心血管药物专业知识讲座

心肌细胞膜电位与离子转运零电位阈电位静息电位动作电位(actionpotentialduration)细胞膜0相：除极，Na+快速内流1相：快速复极早期，K+短暂外流2相：Ca2+及少许Na+经慢通道内流，K+外流3相：快速复极末期，K+外流4相：静息期复极过程膜电位恢复到-60~-50mV时，细胞才对刺激产生动作电位。之前为EffectiveRefractoryPeriod(ERP).ERP大：心肌不起反应时间长不易发生快速性心律失常药品：影响心肌细胞膜离子通道，改变离子流。心血管药物专业知识讲座第1页I.强心药Cardiotonicagents/正性肌力药Inotropicagents

慢性或充血性心力衰竭(CongestiveHeartFailure,CHF)

诱发原因：心肌局部缺血、高血压、非阻塞性心肌病变，先天性心脏病正性肌力药加强心肌收缩性血管扩张剂、利尿药、血管担心素转化酶抑制剂降低前、后负荷强心药抑制膜结合Na+，K+-ATP酶活性强心苷b-受体激动剂PDE抑制剂加强肌纤维丝对Ca2+敏感性钙敏化药心血管药物专业知识讲座第2页强心苷类Cardiacglycosides洋地黄毒苷Digitoxin地高辛Digoxin抑制心肌细胞膜结合Na+,K+-ATPase（逆浓度梯度主动转运3Na+出细胞外，2K+进入细胞内）使细胞内Na+增多，K+降低，并经Na+-Ca2+双向交换深入造成细胞内Ca2+增加，使心肌收缩加强。Ca2+是触发心肌兴奋-收缩偶联关键物质，胞浆内游离Ca2+能和心肌钙蛋白troponin结合，解除原肌球蛋白tropomyosin对actin和肌球蛋白myosin相互作用抑制，使actin在横桥间滑动，化学能机械能强心苷类中毒引发心律紊乱，可用钾盐预防或缓解。F=60%~80%治疗血药浓度：0.5~1.5ng/mL中毒血药浓度：2ng/mlnarrowtherapeuticindex心血管药物专业知识讲座第3页毛花苷CLanatosideC毒毛花苷KStrophanthinK心血管药物专业知识讲座第4页结构特征配糖基由糖苷基与配糖基两部分组成糖苷基部分：以1,4-糖苷键连接；糖基本身并无活性,糖越少，强心作用越强；苷元水溶性小，正性肌力作用减弱，脂溶性增加，易进CNS，中枢毒副作用五元环（植物）cardenolide六元环（动物）bufadienolide3糖苷基：多为D-glucose,D-digitoxose,L-Rhamnose,D-Cymarose;心血管药物专业知识讲座第5页常见糖苷基心血管药物专业知识讲座第6页甾核立体构象：顺－反－顺

通常3位有OH，与糖苷基连接，转为构型则失活通常14位有OH，若脱水成双键（△8,14or△14,15）则失活。C14应保持sp3杂化在甾核其它位置上可引入OH通常10，13有两个甲基，称19-CH3和18-CH319-CH3氧化为19-CH2OH或19-CHO，活性升高；若氧化为19-COOH，则活性大大降低19-CH3脱除，活性大大降低心血管药物专业知识讲座第7页卡烯内酯Cardenolide蟾二烯羟酸内酯Bufadienolide17

位：,-不饱和内酯环内酯环变为17

位，则活性降低双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失；,不饱和氰基取代，保留活性双键：△5,6和△16,17保留作用△8,9丧失强心作用心血管药物专业知识讲座第8页PhosphodiesteraseinhibitorsPDE以各种同工酶形式存在于人体细胞中，其中位于心肌细胞膜上PDE-Ⅲ对于cAMP含有高亲和性和专一性。PDE-Ⅲ是cAMP和cGMP降解酶，其活性被抑制将增加胞内cAMP量，高浓度cAMP激活各种蛋白激酶，使心肌膜上钙通道开放，促Ca2+内流，促进心肌纤维收缩，发挥正性肌力作用和血管舒张作用，到达强心目标。药用：选择性PDE-Ⅲ抑制剂氨力农Amrinone（副作用多）依洛昔酮Enoximone，可长久口服，耐受良好米力农Milrinone，活性增强10~20X匹洛昔酮Piroximone，比enoximone强5~10X心血管药物专业知识讲座第9页

1adrenoceptoragonists多巴胺Dopamine，加紧心律副作用多巴酚丁胺Dobutamine，口服无效，体内由Catechol-O-methyltransferase催化代谢异波帕胺Ibopamine地诺帕明Denopamine,口服有效扎莫特罗Xamoterol,双重作用（交感神经功效低下时，产生正性肌力作用和频率，亢进时负性肌力作用），不适合用于重症CHF普瑞特罗Prenalterol,选择性

1受体激动剂,对

2无显著作用，治疗伴有心肌梗死心力衰竭心血管药物专业知识讲座第10页心绞痛是冠状动脉供血不足引发心肌急剧、暂时缺血和缺氧综合征。改进心肌血氧供需矛盾与消除冠状动脉痉挛是当前治疗心绞痛药理基础。经过舒张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛或促进侧枝循环形成而增加冠状动脉供血经过舒张静脉，降低回心血量、降低前负荷舒张外周小动脉、降低血压，减轻后负荷，降低心室壁肌张力，减慢心率及降低心肌收缩性等降低心肌对氧需求II.抗心绞痛药Antianginaldrugs1NO供体药品2钙拮抗剂Calciumantagonists3-受体阻断剂-Blockers（见抗肾上腺素药品）心血管药物专业知识讲座第11页2.1NO舒张血管作用过程血管内皮细胞合成并释放血管内皮舒张因子NO（EDRF）弥散血管平滑肌细胞NO激活鸟苷酸环化酶血管平滑肌松弛肌球蛋白去磷酸化蛋白激酶cGMPGMP激活硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH心血管药物专业知识讲座第12页NO供体药品发展－Nitrates&Nitrites副作用多，现少用心血管药物专业知识讲座第13页单硝酸异山梨酯

Isosorbidemononitrate硝酸异山梨酯活性代谢物，药动性质更优常温干燥稳定，遇酸、碱、热易水解体内部分分子水解产生异山梨醇用于冠心病治疗和预防心绞痛发作硝酸异山梨酯IsosorbidedinitrateF=3%,脂溶性大，透过BBB

头痛代谢为2/5-单硝酸异山梨酯,都有抗心绞痛活性，t1/2=1.8~2h/5~7h吗多明molsidomine肝脏代谢氧化释出NO无硝酸酯类头痛、眩晕等中枢神经副作用心血管药物专业知识讲座第14页硝酸酯及亚硝酸酯类作用比较药品给药方式起效时间min作用时间min亚硝酸异戊酯吸入0.51硝酸甘油舌下230丁四硝酯口服15360硝酸异山梨酯口服1560戊四硝酯口服205.560心血管药物专业知识讲座第15页2.2Calciumantagonists

选择性阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内，降低心肌和血管平滑肌细胞内Ca2+浓度，造成心肌收缩力减弱，血管平滑肌松弛，心率减慢，血管扩张，外周血管阻力下降，减轻心脏负荷和降低心肌耗氧。

临床应用抗心绞痛抗心率失常抗高血压其它作用钙离子拮抗剂连接L通道a1亚基特异性受体部位发挥作用心血管药物专业知识讲座第16页2.2.1二氢吡啶类钙拮抗剂药名R1R2R3X硝苯地平NifedipineCH3CH3CH32'-NO2尼群地平NitrendipineC2H5CH3CH33'-NO2尼索地平NisoldipineCH3CH2CH(CH3)2CH32'-NO2尼鲁地平NiludipineCH2CH2OC3H7CH2CH2OC3H7CH33'-NO2硝苯地平对光敏感:芳构化亚硝基化临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛，抗高血压，但不用于抗心律失常心血管药物专业知识讲座第17页药名R1R2R3X尼卡地平NicardipineCH3CH33'-NO2尼莫地平NimodipineCH(CH3)2CH2CH2OCH3CH33'-NO2非洛地平FelodipineC2H5CH3CH32'-Cl,3'-Cl氨氯地平AmlodipineCH3C2H5CH2OCH2CH2NH22'-ClContinued…心血管药物专业知识讲座第18页二氢吡啶类构效关系1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。二氢吡啶环上NH不被取代可保持最正确活性。2,6位取代基应为烷烃。3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不一样者优于相同者。可容纳较大基团。主要影响血管选择性和作用时间。4位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环邻、间位（吸电子基）取代增强活性；对位取代则活性降低或消失。取代基可稳定活性构象。S构型体活性较强。苯环平面垂直于二氢吡啶环平面，活性较强心血管药物专业知识讲座第19页2.2.2芳烷基胺类钙拮抗剂心血管药物专业知识讲座第20页2.2.3苯并硫氮杂卓类钙拮抗剂抗各型心绞痛，首过效应显著脱O－甲基脱乙酰基脱N－甲基心血管药物专业知识讲座第21页2.2.4二苯基哌嗪类钙拮抗剂X=H，桂利嗪CinnarizineX=F，氟桂利嗪Flunarizine利多氟嗪Lidoflazine作用于脑细胞和脑血管钙通道阻止胞膜Ca2+,Na+通道阻止Ca2+,Na+,K+通道心血管药物专业知识讲座第22页VoughaWilliams:I类：钠通道阻滞剂，

IA降低去极化最大速率，延长动作电位时程

IB降低去极化最大通量，缩短动作电位时程

IC降低去极化最大速率，对APD无影响II类：

-受体拮抗剂（也有良好抗高血压，抗心绞痛作用）：抑制交感神经活性III类：钾通道阻断剂：抑制钾离子外流，延长心肌动脉APDIV类：钙拮抗剂(抗高血压):抑制钙离子迟缓内流III.抗心率失常药Antiarrhythmicdrugs心血管药物专业知识讲座第23页钠通道阻断剂IAQuinidine体内代谢肝脏，硫酸盐和葡萄糖酸盐等制剂，口服(F=95%),t1/2=6h金鸡纳树皮提取生物碱都有抗疟作用，Quinidine抗心律失常效力=2XquinineQuinidine最早发觉，治疗阵发性心动过速，心房颤动和早搏。抑制钠通道开发，延长通道失活恢复时间，降低细胞膜Na+通透性，不显著影响K+,Ca2+通透。DDI：抑制地高辛在肾小管排泄，致其血浆浓度增加心血管药物专业知识讲座第24页Procaine易水解，惯用procainamide,更安全，oral/IVDisopyramide光谱抗心律失常药，作用类似quinidine,副作用小，可代替quinidine和procainamide。Cibenzoline疗效准确，副作用小，Oral/IV,优于quinidine和procainamidePirmenol（PfizerJapan),减慢心房，心室肌和特殊传导系统传导速度，延长心房和心室复极，Oral/IV，F=87%，t1/2=4~17h,广谱，安全范围大，不良反应少心血管药物专业知识讲座第25页钠通道阻断剂：IBR药名NHCOCH2N(C2H5)2利多卡因LidocaineNHCOCH(CH3)NH2妥卡胺TocainideOCH2CH(CH3)NH2美西律MexiletineNHCONH(CH2)3NHCH(CH3)2瑞卡南RecainamNHCOCH2N+(CH3)(C2H5)2.Cl-甲基利多卡因Methyllidocaine神经细胞膜稳定作用Phenytoin,苯妥英局麻心血管药物专业知识讲座第26页钠通道阻断剂：IC类减慢传导兼有IB,IC特征，中度扩张解痉局麻和膜稳定，有一定b受体阻滞，Ca拮抗活性广谱，F=85~90%t1/2=19h,可增加心肌梗死病人死亡率心血管药物专业知识讲座第27页钾通道阻断剂－III类选择性作用于心肌钾离子通道，致心律失常副作用较小心血管药物专业知识讲座第28页IV.抗高血压药品Antihypertensivedrugs诊疗标准：140/90mmHg我国高血压患者超出1亿人，每年新增300万心血管药物专业知识讲座第29页抗高血压药品分类I.影响RAS系统药品1.血管担心素转化酶抑制剂2.血管担心素II受体拮抗剂II.外周肾上腺素能受体拮抗剂1.受体拮抗剂2.

受体拮抗剂III.作用于离子通道药品1.钙拮抗剂（见前）2.钾通道开放剂IV.其它药品1.利尿药2.影响肾上腺素能神经递质药品3.中枢

2受体激动剂4.作用于毛细小动脉药品心血管药物专业知识讲座第30页Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile血管担心素原AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管担心素IAngiotensinIAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管担心素IIAngiotensinII血管收缩血压升高醛固酮Aldosterone血容量增加肾素Renin（决速步）血管担心素转化酶ACEAngiotensin-convertingenzymeArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg缓激肽BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血压下降ACE血管舒张肾素－血管担心素－醛固酮系统Renin-Angiotensin-AldosteroneSystemAngiotensinIII失去Asp氨肽酶灭活a2球蛋白，58~61kDa,由肝脏合成份泌非活性十肽活性八肽锌蛋白酶，二肽羧肽酶，底物：-2!=Pro血管担心素转化酶抑制剂,ACEI肾素抑制剂血管担心素II受体拮抗剂心血管药物专业知识讲座第31页从酶作用发觉先导物——ACEI设计ACE功效:非特异性二肽羧肽酶天然ACE底物序列及一些肽类天然ACE抑制剂ACEI治疗高血压、CHF、左心室功效障碍或肥大、急性心肌梗死、糖尿病性肾病蛇毒提取物BPFs,peptidyl-Ile-Pro-Pro(口服活性差）每克分子ACE含有一克原子Zn++

与已知羧肽酶A结构和水解机制极类似HypotheticalactivesiteofcarboxypeptidaseAHypotheticalbindingofinhibitorstoACE心血管药物专业知识讲座第32页含巯基ACEI心血管药物专业知识讲座第33页卡托普利Captopril分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS构型不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物判别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色口服后70%肠道吸收，以原形或其二硫化物半胱氨酸结合物从尿中排泄用于高血压和充血性心力衰竭,舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子重吸收，降低血容量。第一个上市ACEI，无反射性心率加紧，不降低脑肾血流量，无CNS副作用，无耐受性。副作用：咳嗽，皮疹，味觉改变（巯基）心血管药物专业知识讲座第34页含羧基ACEI长期有效前药，肝脏水解释出原药前药，酯化前为Enalaprilat，活性=10Xcaptopril（亲脂性低，F较低）心血管药物专业知识讲座第35页含膦酸（酯）基ACEI福辛普利Fosinopril，前药酯酶水解为Fosinoprilat经肝/肾双通道代谢适用肝/肾功效不良病人福辛普利拉Fosinoprilat疏水侧链Zn2+氢键ACE-NH3+心血管药物专业知识讲座第36页ACEI成功ACE功效羧肽酶A作用模式肽类抑制剂结合模式羧烷基脯氨酸卡托普利依那普利等含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，以巯基活性最高，但有副作用，酯化后可降低。L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保留活性。脯氨酸羧基酯化后脂溶性增加，利于吸收，作用时间延长；羧基被酯基、酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所减弱。五元环引入双键后成平面环，仍保持活性；环上3位引入亲脂性基团可增加活性，延长作用时间。-CH2CH(CH3)-骨架可由-CH=CH-代替，活性有所降低。心血管药物专业知识讲座第37页血管担心素II受体拮抗剂Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-PheAIISar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ile肽类似物（1970s)Lead对位取代提升10X延长分子，活性提升10X优化等排体置换，关环氯沙坦Losartan体内代谢为COOH心血管药物专业知识讲座第38页伊贝沙坦IrbesartanAffinity=10XLosartan坎地沙坦Candesartan依普沙坦

EprosartanIC50=1.5nM替米沙坦Telmisartan缬沙坦ValsartanIC50=8.9nMH-bond疏水疏水Valsartan等对AII受体AT1有选择性沙坦类模拟创新药品心血管药物专业知识讲座第39页ComparisonofARBpharmacokineticsAngiotensinIIreceptorblockers心血管药物专业知识讲座第40页AII受体拮抗剂SAR对位取代有利活性两个苯环应直接相连邻位酸性取代基有利，四氮唑增强活性；若为三氮唑则需在苯环上引入吸电子基团3位取代基降低活性可被其它杂环取代，但咪唑环活性最正确2位可引入2~6个碳直链烷基、烯基和芳基，以正丙基和正丁基活性最好4位以体积适当、具电负性疏水基团为好5位可变范围大，以可形成氢键小基团为好心血管药物专业知识讲座第41页作用于离子通道抗高血压药--钾通道开放剂舒张血管平滑肌（激活ATP敏感钾通道，-

增加血管平滑肌细胞超级化，细胞K+外流，延长钾通道开放动脉比静脉更大松弛作用抗高血压抗心绞痛对心肌缺血保护作用治疗外周血管阻塞性疾病抗哮喘反抗平滑肌过敏反应和治疗肌疲劳尿频、尿急活性代谢物：N+-O-SO3-副作用多毛症（SOSA）Cromakalim心血管药物专业知识讲座第42页钾通道调整剂心血管药物专业知识讲座第43页其它抗高血压药1.影响肾上腺素能神经递质药品印度萝芙木根提取物，3-H差向异构后失效。抑制转运Mg-ATP酶活，影响去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-HT进入神经细胞内囊泡中贮存神经递质不能重摄取，MAO破坏失活降低交感神经担心，血管舒张可跨过BBB易氧化变质，具酯类结构，酸碱可促其水解断裂两个酯基，生成利舍平酸，仍有活性轻中度早期高血压疗效显著，作用温和持久。具中枢镇静、镇痛作用心血管药物专业知识讲座第44页胍乙啶Guanethidine胍那佐啶Guanazodine干扰交感神经末梢去甲肾上腺素释放，耗竭去甲肾上腺素贮存;用于中高度舒张压高高血压;不能跨越BBBGuanadrel副作用？DDI：不可与MAO抑制剂适用心血管药物专业知识讲座第45页作用于毛细小动脉抗高血压药扩张脑血管心血管药物专业知识讲座第46页中枢

2受体激动剂甲基多巴Methyldopa，中强度降压药易氧化变色2受体和I1咪唑啉激动剂I1咪唑啉激动剂无镇静、心动过缓、精神抑郁等副作用心血管药物专业知识讲座第47页V.抗高脂蛋白血症药Antihyperlipoproteinemicdrugs血脂包含：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷酯及游离脂肪酸等结合成脂蛋白于血液中运转脂蛋白分为五种：乳糜微粒Chylomicron,CM极低密度脂蛋白VLDL中等密度脂蛋白IDL低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋白HDL甘油三酯磷酯载脂蛋白分类及发展羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类苯氧乙酸类及其构效关系烟酸类其它类高血脂：VLDLLDL增多，胆固醇>230m