药理学课件20-解热镇痛药

第20章解热镇痛药Chapter20AntipyreticandAnalgesicDrugs

概述

解热镇痛药(antipyreticanalgesic)为一类具有解热、镇痛药理作用，同时还有显著抗炎、抗风湿作用的药物。因此，本类药物又称为解热镇痛抗炎药(antipyretic,analgesic,andanti-inflammatorydrugs)。鉴于其抗炎作用与糖皮质激素（glucocorti-coid）不同，自1974年始国际上将这类药物归入非甾体类抗炎药类（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）。发展历史

水杨酸钠(sodiumsalicylate)是最早(1875年)用于治疗风湿和痛风的药物。法国Bayer公司的药物化学家Hoffman制备了水杨酸酯化物，乙酰水杨酸(acetylsalicylicacid，商品名aspirin),保留了sodiumsalicylate的解热、镇痛和抗炎特性，而不良反应明显降低。

19世纪以来，全人工合成的解热镇痛药相继问世，其中acetaminophen目前仍然在临床应用。

1963年吲哚类化合物吲哚美辛(indomethcin)被引入类风湿关节炎的治疗。选择性COX-2抑制剂的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮。药物作用机制COX有多种同工酶，其中对COX-1和COX-2两种同工酶研究较深入。COX-1为结构型（constitutive），主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节；COX-2为诱导型(induable)（见表20-2）。NSAIDs的抗炎作用与抑制PGs合成、同时也可能与抑制某些细胞黏附分子的活性表达有关。关于COXTable20-1EffectsoftheMediatorsofAcuteInflammation.Mediators

effectsPGsleukotrieneshistamineserotoninbradykinin+++

+++/+++

++++++

++++

NSAIDs的解热镇痛抗炎作用可能与抑制COX-2有关（见图20-1）；而抗血栓作用及多数不良反应则可能与抑制COX-1有关，药物对两种COX的选择性不同。现已明确这两种COX的异构形式基因编码不同。选择性COX-2抑制药的研制提高了NSAIDs对胃的安全性。然而两种COX的各种作用尚未完全阐明，COX-2抑制药对肾脏有无毒性尚有争论（见表20-2）。Table20-2ComparisonofCharacteristicsofCOX-1andCOX-2.

COX-1COX-2genetissuelocalization

stimuli

function

inhibitorschromosome9mosttissuesexceptrbcs

basalexpressionunderphysiologicconditions

prostaglandinproduction,renalbloodflow,plateletaggregation,gastriccyto-protection,vasculartone,andfetaldevelopment

piroxicam>meloxicam>aspirin>ibuprofen>nimesulidechromosome1CNS,kidney,andareasofinflammation

basalexpressioninkidneyandbrain-mitogens,growthfactors,proinflammatorycytokines,andtissueinjury

ovulation,parturition,renaldevelopment,saltandbloodpressureregulation,responsetotissueinjury,coloncancerpathogenesis,anddefenseagainstGIpathogens

nimesulide>meloxicam>piroxicam>ibuprofen>aspirin

第一节

水杨酸类

水杨酸类（salicylates）是应用最早的NSAIDs,临床使用最为广泛和持久的为阿司匹林（aspirin）,又称乙酰水杨酸（acetylsalicylicacid）。阿司匹林Aspirin【药理作用和临床应用】

1.解热镇痛

Aspirin具有显著的解热镇痛作用，能使发热者的体温降低到正常，而对体温正常者一般无影响。其镇痛作用对轻、中度体表疼痛，尤其是炎症性疼痛有明显疗效。临床常用于感冒发热头痛、偏头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等。2.抗风湿

Aspirin在使用最大耐受剂量（3

4g/d）下有明显的抗炎、抗风湿作用，能使急性风湿热患者在用药后24

48h内临床症状缓解，血沉下降，因此常作诊断性用药和治疗；也能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎患者的炎症和疼痛。3.抗血栓形成

血小板聚集是血栓形成的重要环节有关。血栓素A2（thromboxaneA2，TXA2）和前列环素（PGI2）诱导血小板的聚集。血小板内存在COX-1和TXA2合成酶，能催化花生四烯酸（arachidonicacid）形成TXA2。Aspirin能与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸共价结合，通过乙酰化不可逆性抑制了COX-1的活性，干扰了TXA2的生物合成，进而使血小板和血管内膜TXA2生成减少。因此小剂量aspirin可用于预防和治疗心肌梗塞、冠状动脉硬化性疾病。

【体内过程】Aspirin本药口服后迅速从胃肠黏膜吸收。在吸收过程中其分子中的酯键易被肠黏膜、肝脏和红细胞中的酯酶水解，血中主要以salicylicacid形式存在，并主要以此形式分布到全身各组织器官。Salicylicacid血浆蛋白结合率约85%，主要经肝脏代谢，由肾脏排泄。原形水杨酸占占10%，排泄速度和量与尿液pH有关，在碱性尿时，可排出85%，但在酸性尿时，仅排出5%。因此服用NaHCO3碱化尿液可以大大加快其排泄速度。【不良反应】

本药在短期应用一般解热镇痛剂量时不良反应较少。但在应用较大剂量（抗风湿治疗）和长期应用时，则有一定不良反应。1.胃肠道反应口服对胃黏膜有直接刺激作用，同时胃肠黏膜存在COX-1，催化PGs形成，后者对胃肠黏膜有保护作用。Aspirin抑制COX-1，干扰PGs（主要为PGE2）合成，降低胃黏膜的保护功能。抗风湿剂量aspirin可刺激延髓催吐化学感受区兴奋而引起恶心和呕吐。饭后服用本药可减轻胃肠道反应。2.过敏反应

少数患者可出现为荨麻疹和血管神经性水肿等皮肤黏膜过敏反应。罕见过敏性休克和“aspirin哮喘”。据研究认为哮喘的发生与本药抑制了COX，进而抑制了PGE合成有关，PGE对支气管平滑肌有松弛作用并能对抗组胺所引起地支气管收缩。此外，COX的抑制使脂氧酶活性相对升高，白三烯合成增加。白三烯是致哮喘过敏反应的重要介质。

3.凝血障碍本药在一般剂量下长期使用可抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原。4.水杨酸反应为本药过量时出现的中毒反应，表现为头痛、头晕、耳鸣、视力障碍、出汗、精神恍惚、恶心、呕吐等，甚至出现惊厥和昏迷。应静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液，加快本药从尿中排出。【药物相互作用】①Aspirin与香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、enninrbital、sodiumphenytoin及glucocorticoids等合用，因发生与血浆蛋白结合的置换作用，能增强上述药物的作用，如延长出血时间、低血糖反应、诱发溃疡等；②Aspirin因妨碍methotrexate从肾小管分泌而增强其毒性，与furosemide合用，可竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少造成蓄积中毒；③aminophylline或其他碱性药物如碳酸氢钠可降低aspirin疗效；酸性药物可使水杨酸盐的血药浓度增加；④Aspirin与ibuprofen等非甾体类抗炎药合用时，可使后者的血药水平明显降低，胃肠道不良反应增加。赖氨酸阿司匹林Aspirin-dl-lysine

Aspirin-dl-lysine为aspirin与赖氨酸制成的复盐，0.9g相当于0.5g的aspirin。其水溶性大，可制成注射剂。不仅起效快，作用强，而且避免了口服给药对胃肠道的直接刺激。静脉注射同等剂量比aspirin的镇痛效果强4

5倍，可用于镇痛和解热。本品肌内注射的生物利用度低于静脉注射给药。第二节

苯胺类苯胺类（Anilines）衍生物中，以非那西汀（phenacetin）使用最早，但因毒性大，目前除少数复方制剂还应用外，均为其活性代谢产物对乙酰氨基酚（acetaminophen，又名扑热息痛，paracetamol）取代，acetaminophen是目前应用量最大的解热镇痛药物之一。对乙酰氨基酚Acetaminophe【药理作用及临床应用】

Acetaminophen解热镇痛作用与aspirin相当，但抗炎作用极弱。因此临床仅用于解热镇痛。但acetaminophen无明显胃肠刺激作用，对不宜使用aspirin的头痛、发热患者，适用本药。

【体内过程】

口服易吸收，0.5

1h达到最大血药浓度。在常用临床剂量下，绝大部分药物在肝脏与葡萄糖醛酸和硫酸结合为无活性代谢物，t1/2为2

4h。较高剂量时，上述催化结合反应的代谢酶饱和后，药物经肝微粒体混合功能氧化酶代谢为对乙酰苯醌亚胺（N-acetyl-p-benzoquinoneimine）。乙酰苯醌亚胺是一个有毒的代谢中间体，可与谷胱甘肽（glutathione）结合而解毒。长期用药或过量中毒，体内谷胱甘肽被耗竭时，此毒性中间体以共价键形式与肝、肾中重要的酶和蛋白分子不可逆结合，引起肝细胞、肾小管细胞坏死（cellnecrosis）。

【不良反应与注意事项】

Acetaminophen为非处方药。偶见皮肤黏膜过敏反应。长期使用极少数患者可致肾毒性，如肾乳头坏死和慢性间质性肾炎等。过量误服（10

5g以上），可致急性中毒性肝坏死。【药物相互作用】

①Aniline与肝药酶诱导药如巴比妥类合用时，易发生肝脏毒性反应；②Aniline可延长氯霉素（chloramphenicol）的半衰期，并增加其毒性。

第三节

吲哚衍生物及类似物indomethacinsulindac吲哚美辛Indomethacin

Indomethacin是很强的非选择性COX抑制剂，抗炎、镇痛和解热作用强大。自1963年用于临床以来，因不良反应多见而且严重，目前临床主要用于抗炎和镇痛，如关节炎、滑液囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎等。对痛经也有较好疗效。对新生儿动脉导管未闭者或早产儿，0.1

0.2mg/kg静脉注射，每12h一次，连续3次，能促进动脉导管闭合。

常用量不良反应发生率高达35%

50%，约20%的患者必须停药。以眩晕、前额痛、精神障碍等中枢神经系统不良反应发生频率最高；厌食、恶心、腹痛、诱发或加重胃和十二指肠溃疡等胃肠反应次之；也可出现皮肤黏膜过敏反应、哮喘发作、中性粒细胞和血小板减少等，但罕有再生障碍性贫血发生。孕妇、从事危险或精细工作人员、精神病、癫、活动性胃、十二指肠溃疡患者禁用。Indomethacin舒林酸Sulindac

Sulindac为吲哚类似物，具有亚砜样结构，该结构在体内转变成硫醚样化合物而发挥强大的抑制COX作用。本药t1/2为7h，其活性代谢物为18h。适应证与indomethacin相似。因本药在吸收入血前较少被胃肠黏膜转化成活性代谢物，故胃肠反应发生率较低；肾毒性和中枢神经系统不良反应发生率也低于indomethacin。

丙酸类衍生物（propionicacidderivatives）为目前临床应用较广的NSAIDs。常用药物包括萘普生（naproxen）、布洛芬（ibuprofen）、非诺洛芬（fenopofen）、酮布芬（ketoprofen）、氟苯布洛芬（flurbiprofen）等（此类药物的化学结构见图20-2）。第四节

丙酸类【体内过程】

本类药物口服吸收迅速而完全，吸收量较少受食物和药物影响。血浆蛋白结合率高，主要经肝脏代谢，肾脏排泄。【不良反应】

少数患者有皮肤黏膜过敏、血小板减少、头痛、头晕及视力障碍等不良反应。丙酸类【药理作用与临床应用】

本类药物为非选择性COX抑制剂。作用强大，抗炎作用突出，各药除效价存在差别外，其他药理学性质非常相似。其中naproxen的效价强度为aspirin的20倍，ibuprofen和fenopofen的效价强度与aspirin相当。但胃肠反应发生率低于aspirin。患者服用本类药物的耐受性明显优于aspirin和吲哚类NSAIDs。临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于痛经的治疗。

第五节

选择性环氧酶-2抑制剂

高度选择性的COX-2抑制剂是提供高效低毒的新型解热镇痛抗炎药物的关键所在。近来已经合成了多种选择性COX-2抑制剂，如美洛昔康（meloxicam）、塞来昔布（celecoxib）和尼美舒利（nimesulide）等，化学结构见图20-3。临床用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。初步显示出此类药物疗效确实、不良反应较轻而且少等优点。但这类药物临床应用的远期疗效及不良反应有待进一步验证。美洛昔康MeloxicamMeloxicam是酸性烯醇式羰酰胺化合物。该药口服吸收快而完全，吸收率为89%，血浆消除t1/2为20h，经肝脏代谢，并主要由肾脏排出。其效价强度高于indomethacin、naproxen、aspirin和双氯芬酸（diclofenac）。临床研究证明，每日口服7.5

15mg对风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经炎、软组织炎均有良好的抗炎镇痛作用，而对血小板聚集功能无明显影响。长期应用，胃黏膜损伤及胃肠出血发生率也远低于naproxen和diclofenac缓释片。塞来昔布Celecoxib

Celecoxib对COX-2具有高度的选择性，对靶组织和器官的COX-2抑制作用比COX-1强约375倍。该药口服吸收较好，血药浓度达峰时间2

4h。蛋白结合率高，分布广泛，血浆消除t1/2为11h。临床主要用于骨关节炎、类风湿性关节炎和牙痛症的治疗。本药不良反应发生率远低于其他非选择性NSAIDs。其中消化道不良反应比传统NSAIDs低8倍，长期治疗（12

24周）胃、十二指肠溃疡发生率亦比传统NSAIDs低2.5倍

4倍。尼美舒利Nimesulide

Nimesulide是一新型的非甾体类抗炎药，具有较高的选择性抑制COX-2作用，抗炎作用强而不良反应较小。口服后吸收迅速、完全。其血浆蛋白结合率达99%，t1/2约2

3h。常用于类风湿性关节炎、骨关节炎及呼吸道、耳鼻喉、软组织和口腔的炎症。偶有消化系统的不良反应，但轻微而短暂。第六节其他解热镇痛抗炎药

保泰松Phenylbutazone双氯芬酸DiclofenacKeyConcepts:l

Feverandpainusuallyoccurininflammation.l

Antipyreticandanalgesicdrugsrefertodrugsthathaveanalgesic,anti-inflammatoryandantipyreticeffects.Theyareusuallyusedtotreatthesymptomsandsignsofinflammation.l

Mostofthecurrentlyavailablenonsteroidalanti-inflammatorydrugs(NSAIDs)inhibitbothcyclooxygenase-1(COX-1;constitutive)andCOX-2(inducedinsettingsofinflammation)activities,andtherebyinhibitthesynthesisofprostaglandinsandthromboxane.TheinhibitionofCOX-2isthoughttoconfer,atleastinpart,