP）：

有类似帕金森病样症状，体现步态不稳、步距增宽、肢体震颤、语言含糊和吞咽困难，可合并有认知功能障碍，对多巴胺类制剂反应较差，神经影像学检查可发觉中脑顶盖部和四叠体区显著萎缩。

7.多系统萎缩（MSA）：

是一组原因不明、累及锥体外系、锥体系、小脑和自主神经系统等多部位神经系统变性疾病。第47页第48页第49页多系统萎缩（MSA）是一种非典型帕金森综合征，以帕金森症状、小脑体征、锥体束征和自主神经功能障碍为特性神经疾病，脑桥“十字面包征”第50页8.中毒引发痴呆:慢性酒精中毒可致VitB1缺乏，体现为眼球运动障碍，步态异常及全面精神障碍为特性煤气中毒也可引发痴呆症状9.感染引发痴呆:中枢神经系统急性感染：病毒性脑炎等；以慢病毒感染引发痴呆为主，如CJD体现为进行性痴呆、锥体系和锥体外系症状。第51页克雅氏病（CJD）：由朊蛋白感染而体现为精神障碍、痴呆、帕金森样体现、共济失调、肌阵挛、肌肉萎缩等慢性、进展性疾病。又称皮质纹状体脊髓变性病或亚急性海绵状脑病或传染性病毒痴呆病或早老性痴呆病。好发于50-70岁，男女均可发病，CJD受感染后潜伏期为4-30年，全世界有50余个国家发觉CJD，我国1980-2023年，60余例经解剖或活检证明。流行病学：0.4-0.8/百万，逐年上升。病因：可分为散发型（85%）、遗传型（5-15%）、医源性和新变异型。致病机制不明，蛋白质构象致病假说。输血与血制品对克雅病传输影响越来越受到人们关注。第52页克雅病分类和主要特点CJD突出体现：迅速进行性痴呆，造成记忆丧失，人格变化和幻觉。主要特点：皮质和皮质下海绵状变化伴随神经元丢失和胶质细胞替代。这种异常可在FLAIR中检测到，但在DWI上更显著，可影响纹状体，新皮质或二者都影响。第53页克雅氏病（CJD）影像学检查

DWI上皮层异常高信号被称为“花边征”第54页第55页痴呆诊断通知诊断（采取恰当方式）用朴实语言解释诊断或病理学特点积极乐观地探讨照顾与保健方案保健方案治疗与照顾药品治疗心理社会干预为照顾者提供支持定期访视，修改保健方案晚期关怀照顾及为照顾者提供居丧咨询第56页老年性痴呆治疗第57页认知功能衰退第58页日常生活能力衰退第59页AD简单预防1.注意大脑营养供应2.合理用脑，保持大脑年轻3.戒除吸烟饮酒等不良行为4.药品治疗（中西医结合）第60页AD“六防”保护措施1.防自我伤害2.防跌伤骨折3.防意外事故4.防药品中毒5.防病人走失6.防恶习第61页AD治疗

疾病早期给予综合治疗和护理，延缓疾病迅速进展。

1.生活护理：早期避免摔伤、外出不归等意外发生，晚期预防营养不良、肺部感染、泌尿系感染、压疮等并发症发生。

2.心理社会治疗：康复治疗和训练、音乐治疗等。

3.药品治疗：目前无确定有效逆转认知缺损药品。

1）胆碱酯酶抑制剂（AChE-I）：多奈哌齐、利斯明、加兰他敏等，我国：石杉碱甲。

2）N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂：美金刚，安全性和耐受性良好，具有调整谷氨酸活性作用，主要用于中晚期AD患者。病情轻微AD患者治疗2周就可见效，严重患者经6-12周治疗，症状也可得到改善。第62页AD治疗3）脑代谢赋活剂：吡拉西坦、茴拉西坦、奥拉西坦等；4）其他：扩血管、改善脑供血、神经营养和抗氧化治疗：银杏叶制剂、阿米三嗪+萝巴新、血管α受体阻滞剂、维生素E等；抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药等也可用：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、利培酮、奥氮平等。用药标准：低剂量开始，迟缓增量，增量间隔时间稍长，用最小有效剂量，治疗个体化，药品间互相作用。第63页第64页治疗疗程英国阿尔茨海默病协会观测:2672例AD患者,

77%使用多奈哌齐.指出:接收治疗受益者应当继续治疗,有证据表白停药会加重认知功能和行为症状.Doodyetal(2023)药品治疗中断时间越短,恢复治疗疗效越快..uk/News_and_Campaigns/Campaigning/accesstodrugs.htm第65页国际AD循证治疗指南推荐在明确诊断基础上，对于轻到中度阿尔茨海默病患者，应尽早考虑给予胆碱酯酶抑制剂治疗，在药品治疗同步，必须连续不停地对患者及其照顾者给予合适指导。第66页第67页AD治疗药品：推荐级别RSDoody,JCStevens,CBeck,etal.Practiceparameter:Managementofdementia(anevidence-basedreview)ReportoftheQualityStandardsSubcommitteeofthe,AmericanAcademyofNeurology;Neurology2023;56:1154-1166VincentW.Delagarza,et.al.PharmacologicTreatmentofAlzheimer's’Disease:AnUpdate,AmericanAcademyofFamilyPhysicians,2023抗氧化剂，抗炎药，司来吉兰，其他改善疾病药品标准药品

胆碱酯酶抑制剂(AchEI)自主选择定论雌激素不应再用于AD治疗美国神经科学会1美国精神科学会2推荐痴呆治疗药品:AchEIAD治疗标准药品第68页AChEIs比较胆碱酯酶抑制剂临床药理学药品名选择性抑制达峰时间食物延迟吸取血清半衰期蛋白结合(%)代谢剂量(mg/day)每日剂量多奈哌齐(安理申)乙酰胆碱酯酶3-5hrs.无70-80hrs.96CYP2D6,CYP3A45-101卡巴拉汀(艾斯能)乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱脂酶0.5-2hrs.是2hrs.*40无肝代谢6-122加兰他敏(Reminyl)乙酰胆碱酯酶;烟酸调整30-60mins.是5-7hrs.10-20CYP2D6,CYP3A416-242*

8-hourhalf-lifeforinhibitionofbrainacetylcholinesteraseFromCummings(2023)第69页多奈哌齐是治疗AD较好选择

使用方法简单：每日1次，低/高剂量、长/短疗程有效（3周-4.9年）；不良反应少：主要是胃肠道和神经系统症状，无化验和生命体征变化，绝大多数不良反应是短暂和一过性；疗效显著：全球范围临床研究证明能保持认知、全面性功能和ADL达21-81周；良好疗效-经济学关系。第70页2023年10月13日

美国FDA正式同意多奈哌齐治疗

重度阿尔茨海默病(AD)1.WinbladB.etal.Lancet;PublishedonlineMarch23,2023DOI:10.1016/S0140-6736(06)68395-52.FDAApprovalLabelingTextNDA21-720/S-003第71页多奈哌齐成为

目前唯一取得FDA同意

治疗多种严重程度AD药品

1996年11月25日美国FDA同意多奈哌齐用于轻中度AD

2023年10月13日美国FDA同意多奈哌齐用于重度ADFDAApprovalLabelingTextNDA21-720/S-003;NDA20-690/S026第72页AD预后

目前尚无特效治疗办法可逆转或制止AD病情进展。

虽然给予治疗，患者病情仍会逐渐进展，一般病程8-23年，但个体存在很大差异，有些患者可存活23年或更久。患者多死于营养不良、继发感染和深静脉血栓等并发症。加强看护和护理对AD患者至关主要。第73页AD有关研究热点及进展1、遗传学研究证明这种疾病是由多种原因引发，跨学科技术办法——复合生物化学，分子和细胞生物学，以及转基因模型都揭示了其中分子机制。化学，放射学科，以及系统生物学也开始逐渐用于这一疾病治疗，提供了有效生物标识，并且个性化医疗办法出现也有望变化药品研发和临床试验面貌。2、脑脊液及生物标识物识别成为早期AD诊断标准研究焦点。波士顿大学医学院（BUSM）研究人员确定阿尔茨海默病患者大脑中一种积聚蛋白质组。这些调查成果刊登在JournalofNeuroscience杂志上，该研究也许有助开辟新办法来诊断治疗阿尔茨海默病患者。3、脑血管病与AD密切关系已得到广泛共识。2023年刊登一篇主要文献，即“普伐他汀在老年高危血管疾病患者中前瞻性研究”（PROSPER），共观