儿童免疫性疾病

小朋友免疫性疾病

第1页免疫（immunity）1923年至今历届诺贝尔生理学/医学奖，12项为免疫学研究成果1908Mechnikov&P.Ehrlich免疫力有关研究

C.RRichet抗原过敏反应1919J.Bordet免疫方面系列研究

K.Landsteiner人类血型（红细胞抗原）

F.MBurnet&P.BMedawar取得性免疫耐受性

G.Edelman&RRPorter抗体化学构造及机能

B.Benacerraf，J.Dausset&GDSuell

细胞表面调整免疫反应遗传机制

NKJerne，GJFKhler&C.Milstein

免疫抑制机理及单克隆抗体开发1987Susumu

Tonegawa发觉抗体多样性产生遗传学原理

1990JE.

Murray&E.

D

Thomas人类器官和细胞移植1996PC.

Doherty&RM.

Zinkernagel细胞介导免疫防御特性

2023F.

Barré-Sinoussi&L.

Montagnier发觉人类免疫缺陷病毒

第2页免疫学基础知识第3页概述免疫

本质:识别自己，排斥异己

功能异常抵御病原微生物及毒素侵袭清除衰老损伤死亡细胞，稳定内环境监视识别和清除本身突变细胞和外源性异质细胞反复感染免疫缺陷病变态反应恶性肿瘤本身免疫性疾病第4页免疫系统中枢免疫器官（免疫细胞成熟分化）外周免疫器官（成熟T/B细胞定居和免疫应答部位）

器官

造血干细胞、淋巴细胞、单核吞噬细胞、粒细胞、红细胞、肥大细胞和血小板等。细胞细胞膜分子：BCR、TCR、主要组织相容性分子、共刺激分子可溶性分子：免疫球蛋白、补体、细胞因子趋化因子分子第5页免疫器官第6页免疫细胞迁移第7页K细胞在骨髓内发育成熟，数量较少。K细胞能与带有抗体靶细胞相结合，使该靶细胞失活。NK细胞在骨髓内发育成熟，数量最少，NK细胞不需抗体帮助，也不需抗原刺激，即能杀伤某些肿瘤细胞和受病毒感染细胞。抗原呈递细胞：巨噬细胞、树突状细胞、郎格汉斯细胞、微皱褶细胞。

抗原呈递细胞是免疫系统前哨细胞，能捕捉、加工、处理抗原，并将抗原呈递给淋巴细胞。主要包括巨噬细胞、郎格汉斯细胞、微皱褶细胞、滤泡树突细胞、交错突细胞等。在诱发机体特异性免疫应答中起关键作用。

第8页免疫反应非特异性免疫反应----系统防御功能

屏障防御机制：物理（解剖）屏障皮肤-黏膜屏障、血-脑屏障、血-胎盘屏障、淋巴结过滤作用生化屏障—溶菌酶、乳铁蛋白、胃酸

细胞吞噬系统：单核/巨噬细胞中性粒细胞吞噬作用嗜酸性粒细胞吞噬作用

补体系统和其他免疫分子：甘露聚糖结合凝集素等第9页特异性免疫反应

特异性细胞免疫：T细胞介导、特异性免疫反应抵抗细胞内病原体感染免疫监视

特异性体液免疫：B细胞-浆细胞-抗体抵抗细胞外细菌和病毒感染第10页免疫反应成果

病原体被清除

炎症损伤：

IL-6、IL-1、TNF等诱导内皮细胞、成纤维细胞、嗜碱性细胞分泌细胞因子，造成炎症损伤第11页小儿免疫系统特性第12页出生时免疫器官和免疫细胞均已相称成熟免疫功能低下第13页

中性粒细胞出生12h72h高渐下降逐渐升至成人水平储藏库空虚—严重新生儿败血症易发生中性粒细胞减少;中性粒细胞功能临时性低下—易发化脓性感染;

趋化、粘附分子体现不足—未成熟儿、剖宫产者为著;

未成熟儿FcRⅢ体现下降，生后2周才达成人水平第14页

单核/巨噬细胞发育完善，缺乏辅助因子。其趋化、粘附、吞噬、氧化杀菌、产生G-CSF、IL-8、IL-6、IFN-γ、IL-12和抗原提呈能力较差新生儿期接触抗原/过敏源类型、剂量不一样直接影响单核/巨噬细胞，尤其是DC免疫调整功能，将影响后来免疫状态。第15页

T淋巴细胞

成熟T细胞：占外周血淋巴细胞80%“五五/六六交叉”

T细胞表型及功能：脐血T细胞97%为CD45RA+，CD45RO+T细胞很少新生儿T细胞体现CD25和CD40配体弱辅助B细胞合成和转换Ig、促进吞噬细胞和CTL能力差

TH亚群：TH2较TH1占优势，利于避免母子免疫排斥

第16页

NK：NK表面标识CD56于出生时几乎不体现，整个新生儿期亦很低，NK活性于生后1-5个月时达成人水平。

ADCC：ADCC功能仅为成人50%，于1岁时达成人水平。第17页

细胞因子：新生儿期很低，后逐渐达成人水平出生6M1Y5MTNF、GM-CSF

50%IFN-γ、IL-10、IL-410-20%CD56几乎不体现1MIFN-γ达成人水平175dADCC功能达成人水平NK活性达成人水平

ADCC功能50%第18页

B淋巴细胞：胎儿、新生儿期有产生IgMB细胞，无产生IgG、gAB细胞

2岁分泌IgGB细胞达成人水平

5岁分泌IgAB细胞达成人水平但由于TH细胞功能不足，B细胞不能产生多糖疫苗和荚膜多糖细菌抗体

第19页

Ig：

IgG唯一能通过胎盘Ig，母体至胎儿属积极转运妊娠后期大量IgG通过胎盘，故胎龄<32周IgG<0.4g/dL，足月儿高于母体5-10%

新生儿合成IgG慢，生后3-5月降至最低，8-10岁达成人水平

IgG亚类：IgG2(细菌多糖抗体)2岁内上升慢，故易患荚膜细菌感染

IgM

胎儿期能产生，生后更加快，♀3岁♂6岁达成人水平脐血IgM增高，提醒宫内感染

IgA

发育最迟，青春后期/成人期才达成人水平分泌型IgA新生儿期测不出，2月唾液可测到，2-4岁达成人水平第20页

Ig：

g/81.41.21.00.80.6IgGIgMIgA4812(月)248101216(岁)g/L12108642总IgG来自母亲来自新生儿0123456789(月)左图：IgG、IgM和IgA个体发育.由于母体IgG能通过胎盘，使出生时婴儿血清IgG水平甚高，随母体IgG消失，于生后3-5个月降至最低点，婴儿本身IgG逐渐产生，大约于8-10岁时达成人水平。IgM和IgA出生时几乎为零，IgM发育最快，于6-8岁时达成人水平；IgA于11-12岁时接近成人浓度。右图：出生后9个月内婴儿血清IgG动态变化。第21页

补体及其他免疫分子：补体：不能从母体传输至胎儿典型途径—新生儿为母亲50-60%，3-6月达成人水平旁路途径—更落后，B因子为成人35-60%，备解素为35-70%

其他免疫分子：血浆纤连蛋白：新生儿仅为成人水平1/3-1/2，未成熟儿更低甘露糖结合凝集素(MBL)：未成熟儿低，至10-20周达足月儿水平第22页小儿免疫反应特性第23页

非特异性免疫：----未完善，渐成熟

屏障防御机制↓：皮肤薄，肠壁通透性高，胃酸少，淋巴结功能不成熟

细胞吞噬系统↓：分娩缺氧---多种细胞吞噬功能临时性低下缺乏补体、调理素、趋化因子等补体系统和其他免疫分子↓：各补体成份均低，生后6-12月补体浓度/活性接近成人第24页

特异性免疫：----未完善，渐成熟特异性细胞免疫↓：胎儿—不成熟，故胎内病毒不能清除，长期携带甚或致畸新生儿—T细胞发育完善，皮肤迟发型超敏反应形成卡介苗接种数周后结核菌素试验阳性早产儿1月龄时，不大于胎龄儿1岁后来赶上足月儿

CD4+/

TH细胞多，以TH2为主，CD4+/CD8+达3-4TH2相对亢进，细胞因子占相对优势

2岁后各成份比值及水平才接近成人特异性体液免疫：

B细胞胚胎早期已成熟，但由于缺乏抗原及T细胞等辅助刺激，新生儿B细胞产生抗体能力差，生后逐渐完善第25页原发性免疫缺陷病第26页免疫缺陷病

免疫缺陷病(ID)：由免疫系统先天性发育障碍或后天损伤而致一组综合征。临床体现：抗感染功能低下，反复发生严重感染；本身免疫病、过敏症、恶性肿瘤等。原发性免疫缺陷病(PID)由遗传原因或先天性免疫系统发育不良造成免疫功能障碍。PID迄今共有约200种，其中150余种已明确致病基因。继发性免疫缺陷病/取得性免疫缺陷病(SID)由后天原因(如感染、营养、疾病、药品等)引发免疫功能障碍。

第27页原发性免疫缺陷病PID分类1.联合免疫缺陷病2.以抗体缺陷为主免疫缺陷3.其他明确定义免疫缺陷病4.免疫调整失衡性疾病5.吞噬细胞数量和（或）功能缺陷6.固有免疫缺陷7.本身炎症性反应性疾病8.补体缺陷补体缺陷2%50%20%18%10%抗体缺陷吞噬细胞缺陷T细胞缺陷T、B细胞联合缺陷第28页原发性免疫缺陷病

以抗体缺陷为主免疫缺陷X-连锁无丙种球蛋白血症（Bruton病）

联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病（T-B+SCID,T-B-SCID）

伴其他典型体现免疫缺陷病湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WAS)胸腺发育不全(DiGeorge综合征)

吞噬功能缺陷慢性肉芽肿病(CGD)第29页我国常见PID

一般变异型免疫缺陷病（CVID）特点：病因不明，遗传方式不定，Ig缺如体现：年长儿或青年人反复感染（呼吸道、胃肠道等）

脾、淋巴结肿大淋巴系统及胃肠道恶性肿瘤及本身免疫病发生率高诊断：IgG、IgA低下，IgM正常/减少依赖于排除其他PID发病机理：T细胞功能异常也许是致病关键CD4+/CD8+异常、IL-2、IL-5、IFN-γ活性下降B细胞数量也许减少第30页我国常见PID

X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton病）病因：Btk(Bruton酪氨酸激酶)基因(Xq21.3-～22)突变前B细胞不能发育为成熟B细胞--抗体缺陷临床特点：♀，4~12个月开始出现感染，反复、严重细菌感染，口服脊灰活疫苗可引发瘫痪易发生过敏性和本身免疫性疾病扁桃体小/缺如，淋巴结和脾不能触及(缺乏生发中心)

病理生理：外周血缺乏B细胞和Ig

成熟B细胞（CD19、CD20）缺如血清总Ig<2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低缺乏抗体应答，不能产生特异性抗体

第31页我国常见PID

湿疹血小板减少伴免疫缺陷（WAS）病因：X-连锁隐性遗传(Xp11.22)WASP基因突变发病率：1/10万~1/20万临床体现：婴儿期发病湿疹反复感染血小板减少淋巴瘤和本身免疫性血管炎发生率高检查所见：血小板小，表面唾液糖蛋白、CD43、gpld不稳定

T细胞、血小板细胞骨架异常，肌动蛋白成束障碍免疫功能进行性减少

B细胞数量增多，T细胞数量显著减少

IgM下降,IgA和IgE升高，IgG正常/减少缺乏皮肤迟发性超敏反应

第32页我国常见PID

慢性肉芽肿病(CGD)

流行病学：AR(p22phox，p67phox，p47phox)/XL(qp91phox)

发病率1/25万病因；吞噬细胞还原型辅酶II(DAPDH)氧化酶基因突变不能产生超氧根、单态氧和H2O2，不能杀灭吞噬病原体临床体现：皮肤、消化道、泌尿道感染并在反复感染部位形成慢性感染性肉芽肿检查：硝基四唑氮蓝(NBT)还原试验--还原率﹤1%第33页我国常见PID

严重联合免疫缺陷病（SCID）

T细胞缺陷、B细胞正常（T-B+SCID）XL病因—IL-2、4、7、9、15共有受体γ链基因突变生后很快即发生严重感染，常于1~2岁内死亡

T细胞、B细胞均缺陷（T-B-SCID）ARRAG-1/2缺陷RAG-1/2基因突变，婴儿发病，T、B均显著下降腺苷脱氢酶(ADA)缺陷ADA基因突变使ADA毒性中间产物累积，抑制T、B分化少数早年感染，很少数轻症年长儿或成年发病网状发育不良淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍淋巴细胞、中性粒细胞和血小板严重减少常死于婴儿期第34页PID共同特点

反复感染特点—反复、严重、持久

部位—呼吸道、胃肠道、皮肤、全身病原体—多重、机会感染多

抗体缺陷——G+菌化脓性感染

T细胞缺陷——病毒、真菌、结核和沙门菌属等细胞内病原体感染补体成份缺陷——奈瑟菌属中性粒细胞功能缺陷——金葡球菌

时间

T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后很快发病,

抗体缺陷为主，因存母体抗体，6~12月后发病治疗--

抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效第35页PID共同特点

本身免疫性疾病

溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、

I型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等

肿瘤淋巴系统肿瘤(尤其B细胞淋巴瘤)最常见第36页常见PID基因定位慢性肉芽肿病(CYBB)备解素缺陷（PFC）湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WASP)X-连锁无丙种球蛋白血症（btk）X-连锁淋巴增生性疾病(XLP）X-连锁高IgM血症（CD40L）22.322.221.12111.411.311.211.2121321

22232425262728pq严重联合免疫缺陷病（IL-2RG）第37页继发性免疫缺陷病第38页继发性免疫缺陷病

继发性免疫缺陷病

生后因其他疾病或某些理化原因所致免疫功能障碍特点常特异性免疫功能和非特异性免疫功能同步受累以中性粒细胞功能障碍为突出多为临时性，原发疾病好转后免疫功能可恢复正常病因小朋友恶性肿瘤放化疗长期使用免疫抑制剂感染营养不良---全球最主要原因第39页继发性免疫缺陷病常见病因营养紊乱蛋白质-热能营养不良，铁缺乏，锌缺乏，维A缺乏，肥胖症免疫抑制剂放射线，抗体，糖皮质激素，环孢菌素，细胞毒性药品，抗惊厥药品遗传性疾病染色体异常，染色体不稳定综合征，酶缺陷，血红蛋白病，张力性肌萎缩症，先天性无脾症，骨骼发育不良肿瘤和血液病组织细胞增生症，类肉瘤病，淋巴系统肿瘤，白血病，霍杰金病，淋巴组织增生性疾病，再生障碍性贫血新生儿感染细菌感染，霉菌感染，病毒感染，寄生虫感染其他糖尿病，蛋白质丢失性肠病，肾病综合征，尿毒症，外和手术和外伤第40页免疫缺陷病诊断与治疗第41页免疫缺陷病诊断流程是否存在免疫缺陷免疫缺陷原发/继发免疫缺陷部位程度诊断根据：病史、体格检查、辅助检查第42页免疫缺陷病诊断病史采集：感染病史----反复、连续感染提醒ID

发病：早-严重部位：主要脏器感染提醒ID存在病原种类：体液免疫/吞噬/补体缺陷----细菌，化脓菌为主细胞免疫----病毒、真菌、原虫等时间：抗体为主免疫缺陷常6月后发病预防接种史—疫苗病等家族史----感染、免疫缺陷、恶性肿瘤家族史

第43页免疫缺陷病试验室检查缺陷类别检查项目抗体缺陷免疫球蛋白定量、同族凝集素、嗜异凝集素、特异性抗体反应、B细胞计数、B细胞Ig亚型细胞免疫缺陷淋巴细胞计数、迟发型超敏试验、胸腺X线片、T细胞亚群、细胞因子测定补体缺陷溶血性补体（CH50）总量；补体C3、C4活性水平吞噬细胞缺陷白细胞计数和分类、四唑氮蓝(NBP)试验、趋化、粘附和聚集性分析细胞吞噬和杀菌能力第44页免疫缺陷病治疗