艾乐替尼的临床应用及安全性和耐药机制

艾乐替尼的临床应用及安全性和耐药机制

肺癌的发病率和发病率逐年增加，治疗效果也不满意。随着对非小细胞肺癌（nic）生物学行为、突变和耐药性的深入研究，肺癌的治疗进入了一个新时代。表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)与间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)融合基因是NSCLC中两个重要的肿瘤驱动基因,也是治疗NSCLC的2个重要靶点。目前FDA批准用于治疗ALK基因表达异常的NSCLC患者的酪氨酸酶抑制药共有3个,2011年FDA批准克唑替尼(crizotinib)用于治疗ALK基因表达异常的晚期NSCLC,2014年4月29日FDA批准色瑞替尼(ceritinib)用于对克唑替尼治疗后已进展或不能耐受的晚期ALK阳性转移性NSCLC患者,2015年12月11日FDA批准艾乐替尼(alectinib)用于治疗经克唑替尼治疗后疾病进展或耐药的ALK阳性、转移性的NSCLC患者1alk重排现象2007年Soda及其同事首次发现NSCLC患者ALK重排现象,约4%~5%的NSCLC患者存在ALK重排现象,大多是相对年轻的不抽烟或少抽烟(每年不超过200支)的腺癌患者,并且不与EGFR突变同时存在2克唑替尼的脑转移耐药克唑替尼是第一代ALK抑制药,也是FDA批准的第一个用于治疗ALK阳性NSCLC患者的药物。临床试验中克唑替尼表现出很好的效果,约60%的患者可以得到缓解,中位无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)为8~10个月。但是约30%的ALK阳性NSCLC患者对克唑替尼先天耐药,剩下70%患者在治疗约1年后都表现出对克唑替尼不同程度的耐药,这种后天获得性耐药主要包括药理学耐药及生物学耐药。药理学耐药主要原因是克唑替尼几乎不能透过血脑屏障,其在脑脊髓中的浓度不到血浆浓度的0.3%,ALK阳性的NSCLC患者约46%首先转移的是脑部,克唑替尼对脑转移的患者没有很好的效果。生物学耐药主要是药物作用靶点改变以及ALK信号通路改变,药物作用靶点改变包含ALK激酶区突变以及ALK融合基因拷贝数扩增,约30%~45%患者经克唑替尼治疗后会发生ALK激酶区突变以及ALK融合基因拷贝数扩增,目前发现的ALK激酶区突变主要有L1196M、C1156Y、L1152R、1151Tins、G1202R、S1206Y、F1174C、D1203N、G1269A、G1123S/D突变,其中L1196M数量上微占优势,它是一种类似于T790M的看门基因,另一种生物学耐药机制是ALK信号通路改变,当使用克唑替尼阻断一种信号通路时,肿瘤细胞会通过另外一些机制(如转换驱动基因)来激活其他信号通路,取代肿瘤细胞对ALK及其下游信号的依赖,导致克唑替尼不能有效地抑制肿瘤细胞的生长,转换驱动基因中最为常见的是EGFR突变或磷酸化、鼠类肉瘤病毒癌基因(kirstenratsarcomaviraloncogene,KRAS)突变和干细胞因子受体(c-KIT)扩增3爱乐替尼结构和药物动力学特征3.1苯并[b]弹簧类衍生物的支架结构艾乐替尼是第二代ALK抑制药,分子结构包含一个独特的苯并[b]咔唑衍生物的支架结构,这种结构能够与ALK激酶区完全结合,从而表现出对ALK更高的选择性及抑制效果,对ALK半数抑制浓度(IC3.2艾乐替尼血药浓度在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中,患者口服不同剂量(300~900mg,bid)艾乐替尼,血药浓度达峰时间约4h,单次剂量半衰期约20h,峰浓度C4alk阳性nsclc脑转移患者的临床疗效一项在日本进行的多中心的开放式Ⅰ期临床试验中,24例ALK阳性NSCLC患者给予艾乐替尼20~300mg,每日2次口服进行疗效观察,发现在给予最高剂量300mg时没有发生剂量限制性毒性,因此在随后进行的Ⅱ期试验中选用了艾乐替尼300mg,po,bid的给药剂量。Ⅱ期临床试验中46例ALK阳性NSCLC患者给予艾乐替尼300mg,po,bid口服治疗,93.5%的患者获得总体或客观有效率,15例脑转移患者病灶稳定,目前仍有40位患者接受治疗一项在美国6个中心进行的为期约126d的Ⅰ/Ⅱ临床试验中,47例ALK阳性NSCLC患者分别给予艾乐替尼300mg(n=7)、460mg(n=7)、600mg(n=13)、760mg(n=7)、900mg(n=13),po,bid进行治疗,24例(55%)患者获得总体或客观有效率,其中完全缓解1例,部分缓解14例,未证实部分缓解9例。21例脑转移患者中,11例获得客观有效率,其中6例完全缓解,5例部分缓解。2例900mg组患者发生剂量限制性毒性,因此在随后进行的Ⅱ期临床试验中选用了600mg,po,bid的给药剂量在意大利3个中心进行的临床试验中,50例ALK阳性经克唑替尼治疗失败的NSCLC患者在给予艾乐替尼或色瑞替尼治疗后,86.4%的患者获得了客观有效率,中位无进展生存期7个月5o,bid的不良反应临床试验中艾乐替尼耐受性良好,给予剂量为20~300mg,po,bid,其主要的不良反应包括味觉障碍(30%)、AST升高(28%)、ALT升高(22%)、胆红素升高(28%)、肌酐升高(26%)、便