总论药效学专业知识专家讲座

第三章药品效应动力学

第一节药品作用药品作用(drugaction)：指药品与机体细胞间初始作用。（肾上腺素，阿托品）药理效应(pharmacologicaleffect)：指药品作用结果，是机体细胞和器官原有功效改变。特异性与构效关系多数药品产生作用或效应是经过某种化学反应或生化反应产生，有其特异性，与它们化学结构亲密相关。这称为“构效关系”（structure-activity-relationship)总论药效学专业知识专家讲座第1页

一、药品作用和效应类型

兴奋(excitation)，抑制(inhibition)亢进（augmentation），麻痹（paralysis)，衰竭（failure)二、药品作用选择性：指药品在一定剂量范围内只作用于一些组织和器官，对其它组织和器官没有作用。

总论药效学专业知识专家讲座第2页3

两重性对因治疗对症治疗治疗效果

不良反应

不符用药目标，对机体不利二、治疗效果和不良反应

(TherapeuticEffectsandAdverseReactions)

急则治标，缓则治本，标本兼治总论药效学专业知识专家讲座第3页4

治疗剂量出现与治疗无关作用

1.副反应

(Sidereaction)

总论药效学专业知识专家讲座第4页5

口干唾液分泌

扩瞳抑制瞳孔括约肌心率

解除迷走神经对心脏抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受体阻断药

总论药效学专业知识专家讲座第5页6

2.毒性反应

(Toxicreaction,Toxicity)

用量过大或过久对机体功效、形态产生损害。药理作用延伸

急性毒性(Acutetoxicity)，LD50

慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis)

总论药效学专业知识专家讲座第6页7

苯巴比妥催眠

次晨头晕、困倦

长久用糖皮质激素

肾上腺皮质功效低下，连续数月3.后遗效应（residualeffect）

09-9-24停药后残留药品引发生物效应总论药效学专业知识专家讲座第7页8

4.停药反应

(Withdrawalreaction)

突然停药后原有疾病加重也称回跃反应(Reboundreaction)

如:长久服用可乐定停药次日血压即急剧升高总论药效学专业知识专家讲座第8页5.继发反应secondaryreaction是继发于药品治疗作用之后不良反应。常见：二重感染（supra-infection)治疗房颤后栓塞总论药效学专业知识专家讲座第9页10

6.变态反应

Allergicreaction08-09-01

D药品，代谢产物，杂质）+P全抗原

半抗原药品不一样，反应类同

也称过敏反应(hypersensitivereaction)，是药品对少数过敏体质病人引发病理性免疫反应，与药品药理作用无关，很小量即可引发。总论药效学专业知识专家讲座第10页11

7.特异质反应

（idiosyncrasy）

特异质病人对某种药品反应异常增高

遗传性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者,服用磺胺后可致溶血pseudocholinesterase:succinylcholine

总论药效学专业知识专家讲座第11页8.药品依赖性（drugdependence）。用药后所产生一个强迫要求连续或定时使用该药行为或其它反应。分为精神依赖性和身体依赖性二类：

身体依赖性(Physicaldependence):是连续应用药品后，机体所发生一个适应状态，机体需有足量药品支持，方能处于正常功效状态。一旦停药，机体生理功效就会紊乱，出现戒断症状（戒断综合症）abstinencesyndromes(withdrawalsyndromes。总论药效学专业知识专家讲座第12页吗啡、哌替啶等多数麻醉药品戒断症状:体征主要有：出汗、汗毛竖起、流涕、流泪、瞳孔扩大，体温升高，脉搏加紧，血压升高，呼吸加深加紧。甚至谵妄、虚脱晕厥。最痛苦是弥漫性疼痛(猛烈头痛、肌肉、骨骼、关节、背部和腰部)。病人腹痛难忍，在床上蜷缩成团，膝盖抵上腹部，双脚连续性抽动，有时在床上往返折腾，痛苦呻吟，辗转不安，哀求给药。戒断精神症状：suchasanxieties(cravings),irritability,insomnia,depression,anorexia,drug-seekingbehavioretc).总论药效学专业知识专家讲座第13页

药品依赖性危害较大，已成为严重社会问题。我国政府已颁布《麻醉药品管理方法》和《精神药品管理方法》。需按两个《管理方法》对这类药品严加管理、严格控制、禁止滥用，以达合理使用目标。

精神依赖性(Psychologicaldependence):是重复应用麻醉药品或精神药品后所产生欣快、舒适、满足、安乐,幻觉,激动刺激等感受，促使应用者产生渴求连续用药欲望和不择伎俩“觅药行为”.中止用药后，仅感主观心理上不适（焦虑、失眠，强烈觅药行为）而并不引发显著躯体戒断症状。可卡因、印度大麻等新型毒品（冰毒、摇头丸，氯胺酮）可引发精神依赖性。总论药效学专业知识专家讲座第14页15

药品即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用

总论药效学专业知识专家讲座第15页第二节量效关系量反应：可用数量分级表示效应。质反应：只能以阳性和阴性来表示效应。量效曲线：反应药品效应在一定范围内随药品剂量增加而增强曲线。总论药效学专业知识专家讲座第16页效能(最大效能)：：maximumefficacy,药品所能产生最大效应，作用于受体药品反应药品内在活性；效价强度(效应强度)：：potency强度，产生等效作用所需剂量或浓度。作用于受体药品反应药品与受体亲和力；效价高药品临床用量小。阈剂量（浓度）：最小有效量（浓度）总论药效学专业知识专家讲座第17页18

总论药效学专业知识专家讲座第18页反应药品安全性参数：

治疗指数（TI）=LD50(TD50)/ED50

总论药效学专业知识专家讲座第19页E10050D

ED50LD50安全范围——LD5(TD5)/ED95可靠安全系数：LD1(TD1)/ED99总论药效学专业知识专家讲座第20页第三节药品作用机制与受体

①、理化条件改变——抗酸药（氢氧化铝）、甘露醇等②、参加或干扰细胞代谢——补充疗法（vitamin，Fe++,胰岛素)或抗代谢药(磺胺类药，甲氨蝶呤）③、影响生理物质转运——利尿药,离子通道阻断剂④、对酶影响——新斯明（胆碱酯酶、噢美拉唑（H-K-ATP酶）总论药效学专业知识专家讲座第21页⑤、作用于细胞膜离子通道——钙通道拮抗剂⑥影响核酸代谢——抗癌药品（放线菌素D)、抗生素（喹诺酮类）⑦影响免疫机制——免疫抑制剂(唤孢素：主要抑制T细胞）和免疫增强剂（卡介苗，干扰素，转移因子）⑧、非特异性作用——消毒防腐剂⑨、作用于受体总论药效学专业知识专家讲座第22页受体Langley1905(烟碱、箭毒)提出接收物质（receptivesubstance）Ehrlich1913(受体(receptor)配体(ligant)Clark1933占领学说(occupation)20世纪70年代，受体被分离纯化20世纪90年代，数以百计受体被克隆，并明确分子结构与功效总论药效学专业知识专家讲座第23页受体：存在于细胞膜上或细胞内能识别周围环境中某种特定微量化学物质,并与之结合,经过信息放大系统,传递信息,引发生物效应细胞成份（蛋白组分）。配体：能与受体特异性结合物质。受点：受体分子直接与配体结合部位。DefinitionofReceptor总论药效学专业知识专家讲座第24页受体与配体结合特征:1、灵敏性与高亲和力：（配体浓度：1pmol-1nmol/L)2、特异性、结构专一性、立体选择性、3、可逆性、4、饱和性与竞争性（10fmol/mg)5、多样性，分布不一样组织细胞，产生不一样作用6.存在内源性配体总论药效学专业知识专家讲座第25页三.受体与药品相互作用.

药品（配体）与受体相互作用方式---占领学说占领学说主要内容为:(1)受体(R)与配体(L)之间相互作用是可逆(2)生物效应与被占领受体量成正比,结合效应间呈线性关系,当全部受体被占领时,就会产生最大效应(3)与受体结合配基只占总配基极小部分,所以当反应到达平衡时,游离配基浓度靠近总配基浓度.总论药效学专业知识专家讲座第26页27

三、受体与药品相互作用受体结合量与效应关系：D+RDRE(效应)

=

受体总量RT=[R]+[DR]，故：DR D RT KD+D [D][R] DRKD(解离常数)=反应平衡时：（[DR]/RT）=（E/Emax）

总论药效学专业知识专家讲座第27页28

E DRD Emax RT KD+D ==KD值为EC50时药品浓度值

D=0

效应为

0

D>

>

K

D

DR/R

T=100%,

达最大效应

DR/R

T=50%

即

EC

50

时，

K

D=D

总论药效学专业知识专家讲座第28页29

Kd值是占领受体最大量二分之一(或引发50%最大效应时)所需药品摩尔浓度[D]

，Kd越小亲和力越大。与受体结合能力作用强度KD反应亲和力大小,KD与亲和力成反比Kd负对数为pD2，pD2=-logKD,与亲和力成正比，

pD2称为亲和力常数。KD↑或pD2↓表示亲和力↓，KD↓或pD2↑表示亲和力↑。亲和力

(Affinity)总论药效学专业知识专家讲座第29页Ariens于1954年对占领学说作了主要补充和修正，即药品与受体结合后产生效应能力——亲和力和内在活性。药品－受体相互作用并引发效应是由两步组成：（1）药品和受体结合，产生复合物；（2）药品内在活性引发出生物效应。内在活性（效能：α）引发组织最大效应能力。四.作用于受体药品[DR]RT

EEmax=100%

0总论药效学专业知识专家讲座第30页31

内在活性

(Intrinsicactivity,

)

激活受体能力效能

当α=1,为激动剂；0<α<1为部分激动剂（PA）,当α=0;为拮抗剂。两药亲和力相等时,其效应强度取决于α总论药效学专业知识专家讲座第31页总论药效学专业知识专家讲座第32页Competitiveantagonist

——可逆性与激动药竞争和相同受体结合，其特点是量效曲线右移和最大效应不变。拮抗参数pA2：使激动药浓度加倍只能引发原有激动药浓度反应时拮抗药摩尔浓度负对数。AA+BBiologicalresponse.1098761.00.5拮抗药Antagonist1.竞争性拮抗药总论药效学专业知识专家讲座第33页34

Doseratio

Increaseddoseofagonist（D’）doseofagonist（D）PA2(thenegativelogarithmoftheconcentrationoftheantagonistwhichproducedarightshiftofthecumulativedoseresponsecurveofagonisttoadoseleveltwo-foldasinitialoneofthedrugpA2,:antagonistparameter

(拮抗参数)pforlogarithm,likepH;Aforantagonist

when（D’/D=2）thenegativelogarithmoftheconcentrationoftheantagonist

=2总论药效学专业知识专家讲座第34页与受体结合非常牢靠或与受体结合后能改变效应器官反应性，使激动药量效曲线右移和最大效应降低。AA+BBiologicalresponse.1098761.00.52.非竞争性拮抗药——Non-competitiveantagonist总论药效学专业知识专家讲座第35页激动剂对部分激动剂影响在部分激动剂加入激动剂对其量效曲线影响AA+BBiologicalresponse.1098761.00.53.部分激动剂总论药效学专业知识专家讲座第36页A:单用部分激动剂.B、C：用不一样浓度部分激动剂AE部分激动药——在激动药浓度较低时与激动药产生协同作用;在激动药浓度较高时则产生拮抗作用A+BBiologicalresponse.1098760.5总论药效学专业知识专家讲座第37页完全激动剂部分激动剂拮抗剂反向激动剂LogCE总论药效学专业知识专家讲座第38页4.反向激动剂Inverseagonist

(electivereading)Incontrasttothetraditionalideathatfreereceptorsare"silent",currentevidenceindicatesthatmostG-proteincoupledreceptors(GPCRs)mayexistinaspontaneously(constitutively)activestate,withveryfewexceptions.Thosespontaneouslyactivereceptorscanbesuppressedbyusing"inverseagonists".AgonistELogCPartialAgonist

AntagonistPartialinverseAgonistinverseAgonistBiologicalresponse.总论药效学专业知识专家讲座第39页ThecurrentideaisthatGPCRscanexistinatleasttwoconformationalforms,i.e.,activeform(R*)andinactiveform(R).AccordingtothedifferentselectivityforbindingtoR*andR,ligandscanbeclassifiedasagonist,partialagonist,antagonist,partialinverseagonist,andinverseagonist.Aninverseagonistcanbedefinedasaligandselectivelybindingtoaninactiveconformationofareceptor(R),andproducingeffectsoppositetoanendogenousagonist.Differentfromneutralantagonists,inverseagonistscandecreasesignalingbelowthebasallevel.Inverseagonistscanbeusedtopreventagoniststimulationandtoinhibitspontaneousreceptoractivity.总论药效学专业知识专家讲座第40页41

1.ligandgatedionchannels(ionotropic)

2.G-protein-coupledreceptors3.Receptorswithtyrosinekinaseactivity4.Intracellularreceptors

门控离子通道型受体（离子通道型受体)(G蛋白耦联受体)(细胞内受体)(具酪氨酸激酶活性受体)五、受体类型(Receptorclasses)

总论药效学专业知识专家讲座第41页一.G-蛋白偶联受体是由膜特异性受体蛋白、Ｇ蛋白和膜效应器酶组成跨膜信号转导系统1.激结合膜上[G蛋白耦联]受体→α亚单位结合GTP

→G蛋白(+)→(膜效应器酶)腺苷酸环化酶(+)↓(细胞内)ATP→cAMP↑(第二信使)Gs：激活ACcAMP

Gi：抑制ACcAMP

Gt,GoGp,Gq,:磷脂酶C总论药效学专业知识专家讲座第42页总论药效学专业知识专家讲座第43页44

cAMPsecondmessengersCa++cGMP总论药效学专业知识专家讲座第44页MACGsGib1-receptorb1-AgonistkinaseATPCa2+Ca2+HeartrateConductionContractionVagusHeartcAMPa2a2-Agonist总论药效学专业知识专家讲座第45页CellMembraneCa2+Ca2+Ca2+-dependentproteinkinaseSRa1PhospholipaseCIP3DAGPhosphatidylinositol4,5-diphosphatea1

-AgonistProteinkinaseCGq总论药效学专业知识专家讲座第46页Ca2+channelsCa2+(intracellular)Ca2+-calmodulincomplexCalmodulinATPcAMPMLCK*MLCK-(PO4)2Myosin-LC-PO4Myosin-LCActinVascularsmoothmuscleContractionRelaxationMyosin-LCkinase(MLCK)b2agonistsProteinkinaseAMyosinlightchainK+-channel-(PO4)2Gs总论药效学专业知识专家讲座第47页总论药效学专业知识专家讲座第48页49

4-5个亚单位（肽链）组成，重复4次穿过细胞膜受体活化

离子通道开放膜去极化或超极化二.门控离子通道型受体（离子通道型受体，Ligand-GatedChannels）配体：ACh、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）总论药效学专业知识专家讲座第49页50

细胞外段:含有配体结合位点细胞外结构域、中间段:单次跨膜疏水α螺旋区、细胞内段:含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性细胞内结构域。配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、生长因子(表皮、血小板、神经、成纤维细胞，内皮）、淋巴因子

三.具酶活性受体受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,RTKs):最大一类酶联受体，它既是受体，又是酶，能够同配体结合，并将靶蛋白酪氨酸残基磷酸化。总论药效学专业知识专家讲座第50页2.JAKs-STAT路径：

l.受体型TPK－Ras－MAPK路径总论药效学专业知识专家讲座第51页细胞外信号EGF、PDGF等具TPK活性受体GRB2PSOSPRas-GTPPRaf蛋白调整其它蛋白活性MAPKKPMAPKKKP细胞核P反式作用因子调控基因表示细胞膜二聚化MAPKPl.受体型TPK－Ras－MAPK路径(丝氨酸/苏氨酸激酶活性)（mitogen-activatedkinase,MAPK）总论药效学专业知识专家讲座第52页53

总论药效学专业知识专家讲座第53页2.JAKs-STAT路径（干扰素）配体非催化型受体活化JAKs激活STAT调整基因转录*非催化性受体*JAKs(januskinases)*信号转导子和转录激动子(signaltransductorsandactivatorsoftranscription，STAT)组成总论药效学专业知识专家讲座第54页55

四.转录因子细胞内受体（IntracellularReceptor）配体：糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲状腺素（T3及T4）和Vit.D等。除甲状腺素外均为类固醇化合物。

存在与细胞内或细胞核中（转录因子家族一部分），有配体识别结合区和DNA结合区。产生效应较慢（数小时）核内受体：雄激素、孕激素、雌激素和甲状腺素受体胞浆内受体：糖皮质激素受体总论药效学专业知识专家讲座第55页类固醇激素核内受体胞浆内受体受体构象改变，暴露出DNA结合区激素-受体复合物二聚体激素-受体复合物作为反式作用因子与DNA特异基因激素反应元件(hormoneresponseelement,HRE)结合特异基因易于(或难于)转录总论药效学专业知识专家讲座第56页（五）核因子κB路径

核因子κB（nuclearfactorκB，NF-κB）体系主要包括机体防御反应、组织损伤及应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制过程信息传递。当肿瘤坏死因子（TNF）等作用于对应受体后，可经过第二信使Cer等激活此系统。病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链RNA认及前述信息传递路径中活化PKC、PKA等则可直接激活NF-κB系统。总论药效学专业知识专家讲座第57页肿瘤坏死因子(TNF)对应受体第二信使Cer等磷酸化抑制性蛋白抑制性蛋白质构象改变而从NF-κB脱落NF-κB活化进入细胞核，形成环状结构与DNA接触，并开启或抑制相关基因转录。PKC，PKA等病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链RNA等总论药效学专业知识专家讲座第58页二）受体调整●受体脱敏（receptordesensitization)：长久使用激动剂后，组织对它反应性降低，可能是受体数目降低（受体下调）或敏感性降低。耐药性机理之一。●受体增敏（receptoehypersensitization)：长久使用拮抗剂后，组织对激动剂反应性增加，可能是受体数目增加（受体上调）或敏感性增加。是停药反应（反跳）机理之一。总论药效学专业知识专家讲座第59页第4章影响药品作用原因

第一节：药品方面原因一药品制剂影响生物等效性(bioequivalence):F,Cmax,tmax总论药效学专业知识专家讲座第60页缓释剂（slowreleaseformulation）药品按一级速率（一级动力学）迟缓释放，能较长时间维持血药浓度在有效范围内。控释剂（controlledreleaseformulation），按零级速率释放药品，使血药浓度较稳定地处于有效水平上。总论药效学专业知识专家讲座第61页延迟释放剂（extendedreleaseformulation):以迟缓释放为主.连续释放剂（sustainedreleaseformulation）:将不一样释放速率药品组合在一起，到达快速生效和长久维持药效效果.实际极难判别这二种剂型持效时间差异。钙拮抗药硝苯地平普通片剂(t.i.d),(控释片,q.d))。总论药效学专业知识专家讲座第62页给药方法1.给药路径

2.给药剂量3.用药时间4.给药间隔5.疗程总论药效学专业知识专家讲座第63页（二）联适用药(drugincombination)

和药品相互作用临床上采取两种或各种药品同时或先后应用。联适用药能够提升疗效，另首先联适用药也会增加不良反应发生率。

药品相互作用（interaction）结果有二:协同（synergism）使原有效应增强.相加（addition）指适用总效应等于单用效应相加之和增强（potentiation），指适用效应大于单用效应之和。拮抗（antagonism）:使原有效应减弱。相减（subtraction）指适用时效应小于单用时效应，抵消（counteraction），指适用时药效应完全消失。总论药效学专业知识专家讲座第64页药品相互作用（interaction）药效学方面相互作用药动学方面相互作用

药剂学方面相互作用总论药效学专业知识专家讲座第65页药剂学方面相互作用配伍禁忌（incompatibility）:药品在体外混合后发生物理或化学反应，减弱了药品治疗作用或产生不良反应.常见于静脉滴注时联适用药应先查阅药品配伍禁忌表。如氨基苷类抗生素与β内酰胺类抗生素适用时，二者不可在同一针管或同一溶液中混合，因β内酰胺环可使氨基苷类失去抗菌作用。又如红霉素可放入葡萄糖溶液作静脉滴注而不能混于生理盐水溶液中，不然红霉素将析出结晶而沉淀。总论药效学专业知识专家讲座第66页

第二节：机体方面原因。一生理原因1、年纪(儿童<14,成人14-60,老人>60)2、体重3、性别:(女性三期:月经,妊娠,哺乳)

总论药效学专业知识专家讲座第67页（二）遗传原因遗传多态性：药品代谢酶，药品受体高敏性,低敏性。N-乙酰基转移酶(快（t1/2:70min)慢（3h)

(慢（黄10-30%神经毒性，白40-70%肝毒性）。特异质：G6PD缺乏：溶血ryanodingreceptor变异：恶性高热氯霉素：再生障碍性贫血总论药效学专业知识专家讲座第68页（三）病理原因各种病理原因（疾病状态）都会对体内各器官系统发生影响，并由此引发药效动力学改变，使药品效应增强或减弱，引发不良反应甚至毒性，也会经过吸收、分布、代谢、排泄等药品代谢动力学改变，使药品效应发生改变。

1.心衰:吸收、分布、排泄均减慢2.肝脏:药品代谢3.肾:排泄减慢4.胃肠:吸收5.营养.6,酸碱平衡失调7.电解质紊乱.K总论药效学专业知识专家讲座第69页四、精神或心理原因。精神或心理原因影响药品疗效和不良反应.抚慰剂(placebo):一个无药效、无毒副作用、外形似药制剂.其成份多为葡萄糖、淀粉等中性无药理作用惰性物质组成。在临床药理试验中通常作药品对照.总论药效学专业知识专家讲座第70页（1）耐受性（tolerance）。在长久用药过程中，药品效应会逐步减弱，需加大剂量才能取得原来强度效应，此即耐受性。快速耐受性（tachyphylaxis:用药后很短时期内就发生耐受性.停药后药效轻易恢复，如麻黄碱、硝酸甘油所引发。慢速耐受性，在较久用药时间后发生，如苯巴比妥。耐受性发生有二种原因，即药效学耐受性和药动学耐受性。受体(酶)下调（数量降低,结构改变(敏感性）,信号传递脱偶联，；药动学耐受性由吸收降低，转运减慢，消除加紧，肝药酶CYP450被诱导。

五．长久用药.

总论药效学专业知识专家讲座第71页（2）耐药性（resistance）在化学治疗过程中，病原体对药品（抗菌药）敏感性降低称为耐药性，需加大抗菌药剂量甚至需改用其它抗菌药。多由病原体基因发生变异所致临床用药时，要注意耐药性发生和传输。另外，病原体反抗菌药品也可发生交叉耐药性。

总论药效学专业知识专家讲座第72页（3）药品