药品生产监督管理知识

第十章药品生产监督管理药品生产监督管理知识第1页药品生产与药品生产企业123药品召回管理4药品生产监督管理药品生产质量管理规范及其认证管理药品生产监督管理知识第2页第一节药品生产与药品生产企业药品生产监督管理知识第3页将原料加工制备成能供医疗用药品过程。药品生产全过程可分为原料药生产阶段和将原料药制成一定剂型制剂生产阶段。一、药品生产与药品生产企业（一）药品生产药品生产监督管理知识第4页原料药生产（1）生药加工制造（2）药用无机元素和无机化合物加工制造（3）药用有机化合物加工制造药品生产

药品制剂生产

由不一样方法制得原料药需深入制成适合于医疗或预防用形式，即药品制剂，才能用于患者。各种不一样剂型有不一样加工制造方法。药品生产监督管理知识第5页

生产药品专营企业或者兼营企业。药品生产企业是应用当代科学技术，自主地进行药品生产经营活动，实施独立核实，自负盈亏，含有法人资格基本经济组织。（二）药品生产企业药品生产监督管理知识第6页第二节药品生产监督管理药品生产监督管理知识第7页药品生产监督管理方法药品管理法

创办药品生产企业，必须具备以下条件：

（一）含有依法经过资格认定药学技术人员、工程技术人员及对应技术工人；

（二）含有与其药品生产相适应厂房、设施和卫生环境；

（三）含有能对所生产药品进行质量管理和质量检验机构、人员以及必要仪器设备；

（四）含有确保药品质量规章制度。

创办药品生产企业，除应该符合国家制订药品行业发展规划和产业政策外，还应该符合以下条件：

（一）含有依法经过资格认定药学技术人员、工程技术人员及对应技术工人，企业法定代表人或者企业责任人、质量责任人无《药品管理法》第七十六条要求情形；

（二）含有与其药品生产相适应厂房、设施和卫生环境；

（三）含有能对所生产药品进行质量管理和质量检验机构、人员以及必要仪器设备；

（四）含有确保药品质量规章制度。一、创办药品生产企业申请与审批创办药品生产企业需具备条件药品生产监督管理知识第8页《药品生产许可证》分正本和副本，均含有同等法律效力，使用期为5年。《药品生产许可证》应该载明许可证编号、企业名称、法定代表人、企业责任人、企业类型、注册地址、生产地址、生产范围、发证机关、发证日期、使用期限等项目。药品监督管理部门核准许可事项为：企业责任人、生产范围、生产地址。企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目应该与工商行政管理部门核发营业执照中载明相关内容一致。二、《药品生产许可证》管理药品生产监督管理知识第9页三、药品生产监督检验CFDA直接对药品生产企业进行监督检验，并对省（食品）药品监督管理部门监督检验工作及认证经过生产企业GMP实施及认证情况进行监督和抽查。省级FDA

负责本行政区域内药品生产企业监督检验工作，应建立实施监督检验运行机制和管理制度，明确市级和县级（食品）药品监督管理机构监督检验职责。药品生产监督管理知识第10页监督检验主要内容药品生产企业执行相关法律、法规及实施《药品生产质量管理规范》情况。包含《药品生产许可证》换发现场检验、《药品生产质量管理规范》跟踪检验、日常监督检验等。药品生产监督管理知识第11页1.企业生产情况和质量管理情况自查汇报监督检验时药品生产企业应提供相关情况和材料2.《药品生产许可证》副本和营业执照复印件，“生产许可证”事项变动及审批情况4.企业组织机构、生产和质量主要管理人员及生产、检验条件变动及审批情况5.不合格药品被质量公报通告后整改情况3.药品生产企业接收监督检验及整改落实情况6.检验机关需要审查其它必要材料药品生产监督管理知识第12页第三节药品生产质量管理规范(GMP)及其认证管理药品生产监督管理知识第13页一、GMP制度概述《药品生产质量管理规范》又称药品GMP，GMP是英文名GoodManufacturingPractice缩写。GMP是世界各国对药品生产全过程监督管理普遍采取法定技术规范药品生产监督管理知识第14页二、我国GMP主要内容

我国现行GMP包含总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量确保、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检及附则，共计14章，313条。作为现行GMP配套文件，“现行GMP附录”包含无菌药品、原料药、生物制品、血液制品及中药制剂等5个方面内容。药品生产监督管理知识第15页企业应该建立药品质量管理体系。该体系应该涵盖影响药品质量全部原因，包含确保药品质量符合预定用途有组织、有计划全部活动。

GMP作为质量管理体系一部分，是药品生产管理和质量控制基本要求，意在最大程度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混同、差错等风险，确保连续稳定地生产出符合预定用途和注册要求药品。企业应该严格执行GMP，坚持老实守信，禁止任何虚假、坑骗行为。总则二、我国GMP主要内容药品生产监督管理知识第16页质量确保

质量确保是质量管理体系一部分。企业必须建立质量确保系统，同时建立完整文件体系，以确保系统有效运行。

质量控制

质量控制包含对应组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要检验，确认其质量符合要求。质量风险管理

质量风险管理是在整个产品生命周期中采取前瞻或回顾方式，对质量风险进行评定、控制、沟通、审核系统过程。应该依据科学知识及经验对质量风险进行评定，以确保产品质量。质量风险管理过程所采取方法、办法、形式及形成文件应该与存在风险级别相适应。（一）质量管理标准企业应该建立符合药品质量管理要求质量目标，将药品注册相关安全、有效和质量可控全部要求，系统地落实到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运全过程中，确保所生产药品符合预定用途和注册要求。企业高层管理人员应该确保实现既定质量目标，不一样层次人员以及供给商、经销商应该共同参加并负担各自责任。药品生产监督管理知识第17页组织机构关键人员包含企业责任人、生产管理责任人、质量管理责任人和质量受权人。

质量管理责任人和生产管理责任人不得相互兼任。质量管理责任人和质量受权人能够兼任。企业应该建立与药品生产相适应管理机构，并有组织机构图。企业应该设置独立质量管理部门，推行质量确保和质量控制职责。（二）机构与人员要求药品生产监督管理知识第18页生产特殊药品要求厂房要求生产区要求为降低污染和交叉污染风险，厂房、生产设施和设备应依据所生产药品特征、工艺流程及对应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并应综合考虑药品特征、工艺和预定用途等原因，确定厂房、生产设施和设备多产品共用可行性，并有对应评定汇报。厂房选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应该能够最大程度地防止污染、交叉污染、混同和差错，便于清洁、操作和维护。高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其它用活性微生物制备而成药品），必须采取专用和独立厂房、生产设施和设备。（三）厂房设施及设备要求药品生产监督管理知识第19页设备要求仓储区要求质量控制区要求质量控制试验室通常应该与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素试验室还应该彼此分开。仓储区应有足够空间，确保有序存放待验、(不)合格、退货或召回原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。设备设计、选型、安装、改造和维护须符合预定用途，应尽可能降低产生污染、混同和差错风险，便于操作、清洁、维护，及必要时进行消毒或灭菌。（三）厂房设施及设备要求药品生产监督管理知识第20页A级，也称高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触敞口包装容器区域及无菌装配或连接操作区域。B级，指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处背景区域。C级和D级，指无菌药品生产过程中主要程度较低操作步骤洁净区。洁净区分为4个级别（四）洁净区级别要求药品生产监督管理知识第21页

药品生产所用原辅料、与药品直接接触包装材料应该符合对应质量标准，应该尽可能降低物料微生物污染程度。（五）物料与产品要求药品生产监督管理知识第22页每批药品应该有批统计，包含批生产统计、批包装统计、批检验统计和药品放行审核统计等与本批产品相关统计文件是质量确保系统基本要素企业应该建立文件管理操作规程，系统地设计、制订、审核、同意和发放文件。文件应该分类存放、条理分明，便于查阅。原版文件复制时，不得产生任何差错。质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考查、确认、验证、变更等其它主要文件应该长久保留。批统计应该由质量管理部门负责管理，最少保留至药品使用期满后一年。（六）文件管理要求企业须有内容正确书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及统计等文件。药品生产监督管理知识第23页全部药品生产和包装均应按照同意工艺规程和操作规程进行操作并有相关统计，以确保药品到达要求质量标准，并符合药品生产许可和注册同意要求。

（七）生产管理要求药品生产监督管理知识第24页质量控制试验室人员、设施、设备应该与产品性质和生产规模相适应责任人应该含有足够管理试验室资质和经验，能够管理同一企业一个或多个试验室。检验人员最少应含有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事检验操作相关实践培训且经过考评。应配置药典、标准图谱等必要工具书，以及标准品或对照品等相关标准物质。应该分别建立物料和产品同意放行操作规程，明确同意放行标准、职责，并有对应统计。（八）质量控制与质量确保要求药品生产监督管理知识第25页（八）质量控制与质量确保要求

质量管理部门应对全部生产用物料供给商进行质量评定。按照操作规程，每年对全部生产药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，及原辅料、成品现行质量标准适用性，及时发觉不良趋势，确定产品及工艺改进方向。同时应主动搜集药品不良反应，并详细统计、评价、调查和处理，及时采取办法控制可能存在风险，并按照要求向药监部门汇报。药品生产监督管理知识第26页无菌药品应该尽可能采取加热方式进行最终灭菌，可采取湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌方式进行灭菌。每一个灭菌方式都有其特定适用范围，灭菌工艺必须与注册同意要求相一致，且应该经过验证。（九）无菌药品灭菌方式及要求药品生产监督管理知识第27页6.间歇生产原料药，可由一定数量产品经最终混合所得在要求程度内均质产品为一批5.连续生产原料药，在一定时间间隔内生产在要求程度内均质产品为一批（十）药品批次划分标准1.大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制药液所生产均质产品为一批2.粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产均质产品为一批3.冻干产品以同一批配制药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产均质产品为一批4.眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产均质产品为一批药品生产监督管理知识第28页123物料：指原料、辅料和包装材料等。原辅料则指除包装材料之外，药品生产中使用任何物料。文件：包含质量标准、工艺规程、操作规程、统计、汇报等。批统计：用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核全部文件和统计，可追溯全部与成品质量相关历史信息。（十一）术语解释药品生产监督管理知识第29页4批：经一个或若干加工过程生产、含有预期均一质量和特征一定数量原辅料、包装材料或成品。为完成一些生产操作步骤，有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个批。连续生产情况下，批必须与生产中含有预期均一特征确实定数量产品相对应，批量能够是固定数量或固定时间段内生产产品量。（十一）术语解释5洁净区：需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应该能够降低该区域内污染物引入、产生和滞留。药品生产监督管理知识第30页

实施GMP认证制度，能够深入调动药品生产企业主动性，从而加速GMP在我国规范化地实施，并加速治理长久制约我国药业健康发展低水平重复建设与生产问题。实施GMP认证制度是与国际接轨需要，能为药品生产企业参加国际竞争提供强有力确保。实施GMP认证可有效地调整我国药品生产企业总体结构，提升其总体水平。实施GMP认证,能够使药品质量得到切实确保，有利于国民身体健康和医药经济健康发展。（一）我国实行GMP认证意义三、GMP认证管理药品生产监督管理知识第31页国家食品药品监督管理总局主要职责①负责药品GMP认证检验评定标准制订、修订工作③负责注射剂、放射性药品、国家食品药品监督管理局要求生物制品生产企业药品GMP认证工作②负责设置国家药品GMP认证检验员库及其管理工作④负责进口药品GMP认证和国际药品GMP认证互认工作（二）我国GMP认证组织机构国家食品药品监督管理总局主管全国药品GMP认证工作省级药品监督管理局

负责本行政区域内生产注射剂、放射性药品、要求生物制品企业药品GMP认证初审工作。负责除上述品种、剂型其它药品生产企业药品GMP认证工作。负责本行政区域内药品GMP认证日常监督管理及跟踪检验工作。药品生产监督管理知识第32页

食品药品监督管理部门应组织对取得《药品GMP证书》药品生产企业实施跟踪检验。省级FDA负责对本辖区内取得《药品GMP证书》药品生产企业进行跟踪检验，跟踪检验情况应及时报CFDA。（三）我国GMP认证监督检验药品生产监督管理知识第33页①上次认证不合格项目标整改情况重点跟踪检验内容②生产和质量责任人是否有变动及变更立案，变更后人员是否符合要求；技术人员队伍是否符合要求和稳定；员工培训情况③生产车间和生产设备使用维护情况⑤认证以来所生产药品批次、批量情况④空气净化系统、工艺用水系统使用维护情况（四）我国GMP认证监督检验药品生产监督管理知识第34页⑥认证以来所生产药品批次检验情况，尤其是委托检验每个批次检验情况重点跟踪检验内容⑦药品生产质量问题整改情况⑧是否有委托生产或接收委托生产情况⑩省（食品）药品监督管理部门对企业违反法律法规事项处理意见或结果⑨再验证情况（四）我国GMP认证监督检验药品生产监督管理知识第35页第四节药品召回管理药品生产监督管理知识第36页

美国是全球最早诞生产品召回制度国家，也是至今世界上实际利用产品召回办法最频繁国家。据统计，1996～年美国共有3608次药品召回，其中处方药召回2790次，非处方药召回818次。

当前，美国、日本、韩国、加拿大、澳大利亚和欧盟等国家和地域均已建立药品召回制度。如：美国联邦法典第21章、澳大利亚《医药产品统一召回程序》、加拿大《产品召回程序》。这些文件为保障公众用药安全起到了至关主要作用。药品生产监督管理知识第37页《药品召回管理方法》（局令第29号）药品召回管理方法》于年12月6日经国家食品药品监督管理局局务会审议经过，现予公布，自公布之日起施行。

局长：邵明立

二○○七年十二月十日药品生产监督管理知识第38页一、药品召回及其分类药品召回：药品生产企业（包含进口药品境外制药厂商）按照要求程序收回已上市销售存在安全隐患药品。安全隐患：指因为研发、生产等原因可能使药品含有危及人体健康和生命安全不合理危险。（一）药品召回含义药品生产监督管理知识第39页二级召回三级召回123一级召回使用该药品可能引发严重健康危害使用该药品可能引发暂时或者可逆健康危害使用该药品普通不会引发健康危害，但因为其它原因需要收回。（二）药品召回分类依据药品安全隐患严重程度，药品召回分为三级药品生产监督管理知识第40页主动召回

药品生产企业对搜集信息进行分析，对可能存在安全隐患药品进行调查评定，发觉药品存在安全隐患所实施召回。责令召回

药品监督管理部门经过调查评定，认为存在安全隐患，药品生产企业应该召回药品而未主动召回，责令药品生产企业召回药品。依据药品召回发起者不一样药品生产监督管理知识第41页二、药品主动召回药品生产企业应建立健全药品质量确保体系和药品不良反应监测系统，搜集、统计药品质量问题与药品不良反应信息，对可能存在安全隐患药品进行调查、评定，召回存在安全隐患药品。药品生产监督管理知识第42页已发生药品不良事件种类、范围及原因药品使用是否符合药品说明书、标签要求适应症、使用方法用量要求药品质量是否符合国家标准，药品生产过程是否符合GMP等要求，药品生产与同意工艺是否一致药品储存、运输是否符合要求药品主要使用人群组成及百分比可能存在安全隐患药品批次、数量及流通区域和范围其它可能影响药品安全原因药品安全隐患调查内容1.药品安全隐患调查与评定药品生产监督管理知识第43页药品引发危害可能性及是否已经对人体健康造成了危害对主要使用人群危害影响对特殊人群，尤其是高危人群危害