执业药师《药学专业知识二》血液系统疾病用药

执业药师《药学专业知识二》血液系统疾病用药第一节抗血栓药人体血液系统中存在着凝血和抗凝血两种对立而又统一的机制，以保持着血液的流动性。板是动脉血凝块的更重要组成。抗血栓药包括：抗凝药、抗血小板药和溶栓药。常用抗血栓药（1）维生素K拮抗剂：双香豆素、华法林。（2）肝素与低分子肝素：依诺肝素、那屈肝素、替他肝素、达肝素。（3）直接口服抗凝药：达比加群酯（4）抗血小板药：阿司匹林、氯吡格雷（5）溶栓药：尿激酶、链激酶、阿替普酶执业药师《药学专业知识二》血液系统疾病用药第一亚类维生素K拮抗剂－华法林维生素K拮抗剂（VKA）包括香豆素类抗凝药和茚满二酮类抗凝药（灭鼠药）。羟甲香豆素不抗凝，它有解痉、利胆作用，用于治疗胆囊炎、胆石症等。一、药理作用与作用机制考点1.香豆素类的结构与维生素K相似，与维生素K可逆性竞争，阻碍维生素K循环，进而影响凝血2.由于VKA对已生成的凝血因子无抑制作用，抗凝作用要待功能正常的凝血因子消耗后才显现，因此VKA起效较慢，需要几天才能达到所需药效。（一）作用特点华法林是消旋体，由S－华法林和R－华法林组成，前者的抗凝作用约是后者的5倍。1.S－华法林主要经CYP2C9代谢，能影响CYP2C9的因素可能会显著干扰华法林的药效。2.R－华法林经CYP1A2和CPY3A4代谢。能影响CYP1A2/CYP3A4的因素对华法林的药效干扰较小。可能需要降低华法林的剂量。（二）药物相互作用1.应用广谱抗生素或维生素K缺乏，使维生素K摄入不足，相应会增强VKA的药效。2.合用阿司匹林等抗血小板药能产生协同作用。2.与水合氯醛、羟基保泰松增加本品的作用。3.与苯妥英钠、苯巴比妥、口服避孕药可以降低本品作用。（三）典型不良反应和禁忌出血是VKA最常见的不良反应，临床表现多样，从皮下瘀斑、牙龈出血，到可能危及生命的消化三、代表药品考点华法林钠执业药师《药学专业知识二》血液系统疾病用药2.预防心肌梗死后血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓塞）；3.预防房颤、心瓣膜疾病或人工瓣膜置换术后引起的血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓塞）。【用法用量】华法林使用前，应拟定治疗所需的国际标准化比值（INR）目标范围栓塞并发症的目标范围是2.5～3.5，其他适应证的目标范围是2.0～3.0o（2）对老年人、体型较小、自然INR高于1.2，或患有其他疾病者，或正服用其他可影响抗凝药），抗凝治疗的开始及随访需由儿科专业医生执行，按说明书提供的“儿童日剂量/服药方法表”调整【临床应用注意】4.疗效个体差异较大，治疗期间应严密观察病情，并依据凝血酶原时间INR值调整用量。避免不必15.相互作用（2）抑制肝药酶的药物：如乙胺碘呋酮或甲硝唑可减慢华法林代谢：酮康唑、西咪替丁等。（3）增加华法林钠作用：红霉素及某些头孢类抗生素、奥美拉唑、甲硝唑（4）部分草药可增加华法林钠效果：例如银杏（银杏叶）、大蒜（作有机制不清楚当归（含香豆素木瓜（作用机制不清楚或丹参（降低华法林钠清除有的草药可能降低华法林钠作用，例如人参、贯叶连翘。（5）华法林钠与很多食物有相互作用：治疗期间进食含维生素K食物应尽量苣叶、薄荷叶、橄榄油、开心果、菠菜叶、洋葱、黄豆、黄豆油、茶叶、水芹。第二亚类肝素和低分子肝素一、药理作用与作用机制考点1.肝素：增强抗凝血酶Ⅲ（at-Ⅲ)的活性发挥抗凝作用，肝素在体外和体内都能抑制导致血液凝结和血纤蛋白凝块形成的反应，能预防血栓发生，但肝素不具有纤溶活性，不能裂解已有的血凝块，肝素还具有防止纤维蛋白原转化为纤维蛋白、刺激脂蛋白脂肪酶的释放等其他生理活性。执业药师《药学专业知识二》血液系统疾病用药链占比例小，所以抗因子Xa能力比抗因子Ⅱa能力高数倍。二、临床用药评价给药方式优势性普通肝素猪肠黏膜提取的硫酸氨基葡聚糖皮下注射（i.h.）、静脉注射、静脉滴注AT-Ⅲ抑制因子Ⅱa、Ⅸa、Xa、XIa、Ⅻa低分子肝素由普通肝素分解或降解AT-Ⅲ抑制因子Ⅱa、Xa1.皮下给药时，生物利用度髙于普通衰竭或肾功能不全患者2.低分子肝素给药相对容易且不会2.可使用硫酸鱼精蛋白迅速逆转其作用通过胎盘，因此其为妊娠期首选的抗凝药1.起效略慢（例如，20~30min不如静脉快速给予普通肝素那样立大，剂量－反应关系差异较大2.作用持续时间较长，更难以快速终2.需要频繁进行实验室监测。潜在并发症风险髙，止治疗包括HIT、皮肤反应以及长期用药导致的骨质疏松3.硫酸鱼精蛋白不太容易使LMWH失活①在外科手术中和术后，对存在中度或高度风险可能形成静脉血栓的患者，预防静脉血栓栓塞。②治疗已形成的深静脉血栓。③联合阿司匹林，用于不稳定型心绞痛和非Q波性心肌梗死急性期的治疗。④在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成。（二）药物相互作用1.肝素和LMWHs合用影响凝血和血小板功2.鱼精蛋白鱼精蛋白能中和肝素的作用。当出血需要逆转肝素化时，可通过缓慢输注硫酸鱼精蛋执业药师《药学专业知识二》血液系统疾病用药（三）肝素典型不良反应和禁忌考点（1）出血较常见，是剂量依赖性不良反应，特别是皮肤、黏膜、伤口、胃肠道和泌尿生殖系统出（2）偶见轻度血小板减少症，也可能发生严重的肝素诱导性血小板减少。（3）骨质疏松：长时间（数月）使用肝素者可能产生骨质疏松尤其是在易患人群。（4）华法林有致畸性，肝素在妊娠中可作为安全而重要的替代品。与普通肝素相给药相对容易且不会通过胎盘，因此为妊娠期首选的抗凝药。三、代表药物适应证适应证1.用于防治血栓形成或栓塞性疾病；2.各种原因引起的DIC；微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。1.治疗急性深静脉血栓。2.预防急性肾功能衰竭或慢性肾功能不全者进行血液透析和血液过滤期间体外循环系统中的凝血。稳定型心绞痛和非Q波心肌梗死。4.预防与手术有关的血拴形成。临床注意事项1.禁用于有自发出血向者、血液凝固迟缓者（如血2.存在血小板减少的风险第三亚类直接口服抗凝药——达比加群酯达比加群目前是直接凝血酶抑制剂中唯一可口服的。水蛭素、重组水蛭素和比伐卢定也属于直接凝血酶抑制剂，但需注射给药。利伐沙班、阿哌沙班均属于口服直接因子Xa抑制剂。一、药理作用与作用机制1.达比加群是直接凝血酶抑制剂。达比加群是竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂，还可抑制游离凝血酶、已与纤维蛋白结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。执业药师《药学专业知识二》血液系统疾病用药2.凝血因子Ⅹa抑制剂间接抑制剂：磺达肝癸直接抑制剂：阿哌沙班、依度沙班、贝曲沙班制凝血酶的产生和血栓形成。三、临床用药评价表6－5达比加群、利伐沙班和阿哌沙班对比达比加群利伐沙班作用靶点凝血酶吸收达峰时间用于房颤时的给药频次是否需要与食物同服从肾脏消除的活性药物比例肾功能正常者的消除半衰期肝功能中度不全时的剂量调整（二）典型不良反应和禁忌量、外伤或急症手术，都需要等待药物自然清除。达比加群酯的解救药——艾达司珠单抗已经面世，但该药还未在我国上市。利伐沙班和阿哌沙班目前还没有解救药。适应证临床注意事项达比加预防成人非瓣性房颤患者的卒中和全身性栓塞，治疗深静脉血栓形成或预防其复发，治疗肺栓塞或预防复发。①最常报告的不良反应是出血；②重度性班①用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患深静脉血栓形成和肺栓塞。③用于具有一种或多种危险因素的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。A.贝替沙班B.达比加群酯C.葡萄糖酸钙D.氨甲苯酸E.叶酸1.属于直接因子Ⅹa抑制剂的抗凝药是2.直接凝血酶抑制剂中唯一可口服的是执业药师《药学专业知识二》血液系统疾病用药达比加群目前是直接凝血酶抑制剂中唯一可口服的。A.维生素K1B.鱼精蛋白C.葡萄糖酸钙D.氨甲苯酸E.叶酸1.肝素过量可选用的拮抗药是2.双香豆素应用过量可选用的拮抗药是『答案解析』肝素——鱼精蛋白；双香豆素——维生素K。1第四亚类抗血小板药抗血小板药4.其他抗血小板药：如双嘧达莫、西洛他唑等。一、环氧化酶抑制剂－阿司匹林（一）药理作用与用药评价对两者的合成具有很强的抑制作用。3.临床上小剂量连日服用，一般用于冠心病的一、二级预防，而大剂量往往用于急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入支架植入术前的单次顿服。可能增加出血的风险。禁忌证1.有水杨酸盐或含水杨酸物质、非甾体抗炎药导致哮喘病史；2.活动性消化性溃疡；出血体质；3.严重的肾功能不全；严重的肝功能不全；严重的心功能不全；执业药师《药学专业知识二》血液系统疾病用药4.正在使用剂量＞15mg/w的甲氨蝶呤者。（三）代表药品－阿司匹林【适应证】1.大剂量的阿司匹林（0.3g和0.5g作为解热镇痛药使用，用于退热，也用于缓解轻至中度疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经及关节痛等。2.小剂量的阿司匹林(≤l00mg作为抗血小板药使用①降低急性心肌梗死疑似患者的发病风险；脉血栓和肺栓塞；⑧降低心血管危险因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂异常、高血压、肥胖、抽烟【临床应用注意】1.分娩前短期服用高剂量阿司匹林可导致胎儿颅内出血。禁用于妊娠最后3个月的妇女。2.水杨酸和甲氨蝶呤与血浆蛋白竞争结合，减少甲氨蝶呤的肾清除；合用布洛芬会干扰阿司匹林4.注意事项2岁以下儿童服用时可能会发生阿司匹林相关的瑞氏综合征。（2）≤l00mg规格：由于阿司匹林对血小板聚集的抑制作用可持续数日，可能导致手术中或手术属于阿司匹林禁忌的有A.非甾体抗炎药导致哮喘病史B.上消化道出血C.严重肾功能不全D.严重肝功能不全E.退行性骨关节炎二、二磷酸腺苷P2Y12受体阻断剂噻氯匹定主要阻断ADP与P2Y12受体阻断剂结合达到抗栓作用。可根据P2Y12拮抗剂的化学结构将其分为噻吩并吡啶类和非噻吩并吡啶类。（一）药理作用与用药评价执业药师《药学专业知识二》血液系统疾病用药效，从而抑制ADP介导的血小板聚集，并且抑制作用不可逆。2.氯吡格雷：是无活性的前药，口服吸收快。通过选择性、不可逆地结合P2Y12受体，进而阻断更快和更完全的抗血小板作用。（二）氯吡格雷典型不良反应及禁忌（三）药物相互作用氯吡格雷部分由CYP2C19代谢为活性代谢物，不推荐与CYP2C19抑制剂（如奥美拉唑）联用，抑制CYP2C19的药物包括奥美拉唑、埃索美拉唑、氟西汀、吗氯贝胺、伏立康唑、品出血危险，增加心血管事件发生风险（四）主要药品－氯吡格雷（1）预防动脉粥样硬化血栓形成事件。用于近期心肌梗死（从几日也包括接受经皮冠状动脉介入术置入支架的患者，与阿司匹林合用；②ST段抬高型急性冠脉综合征，与阿司匹林合用，可两药合并在溶栓治疗中使用。三、其他抗血小板药代表药物：双嘧达莫、西洛他唑西洛他唑的药理作用主要是抑制磷酸二酯酶活性使血小板内环磷酸腺苷（cAMP）浓度上升，抑制血小板聚集，并可使血管平滑肌细胞内的cAMP浓度上升，使血管扩张，增加末梢动脉血流量。主要用于“限有慢性动脉闭塞症诊断且明确的溃疡、间歇性跛行及严重疼痛体征的患者”（医保适应证）。四、血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂（GPI）可抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的结合，抑制血小板聚集，是目前最强的抗血小板药物。可分为三类：2.肽类抑制剂依替巴肽3.非肽类抑制剂，（替罗非班）。A.阿司匹林B.氯吡格雷C.替罗非班执业药师《药学专业知识二》血液系统疾病用药D.双嘧达莫E.前列环素抑制剂2.二磷酸腺苷P2Y12受体阻断剂3.血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂B.氯吡格雷——二磷酸腺苷P2Y12受体阻断剂C.替罗非班——血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂D.双嘧达莫——其他抗血小板药E.前列环素——属于体内物质第五亚类溶栓药（溶栓酶）血液凝固形成的纤维蛋白被分解的过程，过程分为两个阶段：①纤维蛋白溶酶原（简称纤溶酶原）纤溶酶原，加速纤维蛋白溶解，血栓被溶解。①非特异性纤溶酶原激活剂：尿激酶、重组链激酶；②人组织纤维蛋白溶酶原激活剂（t－PA）：阿替普酶③t－PA改构体或修饰体：瑞替普酶、替奈普酶、拉诺替普酶等。④其他：重组尿激酶原。一、药理作用与作用机制可由微生物产生。激活剂主要有三类。1.血管激活剂：血管激活剂在小血管的内皮细胞中。执业药师《药学专业知识二》血液系统疾病用药2.组织激活剂：人组织纤维蛋白溶酶原激活剂（t－PA）存在于很多种组织细胞中，以子宫、甲状腺和淋巴结等组织中含量最高，肺和卵巢次之。3.尿激活剂：尿液中含有纤溶酶原激活剂，称尿激酶。它是肾脏及泌尿道上皮细胞释放的。二、临床用药评价阿替普酶半衰期短（＜5min），需持续静脉滴注。3.替奈普酶：已成为美国ST段抬高型心肌梗死的标准溶栓治疗药物，由于单次注射方便，不良反应少，非常适合心肌梗死入院前在救护车上给药。三、代表药品【适应证】①急性心肌梗死。②血流不稳定的急性大面积肺栓塞。③急性缺血性脑卒中。【用法用量】【临床应用注意】肠溃疡史或食管静脉曲张、严重的肝病。2.针对3个适应证，补充禁忌证。治疗急性心肌梗死时的补充禁忌证是：出血性脑卒中病史或不明起因的脑卒中病史、过去6个月中有缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作的病史等。3.阿替普酶不能用于18岁以下及80岁以上的急性脑卒中患者。4.十分常见的不良反应是出血。5.常见不良反应有恶心、呕吐、心脏停搏、心源性休克和再梗死等。第二节抗出血药人体血液系统中存在着凝血和抗凝血两种对立而又统一的机制，以保持着血液的流动性。执业药师《药学专业知识二》血液系统疾病用药抗出血药考点12.凝血因子－人凝血酶原复合物、人纤维蛋白原3.蛇凝血酶原－蛇毒血凝酶5.毛细血管止血药－卡洛磺钠、酚磺乙胺7.血管硬化剂－聚桂醇一、药理作用与作用机制考点1.促凝血因子合成药：维生素K补充维生素K还能逆转华法林等双香豆素类抗凝药的出血。予维生素K预防治疗。成人最常见的维生素K缺乏性出血多发生于摄入含维生素K低的膳食并长期使执业药师《药学专业知识二》血液系统疾病用药2.凝血因子补充剂：凝血因子Ⅸ、人凝血因子Ⅱ、人凝血因子Ⅶ和人凝血因子Ⅹ。为凝血因子过度消耗者，或功能缺陷者提供正常功能的凝血因子，纠正出血。3.蛇毒血凝酶4.抗纤维蛋白溶解药：氨甲环酸、氨基己酸5.促血小板生成药重组人血小板生成素、艾曲泊帕乙醇胺6.毛细血管止血药卡络磺钠缩短止血时间。适用于因毛细血管损伤所致的出血，也用于血小板减少性紫癜，但止血效果不十分理7.血管硬化剂聚桂醇三、代表药品1抗生素引起的维生素K缺乏。香豆素、水杨酸引起低凝血酶原血症。不良反应：偶见过敏反应。维生素K1注射液可能引起严重药品不良反应，如过敏性休克，甚至死亡。静脉注射速度过快，超过5mg/min，可引起面部潮红、出汗、支气管痉挛、心动过速、低血压等，曾有快速静脉注射致死的报道。曾有快速静脉注射致死的报道。新生儿用本品后可能出现高胆红素血症，黄疸和溶血性贫血。适应证临床应用注意本品对缺乏人凝血因子Ⅷ所致的凝血功能障碍，主要用于防治甲型血友不良反应包括寒战、恶心、头晕或头痛，这些症状病和获得性凝血因子Ⅷ缺乏而致的①控制和预防成人及儿童乙型血友病（先天性凝血因子Ⅸ缺乏症或儿童乙型血友患者的围手术期处理。1严重不良反应为肝毒性和血栓形成/血栓事件。剂。不得将本品碾碎后混入食物或液体服用。1.常见的不良反应为恶心、呕吐和腹泻血小板减少和临床条件导致出血风用于预防及治疗血纤维蛋白溶解亢胺常见不良反应是全身性超敏反应，包括支气管痉挛执业药师《药学专业知识二》血液系统疾病用药本品仅用于血小板减少及临床状态1.较少发生不良反应，偶见发热、肌肉酸痛、头晕治疗实体瘤化疗后所致血小板减少2.过量或错误使用本品可能会使血小板计数升高到可导致并发血栓形成的水平素促凝血药ⅡⅦⅨⅩ合成多，肝功不良减效果。作用较强毒性低，血栓形成要注意。【多项选择题】临床常用的抗出血药是A.维生素K类B.促血小板生成药C.抗纤维蛋白溶解药D.毛细血管止血药E.促纤维蛋白溶解药『答案解析』抗出血药不包括促纤维蛋白溶解药，应该是抗纤维蛋白溶解药。对抗香豆素过量引起出血可选用A.垂体后叶素B.维生素CC.鱼精蛋白D.维生素K1E.氨甲苯酸1第三节抗贫血药一、分类及常用药品考点胞数量正常。补充右旋糖酐铁、葡萄糖酸亚铁、富马酸亚铁、蛋白琥珀酸铁等。2.巨幼细胞性贫血：是体内缺乏叶酸和维生素B等造血因子，形成畸形的巨幼红细胞，并伴有神3.肾性贫血：由各类肾脏疾病造成促红素（EPO）的相对或者绝对不足导致的贫血。使用重组人促4.再生障碍性贫血：是一组由多种病因所致的骨髓造血功能衰竭性综合征。使用免疫抑制剂。二、缺铁性贫血治疗药代表药物：硫酸亚铁、富马酸亚铁执业药师《药学专业知识二》血液系统疾病用药达峰。在血红蛋白恢复正常后，仍需继续服用铁剂3～6个月。可在血清铁蛋白上升到30～50μg/L后铁剂服后胃肠道反应严重而不能耐受者；药物相互作用奶含磷高，会与铁竞争奶含磷高，会与铁竞争典型不良反应2.减少肠蠕动，引起便秘，并排黑便。代表药品硫酸亚铁临床注意事项：考点2.肝肾功能严重不全，尤其是伴有未经治疗的尿路感染者禁用。铁负荷过高、血色病或含铁血黄素沉着症患者禁用。非缺铁性贫血（如地中海贫血）患者禁用。三、巨幼细胞贫血治疗药考点巨幼细胞贫血是由于缺乏叶酸或维生素B而引起的脱氧核糖核酸合成障碍而导致的一种贫血。1.叶酸对生物体的作用多方面：用于各种原因引起的叶酸缺乏及由叶酸缺乏所致的巨幼细胞贫血；小剂量用于妊娠期妇女预防胎儿神经管畸形。但不能阻止因维生素B缺乏所致的神经损害，恶性贫血系统症状。2.维生素B又称为钴胺素，在体内转化为甲基钴胺和辅酶B后才具有活性。是唯一的一种需要内因子辅助吸收的维生素。典型不良反应和禁忌执业药师《药学专业知识二》血液系统疾病用药钾降低或突然降低，血钾降低可引发许多问题，如神经紊乱、腹泻、麻痹、失钾性肾病、心律失常等，所以在此期间应注意补充钾盐。主要药品考点适应证：因内因子缺乏所致的巨幼细胞性贫血，也可用于亚急性联合变性神经四、重组人促红素【适应证】①肾功能不全所致贫血，包括透析及非透析患者。②外科围手术期的红细胞动员。【临床应用注意】1.常见不良反应是血压升高，另外，也有可能出现高血压性脑病，未控制的重度高血压患者2.极少数患者用药后可能出现皮疹或荨麻疹等过敏反应，包括过敏性休克。3.治疗目标是血红蛋白≥110g/L，当血红蛋白＞130g/L以上时，不推荐继续使用。A.维生素BB.叶酸C.亚叶酸钙D.重组人促红素E.硫酸亚铁1.巨幼红细胞性贫血合并神经症状时必须应用2.用于肾功能不全所致的肾性贫血3.慢性失血性贫血第四节升白细胞药1.蛋白同化激素 3.集落刺激因子类－粒细胞集落刺激因子和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。一、药理作用与作用机制药物作用机制药理作用执业药师《药学专业知识二》血液系统疾病用药重组人粒细胞集落刺激因子（rhG－CSF）重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（rhGM－CSF）调节骨髓中粒系造血的主要细胞因子作用于造血祖细胞，促进其增殖和蛋白同化激素利可君4与雄激素相似的生理作用，但其雄性化作用甚弱，而蛋白同化作用却分解为半胱氨酸和醛，具有促进骨促进白细胞增生从植物中提取，具有促进白细胞增生、抗炎