万古霉素医学知识专家讲座

历史万古霉素首先被ECKornfeld（礼来企业员工）从一个传教士采集婆罗洲丛林深处土壤中分离出来。产生万古霉素细菌最终被命名为东方拟无枝酸菌。使用万古霉素最初目标是治疗由耐青霉素金黄色葡萄球菌引发感染。万古霉素医学知识专家讲座第1页最初，这种分离出来化合物被简单标识为05865，不过最终它有了一个通用名称：Vancomycin（从单词"vanquished"(征服)衍生而来）。很快，万古霉素优点就表现了出来：尽管在含万古霉素培养基上经过多代传代培养，葡萄球菌依然未显示出显著抗药性。万古霉素医学知识专家讲座第2页当初，越来越多葡萄球菌对青霉素类抗生素产生了抗药性，这使万古霉素很快在1958年取得了FDA许可。EliLily企业首先生产并销售万古霉素，商标是Vancocin。万古霉素医学知识专家讲座第3页，礼来企业将Vancocin商标授权给美国ViroPharma制药企业，英国FlynnPharma制药企业及澳大利亚AspenPharmacare制药企业使用。万古霉素专利在80年代早期就已经过期，不过FDA没有允许上述三家制药企业中任何一家生产万古霉素在美国销售。万古霉素医学知识专家讲座第4页简明介绍万古霉素属于万古霉素类抗生素，结构如图万古霉素医学知识专家讲座第5页生物合成万古霉素医学知识专家讲座第6页1:组成万古霉素基团和结构域.万古霉素经过不一样非核糖体肽合成酶进行生物合成。七个基团经过氨基酸相互连接，非核糖体肽合成酶决定了氨基酸排列次序。在万古霉素基团经过氨基酸组装之前，氨基酸首先要经过修饰。L-酪氨酸被修饰为β-羟基,氯-酪氨酸和4-羟苯基甘氨酸残基。另首先，醋酸根被用来合成3,5-二羟苯甘氨酸苯环。万古霉素医学知识专家讲座第7页2:由被修饰芳香环组成链状七肽（万古霉素前体）非核糖体肽合成酶在不一样基团连接时发挥作用，经过在氨基酸之间形成肽键方式延长肽链。每个基团普通包含腺苷酰化结构域（A），肽载体蛋白结构域（PCP）以及肽键形成结构域（C）。在A结构域，特殊氨基酸经过形成氨酰腺苷酶复合体方式被激活，并与一个4`-磷酸泛酰巯基乙胺辅助因子经过硫酯化方式结合。[8][9]这个复合物随即被AMP运输至PCP。PCP利用结合4'-磷酸泛酰巯基乙胺辅基来运输肽链和它们前体。万古霉素医学知识专家讲座第8页由一个链霉菌产生、结构复杂糖肽类抗生素，专一地抑制肽聚糖生物合成。万古霉素医学知识专家讲座第9页临床应用万古霉素在临床上被用于治疗由对其它抗生素不敏感革兰氏阳性菌所引发严重致命性感染。不过，万古霉素不应该被用于治疗对甲氧西林(甲氧苯青霉素)敏感金黄色葡萄球菌引发感染，因为其疗效较萘夫西林（乙氧萘(胺)青霉素）类青霉素弱万古霉素医学知识专家讲座第10页因为越来越多耐万古霉素肠球菌菌群出现，美国疾病控制中心所属控制院内感染顾问委员会对临床万古霉素应用提出了一些指导方针。万古霉素医学知识专家讲座第11页依据这个指导方针，仅在以下情况下慎重使用万古霉素：万古霉素医学知识专家讲座第12页如治疗经甲硝唑治疗无效或治疗后复发假膜性结肠炎。治疗对β-内酰胺类抗生素严重过敏革兰氏阳性菌感染病例。用于对青霉素高度过敏个体进行感染性心内膜炎抗菌性预防。预防在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和多抗性表皮葡萄球菌分布广泛医疗机构进行有假体植入外科手术时可能引发感染。万古霉素医学知识专家讲座第13页静脉给药和口服给药治疗全身性感染时，万古霉素需要经过静脉给药，因为万古霉素不能经过肠道被吸收。作为一个含有亲水性大分子，万古霉素极难穿过肠壁绒毛细胞细胞膜。唯一需要口服给药适应症是假膜性肠炎，因为必须经过口服药品才能抵达感染部位。在口服给药情况下，排泄物中药品万古霉素浓度在500µg/ml左右。万古霉素医学知识专家讲座第14页经过雾化器吸入万古霉素进行治疗有时也会被采取（非规范性治疗方法），用于各种原因引发上呼吸道及下呼吸道感染。万古霉素腐蚀性也使用中央静脉导管管给药时轻易发生血栓静脉炎。万古霉素医学知识专家讲座第15页不良反应万古霉素常见不良反应（在≥1%病例中发生）有：注射区域（猛烈）疼痛，或者血栓静脉炎。万古霉素医学知识专家讲座第16页肾毒性和耳毒性是早前生产不纯万古霉素产生副反应，这些副反应在50年代中期进行万古霉素临床试验中显得尤其严重。然而在以后试验中，因为采取更纯净万古霉素，肾毒性发生率变得很低（0.1–1%病例中发生）。但这个结论强调，试验中万古霉素未与氨基糖苷类抗生素适用。万古霉素医学知识专家讲座第17页罕见不良反应（<0.1%病例中发生）包含：过敏反应，中毒性表皮溶解坏死，多形性红斑，红人综合症（见下文），二次感染，血小板下降，嗜中性粒细胞降低症，白细胞降低症，耳鸣，眩晕，耳毒性。万古霉素医学知识专家讲座第18页红人综合症静脉给药时，万古霉素必须在溶剂稀释条件下迟缓给药，最短给药时间为60分钟（一次总给药量大于500mg时最大给药速度小于10mg/min）。万古霉素医学知识专家讲座第19页这是因为静脉给药时局部疼痛和血栓静脉炎发生率很高，以及为了防止一些输液反应如红人综合症（或称红脖综合症）发生。红人综合症通常发生在开始输液后4-10分钟，或刚才输液完成后，通常表现为面部，颈部以及上肢躯干部潮红或者有红色皮疹产生。这些症状是因为非特异性肥大细胞脱颗粒所引发而并非由IgE介导变态反应。抗组胺药品如苯海拉明能够治疗或者预防这些症状发生。迟缓输液也能够降低发生几率万古霉素医学知识专家讲座第20页综述1、万古霉素（Vancomycin，INN）是一个糖肽类抗生素，用来预防和治疗革兰氏阳性菌所造成感染。传统上，万古霉素被用作“最终一线药品”，用来治疗全部抗生素均无效严重感染。但因为越来越多抗万古霉素耐药性病菌出现，其地位渐渐被利奈唑胺和达托霉素所取代。万古霉素医学知识专家讲座第21页2、万古霉素经过抑制细菌生长和繁殖来杀死细菌。这种药品经过干扰细菌细胞壁结构中一个关键组分来干扰细胞壁合成，抑制细胞壁中磷脂和多肽生成。3、万古霉素主要用在四个方面感染治疗：首先是耐药菌感染治疗；另外也用在难辨梭菌酿成抗生素耐药性伪膜性肠炎治疗。万古霉素医学知识专家讲座第22页4、万古霉素还能够用于治疗结肠炎和肠道炎症；万古霉素还经惯用于安装心脏导管、静脉导管等装置时预防感染。万古霉素能够单独用药，也能够联适用药。5、可抑制细菌细胞壁合成，对金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌等作用强，对难辨校状芽孢杆菌、炭疽杆菌、白喉杆菌等作用也良好。6、与其它抗生素无交叉耐药性，极少耐药菌株。主要用于心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。7、药品口服不吸收，静滴时必须先用注射用水溶解，滴注时间不得少于1小时。静滴过快有皮肤反应，浓度过高可致血栓性静脉炎；肌注可致猛烈疼痛，故不可肌注；有严重耳毒性及肾毒性，故只宜短期用于抢救。万古霉素医学知识专家讲座第23页因为以下几个原因，万古霉素从来没有成为治疗金黄色葡萄球菌感染一线药品：万古霉素必须静脉注射给药，口服通常无法吸收。抗β-内酰胺酶半合成青霉素类药品，如甲氧苯青霉素（以及其后继产品如乙氧萘(胺)青霉素，邻氯青霉素等）快速发展，能够有效抑制对青霉素产生耐药性细菌。早期试验中所用纯度不高万古霉素含有很强耳毒性及肾毒性。万古霉素医学知识专家讲座第24页这些发觉造成万古霉素被降级为抗感染“最终一线药品”。万古霉素医学知识专家讲座第25页最近研究强调，万古霉素能够引发患者体内体内产生抗血小板抗体，引发严重血小板降低症以及由皮下红斑，瘀斑和紫癜引发出血。万古霉素医学知识专家讲座第26页治疗药品监测万古霉素疗效被认为是与时间相关联，这意味着血药浓度高于其最低抑菌浓度连续时间决定了它抗菌效果。所以，血药峰浓度并未显示出与其毒性或抗菌效果相关联。所以大多数情况下准确血药浓度监测并不需要。万古霉素医学知识专家讲座第27页仅在以下情况下需要进行治疗药品监测：1.病人同时使用氨基糖苷类抗生素2.病人药代动力学参数（可能）改变3.病人在治疗期间需要进行血液透析4.短期大剂量或长久使用万古霉素治疗5.病人有肾功效不全在这些情况下，需要测量血药最低浓度万古霉素医学知识专家讲座第28页近年来学界改变了治疗时万古霉素血药浓度水平标准。早期学者认为治疗期间，万古霉素血药峰浓度应该在30-40mg/L，最低浓度在5-10mg/L。最新提议为，在用于治疗炎症感染是，不需要限制血药峰浓度，最低浓度应该在15-20mg/L。万古霉素医学知识专家讲座第29页毒性传统上认为，万古霉素含有很强肾毒性及耳毒性。早期调查中发觉一些听力及肾功效受损病人血清中万古霉素水平很高，随即一些医学参考文件登载了这些调查汇报。然而，自从70年代万古霉素被大量应用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌以后，临床上发觉先前汇报严重毒性并没有大范围出现。这被归结于现在使用万古霉素中已经移除了早期不纯净成份，尽管未对这些不纯净成份进行过毒性试验万古霉素医学知识专家讲座第30页肾毒性随即，有学者对大量汇报万古霉素相关肾毒性病例进行了重新调查。调查发觉大部分病例同时使用了其它已知有肾毒性药品，尤其是氨基糖苷类抗生素。其余病例大多数有其它干扰原因或者数据不完整，不能清楚证实万古霉素与肾功效损害有一定关系万古霉素医学知识专家讲座第31页另外，万古霉素血清浓度和肾毒性发生几率是否相关，当前仍没有一致结论。有些研究指出在万古霉素血药谷浓度超出10µg/mL时，肾毒性发生几率增加。不过其它重复性试验并未能取得相同结果。在治疗安全范围内，万古霉素仍有引发肾毒性汇报。总之，万古霉素引发肾毒性几率被高估了万古霉素医学知识专家讲座第32页耳毒性确定万古霉素引发耳毒性症状几率愈加困难，因为缺乏有说服力病例。普遍观点是，万古霉素极少引发耳毒性症状。万古霉素血