药剂学专业知识讲座

化学灭菌法

用化学药品直接作用于微生物而将其杀死，同时不应损害制品质量气体灭菌法（蒸汽；适用室内）环氧乙烷、甲醛、丙二醇药液灭菌法（化学杀菌剂；设备、器具）苯扎溴（氯）铵、酚类、75%乙醇等化学药品直接触杀（繁殖体有效、芽孢无效）药剂学专业知识讲座第1页环氧乙烷：利用其为烷化剂性质，使菌体蛋白-COOH、-NH2、-SH、-OHH，被-CH2-CH2-OH所取代，实现灭菌作用具可燃可爆，需用惰性气体二氧化碳或氟利昂稀释环氧乙烷吸入毒性较大与氨相近，无氨样剌激嗅味，损害皮肤及眼粘膜，可产生水泡或结膜炎，故应用时要注意。甲醛溶液加热熏蒸，每立方米空间用40％甲醛溶液30m1室内相对湿度宜高，以促进甲醛气体灭菌效果。丙二醇用于室内空气灭菌含有不挥发性和无引火性等特点，灭菌用量为1ml/m3，将丙二醇置蒸发器中加热，使蒸气弥漫全室。药剂学专业知识讲座第2页在制剂工业上应用化学杀菌剂，其目标在于降低微生物数目，以控制无菌情况至一定水平。化学杀菌剂并不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。化学杀菌剂效果，依赖于微生物种类及数目，物体表面光滑或多孔是否，以及化学杀菌剂性质。惯用有0.1％-0.2％新洁尔灭溶液，75％酒精等。因为化学杀菌剂常施用于物体表面，也要注意其浓度不要过高，以防其化学腐蚀作用。

药液灭菌法（化学杀菌剂）药剂学专业知识讲座第3页无菌操作法在技术上并非灭菌操作，是整个过程控制在无菌条件下进行一个操作方法。适合用于一些不耐热药品注射剂、眼用剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂制备。

无菌操作法药剂学专业知识讲座第4页无菌操作场所：

①无菌操作室；

②层流洁净工作台；

③无菌操作柜。药剂学专业知识讲座第5页(一)无菌操作前工作

无菌操作前无菌操作室或无菌操作所用一切用具、材料以及环境均须应用灭菌法灭菌：1.定时应用环氧乙烷、甲醛、丙二醇或乳酸等对空气进行较彻底灭菌。

2.天天工作前开启紫外线一小时，中午休息时间也要开0.5-1小时。3.用3%酚溶液、2%煤酚皂溶液、0.2％新洁尔灭溶液或75％酒精等用对室内空间、用具(桌椅等)、地面、墙壁等喷洒或擦试。其它用具：尽可能用热压灭菌法或干热灭菌法灭菌。药剂学专业知识讲座第6页(二)无菌操作操作人员进入操作之前要洗澡并换上已经灭菌工作服和清洁鞋子，不使头发、内衣等露出来，以免造成污染机会。安瓿要150-180℃，2-3小时干热灭菌；橡皮塞要以121℃，1小时热压灭菌；相关器具、机器都要经过灭菌。用无菌操作法制备注射剂，大多要加入抑菌剂。小量无菌制剂制备，也可在无菌操作柜中进行。药剂学专业知识讲座第7页空气净化技术

(一)概述空气净化：以创造洁净空气为目标空气调整错施空气净化技术：为到达某种净化要求所用净化方法

空气净化工业净化(尘埃粒子)生物净化(尘埃粒子和微生物)药剂学专业知识讲座第8页空气净化技术

空气过滤法过滤方式表面过滤深层过滤空气过滤机理拦截作用（表面过滤）吸附作用

（深层过滤）空气过滤器板式、契式、袋式和折叠式用于无尘、无菌洁净室等高标准空气末端过滤影响空气过滤主要原因粒径过滤风速介质纤维直径和密实性附尘药剂学专业知识讲座第9页10

初效过滤器中效过滤高效过滤药剂学专业知识讲座第10页

洁净室净化度标准药品生产管理规范中净化度标准洁净级别尘粒数(粒/升)粒径

0.5

m尘粒数(粒/英尺3)粒径

0.5

m温度(℃)相邻级别室间压差湿度(%)菌落数100

3.5

10018-26正压40-60<110000

350

10000<3100000

3500

100000<10＞100000

35000

1000000/药剂学专业知识讲座第11页

净化方法

常见可分为三类：

(1)普通净化

指标是温度和湿度，采取初效过滤器。

(2)中等净化

指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子(0.15-0.25mg/m3，尘埃粒子不得大于1.0

m)，采取初、中效过滤器。(3)超净净化

指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子，初、中、高效过滤器。

药剂学专业知识讲座第12页气流要求：层流(100级)、乱流(紊流，1000-100000级)。药剂学专业知识讲座第13页药剂学专业知识讲座第14页注射剂注射剂（injections)指药品制成供注入体内灭菌或无菌溶液、乳浊液和混悬液，及供临用前配成溶液或混悬液无菌粉末或浓缩液。药剂学专业知识讲座第15页给药路径皮下、皮内、肌肉、静脉等表皮真皮皮下组织皮下脂肪组织肌肉静脉皮内（表皮与真皮之间，＜0.2ml，惯用于过敏试验或疾病诊疗）皮下（真皮与肌肉之间松软组织内，1~2ml，无刺激，5-15min）肌肉（＜5ml）静脉（5~50ml推注，＞50ml滴注）脊椎腔（＜10ml）肌肉静脉皮下皮内药剂学专业知识讲座第16页

对注射用药品要求澄明，无浑浊、沉淀，无异物和致热原。油溶液和混悬液或乳浊液会引发毛血细管栓塞，普通不宜采取静脉给药，但粒径<1μm乳浊液可静脉给药。凡能造成红细胞溶解或使蛋白质沉淀

药液，均不宜静脉给药。为了使药液在血液中维持较长时间

或不停补充大量液体，可采取静脉滴注法。静脉注射或静脉滴注药剂学专业知识讲座第17页注射剂特点剂量准确，作用快适合用于病情严重或不能口服用药病人

（昏迷或不能吞咽者）适合用于不宜口服药品（如：生物技术药品等）发挥局部定位作用，延效、靶向注射给药不方便，且产生疼痛。制剂要求严格，生产过程复杂，费用高，需要有特殊给药器械(注射器等)，严格无菌以及不一样注射技术。抢救药剂学专业知识讲座第18页普通质量要求1、无菌：不得含有任何活微生物和芽孢。

2、无热原：用鲎（hòu）试剂法和家兔法检验。

3、澄明度：不得有肉眼可见浑浊或异物。

4、安全性：不引发对组织刺激性和发生毒性反应。

5、渗透压：输液要求等渗、等张性。

6、pH:4-9（血液PH约为7.4）

7、稳定性：含有必要物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效。

8、降压物质：符合要求，确保用药安全注射液生产常碰到问题药剂学专业知识讲座第19页注射剂处方组分1、？？？？？？药剂学专业知识讲座第20页注射剂处方组分1、注射用原料符合药典或国家药品质量标准生产前需做小样试制药剂学专业知识讲座第21页注射剂处方组分2、？？？？？？药剂学专业知识讲座第22页注射剂处方组分2、注射用溶剂注射用水

注射用油

其它注射用非水溶剂药剂学专业知识讲座第23页注射用水注射用无菌粉末溶剂或注射剂稀释剂药剂学专业知识讲座第24页注射用油(油性注射剂只能供肌内注射)植物油：麻油(最适适用注射用油，含天然抗氧剂，是最稳定植物油)、茶油、花生油、玉米油、橄榄油、棉籽油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。油酸乙酯：能与脂肪油混溶，贮藏久会变色，需加抗氧剂苯甲酸苄酯：能与乙醇、脂肪油混溶应用:难溶性药品和长期有效目标时注射液溶剂药剂学专业知识讲座第25页注射用油(油性注射剂只能供肌内注射)质量要求酸值不大于0.1皂化值188-195碘值126-140表示油中游离脂肪酸多少表示油中游离脂肪酸及结合成酯脂肪酸总量表示油脂中不饱和键多少，碘值高，不饱和键多，油易氧化变质药剂学专业知识讲座第26页其它注射用非水溶剂

乙醇（＜50%，i.m.注射应＜10%，溶血/疼痛）甘油（1~50%，缓释性，因为粘度和剌激性较大，不能单独做注射溶剂用，混适用）丙二醇（惯用量10~60%，助溶剂，S.C./i.m.局部刺激性，可供i.v./i.m.）PEG（聚乙二醇，1~50%，因为PEG300降解产物可能会致肾病变，因而PEG400更惯用）二甲基乙酰胺（0.01%，连续使用时，应注意其慢性毒性）其它：苯甲酸苄酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、肉豆蔻异丙酯等药剂学专业知识讲座第27页注射剂处方组分3、？？？？？？药剂学专业知识讲座第28页注射剂处方组分3、附加剂①增加药品理化稳定性；②增加主药溶解度；③抑制微生物生长；④减轻疼痛或对组织刺激性等。药剂学专业知识讲座第29页注射剂处方组分3、附加剂

缓冲剂、抑菌剂、局麻剂、等渗调整剂、抗氧剂、增溶剂、螯合剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、填充剂、稳定剂、保护剂等药剂学专业知识讲座第30页附加剂

缓冲剂浓度范围（％）乳酸0.1醋酸，醋酸钠0.22，0.8酒石酸，酒石酸钠0.65，1.2枸橼酸，枸橼酸钠0.5，4.0碳酸氢钠，碳酸钠0.005，0.06磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7，0.71药剂学专业知识讲座第31页类型惯用抑菌剂惯用浓度（％）应用范围酚类苯酚0.5～1.0适合于偏酸性药液甲酚0.25～0.3适合于偏酸性药液

醇类苯甲醇1.0～2.0三氯叔丁醇0.25～0.5适合于偏酸性药液羟苯酯类羟苯甲酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯乙酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯丁酯0.01～0.015适合于偏酸性药液附加剂药剂学专业知识讲座第32页类型惯用局部止痛剂惯用浓度（％）醇类苯甲醇1～2三氯叔丁醇0.3～0.5局麻药盐酸普鲁卡因1利多卡因0.5～1附加剂药剂学专业知识讲座第33页

抗氧剂

亚硫酸钠

0.1-0.2%适合于偏碱性药液焦亚硫酸钠

0.1-0.2%

适合于偏酸性药液

亚硫酸氢钠

0.1-0.2%适合于偏酸性药液

硫代硫酸钠

0.1%

适合于偏碱性药液

维生素C

0.02-0.5%

适合于偏酸性药液

焦性没食子酸酯

0.05-0.1%

适合于油性药液

金属螯合剂

依地酸二钠

（EDTA-2Na）

依地酸钙钠0.01-0.05%

惰性气体

氮气

二氧化碳附加剂0.01-0.05%药剂学专业知识讲座第34页35

增溶剂，润湿剂，乳化剂

聚氧乙烯蓖麻油(1-65%)、聚山梨酯20(0.01%)、聚山梨酯40(0.05%)、聚山梨酯80(0.04-4.0%)、聚维酮(0.2-1.0%)、聚乙二醇-蓖麻油(7.0-11.5%)、卵磷脂(0.5-2.3%)助悬剂明胶(2.0%)、甲基纤维素(0.03-1.05%)、羧甲基纤维素(0.05-0.75%)、果胶(0.2%)。附加剂药剂学专业知识讲座第35页36

填充剂

乳糖(1-8%)；甘氨酸(1-10%)；甘露醇(1-10%)。稳定剂肌酐(0.5-0.8%)；甘氨酸(1.5-2.25%)；烟酰胺(1.25-2.5%)；辛酸钠(0.4%)。保护剂

乳糖(2-5%)；蔗糖(2-5%)；麦芽糖(2-5%)；人血白蛋白(0.2-2%)。附加剂药剂学专业知识讲座第36页注射剂处方组分4、注射剂等渗与等张调整

等渗溶液：系指与血浆渗透压相等溶液，属于物理化学概念。等张溶液：系指渗透压与红细胞膜张力相等溶液，属于生物学概念。药剂学专业知识讲座第37页注射剂等渗与等张调整溶液中质点数相等者为等渗注入机体内液体普通要求等渗，不然易产生刺激或溶血等等渗溶液：0.9%氯化钠溶液，5%葡萄糖溶液i.m.注射：0.5～3个等渗度i.v.

注射：等渗、偏高渗脊髓腔：绝对等渗药剂学专业知识讲座第38页冰点降低数据法氯化钠等渗当量法惯用渗透压调整方法药剂学专业知识讲座第39页冰点降低数据法

普通情况下，血浆冰点值为-0.52℃，依据物理化学原理，任何溶液冰点降到-0.52℃，即与血浆等渗。W=(0.52-a)/bW为配制等渗溶液需加入等渗调整百分含量；药品溶液冰点下降度数为用以调整等渗剂1%溶液冰点下降度数药剂学专业知识讲座第40页例配制2%盐酸普鲁卡因溶液100ml，用氯化钠调整等渗，求所需氯化钠加入量。查表可知2%盐酸普鲁卡因溶液冰点下降度数a=012×2=0.24℃；1%氯化钠溶液冰点下降度数b=0.58℃，代入W=(0.52-a)/b得：W=(0.52-0.24)/0.58=0.48%即配制2%盐酸普鲁卡因溶液100ml，需加入氯化钠0.48g调整等渗。

药剂学专业知识讲座第41页X＝0.009V－EW配成V毫升等渗溶液所需加氯化钠量配制溶液体积1克药品氯化钠等渗当量药品克数氯化钠等渗当量法

系指与1g药品呈等渗氯化钠质量药剂学专业知识讲座第42页举例：

配制2%盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，求需加入氯化钠或葡萄糖量。查表可知，1g盐酸麻黄碱氯化钠等渗当量0.28；无水葡萄糖氯化钠等渗当量0.18，则：氯化钠量=0.009×200-0.28×200×2%=0.68g葡萄糖量=0.68/0.18=3.78g,或=(5%/0.9%)×0.68=3.78g即配制2%盐酸麻黄碱溶液200ml，需加入氯化钠0.68g或无水葡萄糖3.78g调整等渗。

药剂学专业知识讲座第43页等张调整在新产品试制中，即使所配溶液为等渗溶液，为了安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调整成等张溶液。因为等渗和等张溶液定义不一样，等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。药剂学专业知识讲座第44页注射剂制备生产工艺流程由制水、安瓿前处理、注射液配置及成品四个部分组成，其中环境区域划分为控制区（10万级）与洁净区（1万级）。药剂学专业知识讲座第45页药剂学专业知识讲座第46页注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得，又称为重蒸馏水。质量要求：氯化物、硫酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等项应符合药典要求，pH应为5.0-7.0，氨含量不超出0.00002%，热原检验应符合要求，并要求应于制备后12h内使用。注射用水质量要求药剂学专业知识讲座第47页注射用水制备

原水处理：自来水细过滤

电渗析或反渗透装置

阳离子树脂床

脱气塔

阴离子树脂床

混合树脂床

蒸馏法制备：多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机

热贮水器(80℃)

注射用水。

药剂学专业知识讲座第48页原水处理

原水处理处理方法有离子交换法、电渗析法及反渗透法。①离子交换法：利用阳、阴离子树脂能够除去绝大部分阳、阴离子，对热原、细菌也有一定去除作用。②电渗析法：依据在电场作用下离子定向迁移及交换膜选择性透过而设计，即阳离子交换膜装在阴极端，显示强烈负电场，只允许阳离子经过；阴离子交换膜装在阳极端，显示强烈正电场，只允许阴离子经过。药剂学专业知识讲座第49页③反渗透法（我国主要用于原水处理）普通情况下，一级反渗透装置能除去一价离子90-95%，二价离子98-99%，同时能除去微生物和病毒，但除去氯离子能力达不到药典要求；二级反渗透装置能彻底除去氯离子。有机物排除率与其分子量相关，分子量大于300化合物几乎全部除尽，故可除去热原。反渗透法除去有机物微粒、胶体物质和微生物原理，普通认为是机械过筛作用。反渗透法制备注射用水膜材：醋酸纤维膜和聚酰胺膜。药剂学专业知识讲座第50页蒸馏法：主要有塔式、亭式蒸馏水器、多效蒸馏水器和气压式蒸馏水器。

药剂学专业知识讲座第51页热原注射后能引发人体特殊致热反应物质（微生物代谢产物→内毒素→是一个磷脂、脂多糖和蛋白质复合物）

致热能力最强是革兰氏阴性杆菌药剂学专业知识讲座第52页热原性质水溶性：能溶于水。耐热性：60℃，1h不受影响，100℃也不分解，但在250℃，30-45min；200℃，60min；或180℃，3-4h可使热原彻底破坏。在通常注射剂热压灭菌中热原不易被破坏。过滤性：热原体积小，约1-5nm，普通滤器均可经过，即使微孔滤膜，也不能截留，但可被活性碳吸附。

不挥发性：本身不挥发，但可随水蒸气中雾滴带入蒸馏水。能被强酸强碱和强氧化剂破坏：如能被硫酸、氢氧化钠、高锰酸钾或过氧化氢等破坏，超声涉及一些表面活性剂（如去氧胆酸钠）也能使之破坏。药剂学专业知识讲座第53页热原主要污染路径注射用水：是热原污染主要起源；原辅料；容器、用具、管道与设备等；制备过程与生产环境；输液器具。药剂学专业知识讲座第54页热原去除方法高温法；250℃，30min以上。酸碱法；重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。吸附法：药用活性碳用量0.05-0.5%(w/v)。离子交换；凝胶过滤法；二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)。反渗透法；经过三醋酸纤维膜除去热原。超滤法；3.0~15nm超滤膜。其它方法如二次以上湿热灭菌，或适当提升灭菌温度和时间，以及微波等。药剂学专业知识讲座第55页注射剂制备注射剂制备工艺流程药剂学专业知识讲座第56页

1、原辅料准备

符合药典要求

大生产前需做小样试制

计算原料用量

称量(两人查对)，可酌情增加投料量。药剂学专业知识讲座第57页2、注射容器处理制造安瓿玻璃硬质中性玻璃含钡玻璃含锆玻璃安瓿种类和式样适合近中性或弱酸性注射剂适合碱性较强注射剂，磺胺嘧啶钠注耐酸、碱性能好，可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠安瓿式样有颈安瓿粉末安瓿曲颈易折安瓿色环易折安瓿点刻痕易折安瓿两室注射容器药剂学专业知识讲座第58页

安瓿质量要求

应无色透明；应含有低膨胀系数、优良耐热性；熔点低；不得有气泡、麻点及砂粒；应含有足够物理强度；应含有高度化学稳定性。药剂学专业知识讲座第59页物理检验：外观、尺寸、应力、清洁度、物理稳定性等。化学检验：耐酸、碱性和中性检验。装药试验：安瓿与药液相容性。

安瓿检验安瓿切割和圆口安瓿洗涤安瓿干燥和灭菌普通用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差用0.5%醋酸水溶液洗涤设备：喷淋式、超声波和气水喷射式安瓿洗涤机组。普通置于120-140℃干燥；180℃,1.5h干热灭菌。生产中多采取隧道式烘箱，主要由红外线发射装置和安瓿传送装置组成药剂学专业知识讲座第60页3、

注射液配制与过滤

A.注射液配制配制用具选择与处理惯用装有搅拌器夹层锅配液，方便加热或冷却。配制用具材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。配制浓盐酸不宜用不锈钢容器；需加热药液不宜选取塑料容器。配制方法：浓配法和稀配法。药剂学专业知识讲座第61页注意事项：

配制环境要清洁，普通并不要求无菌，但所用器具和原料及附加剂尽可能无菌；配制剧毒药品，严格称量和查对，并谨防交叉污染；对不稳定性药品应注调配次序，有时还要控制温度避光操作；对不易滤清药液可加入0.1-0.3%活性碳处理，小量注射液可用纸浆混碳处理。药剂学专业知识讲座第62页3、

注射液配制与过滤