肾性贫血的治疗

肾性贫血治疗第1页肾性贫血治疗一、概述二、治疗办法

1、使用促红素

2、补充铁剂三、治疗目标四、小结第2页一、概述

贫血是一组临床综合征,很多疾病都可造成贫血。同样也是慢性肾衰竭主要标志。当GFR低于30ml/L时,必然出现贫血，并随肾功能丧失而加重国外一项大组研究报道：慢性肾衰红细胞压积﹤30%发生率高达63%，甚至CKDⅠ期有20%出现贫血肾性贫血定义：肾性贫血是指由多种原因造成肾脏产生促红细胞生成素（EPO）不足,或尿毒症病人血浆中某些毒性物质干扰红细胞生成和代谢而造成贫血。第3页有关促红素促红素最初是由胎儿肝细胞产生，出生后来转为主要由肾脏产生。正常情况下,90%以上由肾间质小管周围细胞产生,其他10%由肝脏及肝外细胞产生促红素与促红素受体结合后起作用，制止祖细胞凋亡,促进红细胞分化、增殖、和成熟第4页肾性贫血临床体现：肾性贫血体现为低增生性、正细胞性、正色素性贫血。白细胞、血小板一般正常。网织红细胞一般低于正常、也能够正常或升高。骨髓象一般增生正常（有核细胞和幼稚红细胞计数正常），没有其他贫血时红系显著增殖体现。放射核素测定红细胞寿命缩短。第5页肾性贫血原因：肾性贫血主要原因：是患病肾脏产生促红素能力下降!!

肾性贫血其他原因：1.CRF患者血中存在红细胞生长抑制因子2.尿毒症毒素对血细胞破坏,使红细胞寿命缩短3.出血倾向,化验以及透析失血及透析溶血4.铝中毒抑制合成Hb酶（水含铝高、磷结合剂）5.继发性甲旁亢6.CRF营养不良高达30—60%，致造血原料不足7.急慢性炎症抑制RBC生成，减少EPO敏感性第6页肾性贫血所致一系列生理异常：机体缺氧心血管疾病：心绞痛、心室肥厚、充血性心力衰竭认知能力和思维敏感度下降性功能障碍，月经周期变化小朋友生长发育迟缓免疫应答障碍第7页纠正血红蛋白意义：提升生活质量：改善消化道症状增强活动能力减少住院率、医疗费用和死亡率增强认知功能改善性生活减少并发症增强免疫功能增强内分泌功能第8页纠正血红蛋白意义：终末期肾衰死亡病人中，超出50%原因是心血管原因在透析病人中有74%病人出现左心室肥厚在透析患者中血红蛋白＜8g/dl病人死亡率是血红蛋白＞10g/dl1.6倍第9页贫血评价指标转铁蛋白饱和度反应生成红细胞可利用铁血清铁蛋白是反应铁储藏情况。即储藏在肝脏、脾脏和网状内皮系统铁转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白水平过高或过低，能够用来精确判断铁缺乏或铁负荷过重血红蛋白（Hb）和/或红细胞压积（Hct）红细胞（RBC）参数网织红细胞记数铁参数血清铁总铁结协力（TIBC）转铁蛋白饱和度（TSAT）：（血清铁÷TIBC）×100%血清铁蛋白大便潜血检查

第10页肾性贫血治疗一、概述二、治疗办法

1、使用促红素

2、补充铁剂三、治疗目标四、小结第11页1、使用促红细胞生成素

首先判断EPO缺乏：通过对病人详细问病史及检查后，没有找到除慢性肾脏病以外可造成贫血原因，并且血清肌酐≥2mg/dl，则贫血最有也许是促红细胞生成素缺乏所致。第12页应用EPO开始时间

EBPG(欧洲2023)和K/DOQI指南(美国2023)

除外肾以外其他原因,

连续2次检查,血红蛋白<11g/dL(间隔2周以上)，Hct<30%

任何CKD患者都应当开始应用EPO

日本EPO开始使用标准:

血红蛋白<10g/dL开始使用,维持10--11g/dL.

对运动量大,无心血管并发症者,

血红蛋白维持11--12g/dL,

红细胞压积33%--36%.

欧美各国各有不一样见解

第13页1、使用促红细胞生成素

目前应用促进红细胞生成药品有二种：

1、重组人促红细胞生长素（rHuEPO）：静脉给药清除半衰期4—12小时皮下给药约为25小时属于短效类

2、darbepoetina(第二代ESA)：静脉给药清除半衰期25.3—48.8小时皮下给药约为25小时。属于长期有效类第14页应用红细胞生成刺激剂给药途径给药途径有3种:

皮下（采取皮下注射方式时，应变换每次注射部位）

静脉（血透患者可选择）

腹腔（仅用于腹透患者。腹腔内注射必须是在“干腹”或仅有少许腹透液时进行，剂量比静脉或皮下注射时大）

第15页促红素应用剂量皮下注射方式成人剂量：80~120单位/周.千克体重,分2~3次注射；静脉注射方式成人剂量:120~180单位/周.千克体重,分三次应用应用rHuEPO皮下给药比静脉给药剂量减少约30%。

darbepoetina静脉和皮下相称。

EPO初始剂量一般比维持剂量高20—30%。第16页从静脉应用到皮下应用转变血透病人Hb/Hct尚未达成目标值，若从静脉应用转为皮下注射时,保持原每七天总量不变，分2~3次使用。血透病人Hb/Hct已经达成目标值，若从静脉应用转为皮下注射时，使用原每七天总量2/3，后来剂量调整根据促红素水平滴定来进行。第17页使用促红素过程中应当监测Hgb/Hct

开始应用及增加和减少剂量时，应每1~2周测一次Hb/Hct，直到Hgb/Hct达成稳定目标值。

Hb/Hct达成稳定目标值及促红素剂量足够时，应每2~4周监测一次Hb/Hct。第18页促红素水平监测假如在促红素治疗开始后或剂量增加后2~4周，Hct比初始值增加不足2%，则促红素量应当增加50%假如Hgb/Hct每个月绝对增加值超出3g/dl（或Hct8%），则促红素用量应减少25%。促红素用量增减最主要是因人而异第19页对EPO某些新结识:红系祖细胞是体内Epo唯一靶细胞,Epo与红系祖细胞膜表面Epo-R特异性结合,促进红系祖细胞增殖与分化,维持体内红细胞数量。临床上仅用于慢性贫血纠正,尤其是慢性终末期肾病性贫血和慢性心力衰竭伴贫血或慢性贫血伴心力衰竭患者。第20页Epo是一种作用广泛细胞保护剂，体内许多器官和组织包括心脏都体现促红细胞生成素受体。每个细胞受体数目500—1000个,随红细胞成熟而受体减少Epo能够维持线粒体膜电位稳定性，减少缺氧应激对细胞损伤，提升细胞生存能力，减轻局部炎症反应，从而保护细胞功能，避免细胞过度凋亡。Epo能够促进新生血管生成，从而使其也许成为心血管疾病治疗办法。新近研究以为:

第21页研究结论还提醒Epo不但能促进红细胞生成，并且具有强大细胞保护作用。它能够制止内皮细胞和心肌细胞凋亡，促进新生血管生成，从而在心肌缺血与再灌注损伤、心肌梗死和心力衰竭中发挥主要心血管保护作用。伴随研究不停深入，Epo也许在心血管疾病临床治疗中发挥越来越大作用。第22页

促红素治疗有关不良反应有：

流感样症状红眼综合征血压增高（应用rHuEPO后发生率23%）癫痫透析通路血栓和栓塞抗体介导纯红细胞再生障碍第23页肾性贫血治疗一、概述二、治疗办法

1、使用促红素

2、补充铁剂三、治疗目标四、小结第24页2、补充铁剂铁是制造Hb主要原料。成人70%铁存在Hb内，25%为储存铁，5%为组织铁慢性肾脏病病人缺铁普遍存在：血液透析、频繁取血化验、存留在透析管路及透析器中血、胃肠道矢血、应用促红素等原因，增加了铁需求量铁缺乏是EPO疗效差主要原因，促红素有效治疗取决与足够铁储藏

第25页铁状态评定铁蛋白（反应铁储藏）﹤100微克/升，绝对铁缺乏﹥800微克/升，铁过多

200--500微克/升，最佳转铁蛋白饱和度（可利用铁）﹤0.2功能性铁缺乏﹥0.5铁过多

0.3—0.4最佳第26页口服铁：方便、安全、经济，不过不能满足EPO治疗过程中骨髓对铁需求量。

口服铁剂在空腹及不于其他药品同服用时吸取最佳（证据）常用铁剂：硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁和多糖铁复合物。有消化道副作用。静脉铁：既增加可利用铁，又增加储存铁，效果比口服铁好

选择哪一种铁剂？

第27页补充铁剂目前研究表白：

静脉补铁优于口服补铁

血液透析患者应优先选择静脉补铁

非血液透析患者，因缺乏静脉补铁优越性足够证据，能够选择口服或静脉补铁第28页

CKD贫血最主要原因是铁缺乏

静脉铁剂将成为纠正贫血一线用药

第29页口服和静脉补铁临床试验疗效比较MacdougallI.C.,1996研究方案分3组第30页MacdougallI.C.,1996HbResponsetoIV,Oral,andnoIronSupplementation

口服和静脉补铁时Hb反应

提醒:静脉补铁时Hb提升显著高于口服补铁第31页MacdougallI.C.,1996EPOdoseinIV.OralandnoIronSupplementedGroups口服和静脉补铁时EPO剂量

提醒:静脉补铁时应用EPO剂量比口服铁显著减少第32页MacdougallI.C.,1996FerritinLevelswithIV,Oral,andnoIronSupplementation静脉补铁比口服补铁时铁蛋白回升快第33页国外静脉铁剂应用愈来愈广泛1996年来，美国静脉铁剂应用逐年增加2023年，美国部分地域接收静脉铁剂治疗患者百分比达65%美国血透患者年平均静脉铁剂剂量超出2300mg接收静脉铁剂治疗患者百分比%JAmSocNephrol15:S93–S98,2023第34页补铁根据循证医学证据

规律、连续、预防性补铁较间断性治疗铁缺乏，更有效达成Hb目标值，减少促红素使用剂量（美国肾脏病基金会(K/DOQI)指南（１９９７，２０００，２００６）；欧洲最佳实践指南(EBPG)（１９９９，２００４））第35页临床应用静脉铁剂有3种：

类别/商品名生产商规格应用地域备注右旋糖酐铁Imferonfisons公司，英国100mg/2ml退出市场1990年退出美国市场，1996年退出其他国家市场INFeDWatson制药，加拿大100mg/2ml美国科难道®（Cosmofer）Pharmacosmosa/s，丹麦100mg/2ml欧洲5国家亚洲DexferrumAmericanRegent，纽约100mg/2ml50mg/2ml美国DexIronAmericanRegent，纽约100mg/2ml50mg/2ml加拿大Infufer100mg/2ml加拿大葡萄糖酸铁FerrlecitWatson制药，加拿大62.5mg/5ml美、德国等蔗糖铁

维乐福®Vifor制药，瑞士100mg/5ml68个国家现已超出79个JAmSocNephrol15:S93–S98,2023第36页静脉铁剂化学构造异同相同之处铁关键化学构造相同不一样之处关键大小纳米颗粒大小碳水化合物化学构造构造不一样造成药理/生物学特性差异注射后清除率铁释放率铁生物利用率JAmSocNephrol15:S93–S98,2023第37页2321分子量vs.血浆清除速度0204060010020030044分子量（道尔顿）血浆半衰期（小时）药品1/2/3：右旋糖酐铁4：蔗糖铁Kudasheva(formulaweight)2023Geisser1992Lawrence1998分子量越小，血浆半衰期越短，血浆清除速度越快JAmSocNephrol15:S93–S98,2023第38页分子量vs.血浆清除速度右旋糖苷铁®蔗糖铁小时020406080血浆铁清除比率5010100%初始值蔗糖铁血浆清除速度快于右旋糖酐铁，无蓄积危险第39页分子量vs.铁生物利用率分子量越小，释放至转铁蛋白铁百分比越高，铁生物利用率越高蔗糖铁铁关键<右旋糖酐铁，分子量<右旋糖酐铁，铁生物利用率更高释放至转铁蛋白铁%JAmSocNephrol15:S107–S111,2023第40页铁-碳水化合物沉积部位vs.组织毒性右旋糖酐铁蔗糖铁葡萄糖酸铁肝实质组织网状内皮系统Geisseretal.(1992)DrugResearch,42:1439-145210m4h4d14d10m4h4d14d10m4h4d14d用药10分钟，4小时、4天与14天后肝脏组织切片中铁沉积物分布安全补铁制剂，应主要沉积于网状内皮系统蔗糖铁大部分沉积于网状内皮系统，不造成组织损伤葡萄糖酸铁大部分沉积于肝脏实质，引发肝脏损伤第41页葡萄糖酸铁蔗糖铁一般发生中等及大面积坏死没有发生坏死肝脏组织毒性：注射后4小时显微镜下观测到小鼠肝脏Geisseretal.(1992)DrugResearch,42:1439-1452铁-碳水化合物沉积部位vs.组织毒性第42页蔗糖铁满足抱负静脉铁剂要求抱负静脉铁剂要求蔗糖铁分子量30-100kDa43kDa足够稳定，不分解产生游离铁√特异性沉积在网状内皮系统，而非在肝实质中√肾脏清除率低，无蓄积危险√仅为5%不包括迟缓降解生物聚合体，不诱导抗体生成√Arzneimittelforschung1999;42:1439-52第43页静脉补铁治疗二种给药办法周期性补铁：铁状态指标在目标之下,则给予较大剂量静脉补铁，以补足铁储藏连续性静脉补铁维持治疗：按规律间歇给予小剂量静脉补铁，维持铁状态指标在目标范围之内具研究表白：维持稳定铁蛋白水平需要静脉铁剂平均在22—65mg/wk第44页静脉铁剂过敏反应第45页过敏反应与过敏样反应

某些静脉铁剂给药后会引发过敏反应以及急性毒性反应包括过敏样反应

临床均体现为：突发呼吸困难、胸痛、合并低血压、支气管痉挛、喉痉挛、蕁麻疹等第46页蔗糖铁总过敏[样]反应发生率低，

死亡率为0100万100mg等效剂量报告率%NephrolDialTransplant(2023)20:1443–1449第47页蔗糖铁各类过敏[样]反应发生率均更低100万100mg等效剂量报告率%NephrolDialTransplant(2023)20:1443–1449第48页静脉补铁副作用：感染：铁是微生物生长必需物质，动物试验证明给予铁剂可增加感染概率。血透患者静脉补铁治疗与感染风险增加密切有关。

血清铁蛋白既是铁储存指标，也是炎症和感染时急性期反应蛋白。有时很难鉴别血清铁蛋白升高是感染发生原因，还是成果。第49页静脉补铁副作用：氧化损伤：造成内皮细胞损伤，诱发心脑血管事件国外报告，静脉补铁治疗时，发觉尿蛋白、尿酶有短暂升高，提醒游离铁可直接损伤肾小管静脉补铁治疗时，损伤血管第50页肾性贫血治疗一、概述二、治疗办法

1、使用促红素

2、补充铁剂三、治疗目标四、小结第51页三、治疗目标贫血治疗Hb靶目标值:K/DOQI2023EBPG2023K/DOQI2023Hb11-12g/dL>11g/dL>=11g/dL

(Hct33–36%)

(Hct>33–36%)

CVD不推荐不常规推荐

>12g/dL>13g/dL

毋需>14g/dL第52页肾性贫血治疗K/DOQI（2023）指南

血红蛋白>=11g/dL不常规推荐>13g/dl结论取得2023年11月在美国圣地亚哥肾脏周报告了刊登2个大型随机对照研究支持

肾功能不全血红蛋白纠正与预后研究(CHOIR)促红素治疗早期贫血减少心血管费风险研(C