致滋养细胞死亡mx治疗异位妊娠的研究进展

致滋养细胞死亡mx治疗异位妊娠的研究进展

异常妊娠是妇科最常见的急症，也是妊娠早期孕妇死亡的主要原因之一。近30年来异位妊娠的发病率不断升高,有报道发病率增加6倍,约占所有妊娠的2%异位妊娠95%以上发生在输卵管,有报道输卵管妊娠引起的死亡占孕妇死亡总数的9%~13%1MTX1.1扰rna和dna的合成MTX是一种抗代谢类抗肿瘤药物,属于叶酸类似物,可与二氢叶酸还原酶结合并抑制其作用,使四氢叶酸形成障碍,从而干扰RNA和DNA的合成。MTX能够抑制滋养细胞增生,破坏绒毛,使胚胎停止发育,坏死、脱落,最终吸收,对以后的妊娠无毒副作用,也不增加流产率或胎儿畸形率以及其他肿瘤的发生率。研究表明:滋养细胞对MTX极其敏感,应用MTX几分钟后即可使滋养细胞内叶酸在无活性的氧化状态下积储,1~24h内抑制细胞内胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成,致滋养细胞死亡1.2妊娠合并妊娠的治疗禁忌证MTX治疗异位妊娠主要适用于早期异位妊娠、要求保留生育功能的年轻患者,在患者血流动力学必须稳定的情况下,符合以下条件者:(1)诊断为未破裂或未流产型的早期输卵管妊娠。(2)输卵管直径小于4cm。(3)β-HCG值低于5000IU/L。(4)无明显腹腔内出血,生命体征平稳。(5)某些输卵管妊娠保守性手术后,可疑绒毛残留。(6)其他部位的异位妊娠,如腹腔妊娠、子宫角妊娠和宫颈妊娠等,药物治疗后常能减少出血,保留患者的生育功能。MXT治疗的禁忌证为:(1)妊娠已破裂。(2)超声测量输卵管直径>4cm。(3)需腹腔镜诊断的可疑异位妊娠。(4)转氨酶升高、肾功能不良或凝血功能障碍等不适宜药物治疗者。1.3mtx治疗1.3.1全身麻醉由于副作用大,静脉注射MTX早已废弃。目前仅局限于肌肉注射MTX,分多次给药和单次给药两种方法。(1)cf用量的确定①MTX—CF(甲酰四氢叶酸)方案:MTX1mg/kg肌注,隔日一次,第1、3、5、7天;同时使用CF以减少副作用,其用量为MTX的1/10,即0.1mg/kg肌注,隔日一次,第2、4、6、8天。给药后48h如果β一HCG下降大于15%,可以停药观察,否则继续用药。②MTX小剂量分次肌肉注射方案:0.4mg/(kg.d)肌注,5d为一疗程,如1个疗程后β-HCG无明显下降,可间隔1周后再次给第二个疗程。(2)单次给药按体表面积计算,MTX50mg/m(3)基于前两种方法的优点，本报告中使用的方法如下所示MTX1mg/kg肌注2次,第1天和第4天,不用CF,认为更加方便有效1.3.2局部药物在超声、宫腹腔镜或者放射介入的引导下,MTX直接注入异位妊娠病灶,最大限度地杀死胚胎,可以起到事半功倍的作用。2MTX2.1多次给药的疗效MTX治疗异位妊娠其成功率达到90%以上,接近手术治疗的疗效,且避免手术和麻醉的危险以及对输卵管的损伤。Pisarska等最初的MTX治疗采用多次给药方法,后来由于使用方便和副作用小等原因,单次给药应用更广泛,因此,MTX的单次或多次治疗的疗效,长期以来受到了广大临床医生的关注。虽然很多作者认为单次治疗优于多次治疗,但是,目前还没有随机对照实验的比较结果。Barnhart等2.2局部治疗的疗效有关局部MTX治疗异位妊娠的疗效报道不一,2003年Nazac等而Pisarska等2.3mtx治疗的有效性腹腔镜下输卵管异位妊娠病灶清除术后持续性异位妊娠发生率为5%~29%,而经腹手术为3%~5%。为此,在有高危因素(<2cm的小异位病灶、妊娠不足42d的早期治疗、术前血β-HCG滴度高于3000mIU/mL以及胚胎种植部位较手术切开部位更靠近中线)的患者,可在术后预防性给予MTX一剂(1mg/kg)。预防性MTX治疗使持续性异位妊娠的发生率从14.5%降低到1.9%,缩短了术后随访监测时间。但目前尚不能肯定患者的术前状况、术者的手术操作和手术时间等,是否能够预测术后持续性异位妊娠的发生2.4mtx治疗妊娠的疗效MTX也用于治疗输卵管以外部位的异位妊娠,如宫颈、卵巢、腹腔、阔韧带妊娠。对于这些复杂的异位妊娠,因为手术切除的困难和风险,MTX通常被认为为第一线的药物。尽管MTX治疗宫颈妊娠有限,但是效果仍然不容忽视。有个回顾性研究总结了36例患者,用MTX系统治疗、局部注射MTX或KCl,或两者连用,其成功率为80%~90%2.5mtx联合米非司酮治疗妊娠的临床应用米非司酮具有抗孕酮作用,引起妊娠的绒毛组织和蜕膜变性,内源性前列腺素释放,促使LH下降,黄体萎缩,从而使依赖黄体发育的胚囊坏死而发生流产,最后局限在输卵管腔内吸收或与输卵管分离出血。由于米非司酮拮抗孕酮的作用,靶组织主要是含有高浓度孕酮受体的蜕膜组织,对其他组织细胞作用较弱,不会引起子宫、输卵管平滑肌的强烈收缩而导致妊娠的输卵管破裂,因此,临床将其应用于异位妊娠的保守治疗。由于MTX与米非司酮治疗异位妊娠的作用机制各不相同,作用点不同,两者互不抵触,故往往将其与MTX联合应用,期望取得良好的效果。最初的报道发现MTX配伍米非司酮有协同作用,可以提高治疗效果,且不增加副作用。Perdu等3MTX3.1患者术后双侧输注情况一般认为MTX治疗后输卵管的完整性能较好保持,术后能有较高的宫内妊娠率。有人随访58例接受多次治疗的患者,其中84.5%双侧输卵管功能良好,89.7%至少有一侧输卵管通畅,62位单次治疗患者中,82.3%患侧输卵管通畅有多个关于保守手术与MTX治疗后生育差别情况的报道,结论不一。Vermesh3.2mtx对异质妊娠的经济影响评估自MTX药物保守治疗异位妊娠问世以来,有关其卫生经济评价也倍受关注。大部分研究认为MTX治疗与手术治疗相比,会减少花费4MTX4.1观察病情变化由于妊娠滋养叶细胞具有较强的侵蚀性,且患者对药物的反应不一,因此,在保守治疗过程中密切注意观察病情变化和治疗反应,包括患者的临床症状和体征、血β-HCG水平的波动等。4.1.1mtx治疗观察患者的自觉症状、生命体征、有无内出血等征象。用药后最初3~7d内,约15%~20%的患者出现腹痛6~7d,大多能自然缓解,可能与药物作用后使滋养细胞坏死、溶解,并与输卵管壁发生剥离,或输卵管妊娠物流入腹腔内,刺激腹膜以及与MTX治疗引起的输卵管炎症有关。如腹痛较重,应密切注意病情发展,一旦发生内出血,应根据患者的一般状况,内出血的多少,决定是否需要手术,以免延误病情。4.1.2mtx在体内注射用药后应隔日测定血清β-HCG,如β-HCG下降≥15%,可改为每周测一次,至正常为止。治疗过程中,血β-HCG值并非呈持续下降趋势,有可能先升高再下降,这是因为MTX在注射后1~4d内抑制快速增长的滋养细胞,摧毁胚胎及胎盘绒毛,使异位妊娠流产,在此过程中加快了HCG的释放,致使HCG在一段时间内有所增高,以后才逐渐下降。如果4~7d后血β-HCG仍持续上升,应追加用药,血β-HCG下降至正常时间同用药初期血HCG水平有关,一般14~21d血β-HCG转阴4.2mtx化疗副作用MTX治疗的不良反应主要表现在消化系统和造血系统。大多数副作用轻微且为自限性。Barnhart等4.3hcg水平的影响MTX治疗失败主要表现为腹痛持续存在、无缓解甚至有加重,妊娠囊增大、输卵管破裂、腹腔内出血量继续增多等,最终需要手术治疗。治疗失败的原因主要与β-HCG水平、是否有胎心搏动等有关。通常认为治疗前、后的HCG水平与治疗效果都有密切关系,治疗前的水平越低或治疗后下降快而稳定,成功率越高。Potter等此外,有学者认为除外以上因素,阴道超声存在卵黄囊、以往的异位妊娠史与使用MTX治疗异位妊娠失败有关,但与以往的