抗生素合理应用-

抗生素合理应用

内蒙古北方医院呼吸科

主要内容一、北方医院细菌耐药分析二、抗生素合理应用三、G-菌耐药现状及抗生素选用北方医院细菌耐药情况分析细菌室对2011年1-3月份送检的细菌培养结果的统计分析

1-3月份共送检各种标本468份，培养阳性标本数为156例，阳性率为33.33%。送检痰和咽拭子培养

送检痰和咽拭子培养281例，培养阳性110例，阳性率为39.1%，痰培养110株细菌分布常用药物对肠杆菌科细菌敏感性分析数据分析痰标本中念珠菌阳性检出率最高，其次是大肠杆菌和肺炎克雷伯菌和绿脓杆菌。金黄色葡萄球菌、粪肠球菌以及不动杆菌属中的鲍曼不动杆菌在痰标本中检出率低，但它们的耐药性很高。另外，本地区肺部感染的微生物主要是革兰阴性杆菌，以绿脓杆菌、大肠杆菌和肺炎克雷伯菌为主。绿脓杆菌产生金属酶，大肠杆菌和肺炎克雷伯菌产生超广谱β内酰胺酶（ESBLS），导致耐药性高，检出率高。其他标本分析送检前列腺液标本55例，培养阳性36例。前列腺液标本中检出的细菌主要以金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌为主，占总检出细菌数的九成以上。三、送检血培养标本22例，阳性5例，阳性率为22%。我室使用法国生物梅里埃进口血培养瓶，培养阳性率有明显提高。送检尿液培养标本28例，培养阳性12例，阳性率为42.7%，主要以大肠杆菌和肺炎克雷伯菌为主。常用抗生素的分类常用抗菌药物分类一、β-内酰胺类二、氨基糖苷类三.大环内酯类四.喹诺酮类五.糖肽类六.抗真菌药物一.β-内酰胺类β-内酰胺类青霉素类头孢菌素类非典型β-内酰胺类天然青霉素半合成耐酶青霉素广谱青霉素第一代第二代第三代第四代碳青霉烯类单环类头霉素类β-内酰胺/酶抑制剂青霉素类青霉素类天然青霉素半含成耐酶青霉素广谱青霉素甲氧西林苯唑西林双氯西林氯唑西林青霉素钠氨苄西林阿莫西林替卡西林哌拉西林美洛西林阿洛西林羧苄西林磺苄西林头孢菌素类头孢菌素类第一代第二代第三代头孢噻吩头孢唑啉头孢拉定头孢硫脒头孢噻啶头孢罗齐头孢呋辛头孢孟多头孢尼西头孢替安头孢雷特头孢噻肟头孢曲松头孢他啶头孢哌酮头孢唑肟头孢咪唑第四代头孢吡肟头孢匹罗非典型β-内酰胺类非典型β-内酰胺类单环类头霉素类β-内酰胺/酶抑制剂碳青霉烯类氨曲南头孢西丁头孢美唑阿莫西林/棒酸替卡西林/棒酸氨苄西林/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦亚胺培南/西司他丁美罗培南帕尼培南二.氨基糖苷类

链霉素庆大霉素妥布霉素奈替米星

西索米星阿米卡星三.大环内酯类

红霉素克拉霉素罗红霉素阿奇霉素氟红霉素地红霉素四.喹诺酮类萘啶酸吡哌酸诺氟沙星（氟哌酸）依诺沙星（氟啶酸）洛美沙星诺氟沙星氧氟沙星环丙沙星左氧氟沙星曲伐沙星司帕沙星帕珠沙星莫西沙星加替沙星五.糖肽类万古霉素替考拉宁多粘菌素杆菌肽六.抗真菌药物真菌靶位 抗真菌药物细胞膜(干扰固醇合成) 多烯类(二性霉素B,制霉菌素)吡咯类－氟康唑－伊曲康唑－伏立康唑抗代谢药物:(干扰DNA和RNA合成) 氟胞嘧啶细胞壁 棘白菌素类－葡聚糖合成酶抑制剂

－卡泊芬净（caspofungin）普那米星（Pradimicins）尼柯霉素（Nikkomycins）抗菌药物的特性抗菌药物的特性

抗菌谱组织浓度药动学/药效学持续效应毒副作用青霉素类抗菌药物G＋G－假单孢菌厌氧菌青霉素＋＋＋－－＋＋半合成耐酶青霉素*＋＋＋－－－广谱青霉素＃＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋*：对产青霉酶的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌有效。＃：氨苄青霉素不耐酶、对铜绿假单胞菌无效；抗假单孢菌活性：哌拉西林>替卡西林>羧苄西林TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：52头孢菌素类抗菌药物G＋G－假单孢菌金葡菌＃第一代＋＋＋＋＋－＋＋＋第二代＋＋＋＋＋－＋＋＋第三代＋＋＋＋＋＋＋＋*＋第四代＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋氨曲南－＋＋＋＋＋＋＋－*:限于头孢他啶、头孢哌酮；＃：甲氧西林敏感金葡菌TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：53三种酶抑制剂的抑菌作用比较酶抑制剂抑酶谱抑酶强度稳定性诱导酶的产生作用他唑巴坦＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋克拉维酸＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋舒巴坦＋＋＋＋＋＋＋＋＋碳青霉烯类

泰能、美平：不能覆盖的微生物：

耐甲氧西林金葡菌（MRSA）嗜麦芽窄食单孢菌屎肠球菌军团菌衣原体肺炎支原体TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：52氨基糖苷类覆盖大部分的G-菌与青霉素有协同作用粪肠球菌李斯特氏菌不能覆盖的G-菌淋病奈瑟氏菌脑膜炎奈瑟氏菌葱头伯克氏菌嗜麦芽窄食单孢菌不动杆菌TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：54喹诺酮类抗菌药物G＋G－假单孢菌衣原体支原体军团菌环丙沙星

＋

＋＋＋氧氟沙星

＋

＋＋＋洛美沙星-＋

---左氧氟沙星＋＋

＋＋＋加替沙星＋＋

＋＋＋莫西沙星＋＋

＋＋＋在我国，环丙沙星体外药敏试验对大肠杆菌的耐药率超过70%

新一代喹诺酮类药物对非典型致病菌有肯定疗效1.TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：522.WangH（王辉）,ChenMC（陈民钧）.DiagnMicrobiolinfectDis,2005;51:201-208.大环内酯类覆盖：G+菌军团菌衣原体支原体不覆盖G-菌葡萄球菌粪肠球菌屎肠球菌TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：54糖肽类万古霉素、替考拉宁全部G+菌

艰难梭菌G-无效TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：54抗真菌药物抗菌药物的特性

抗菌谱

组织浓度药动学/药效学持续效应毒副作用有效组织浓度——肺/支气管

几乎各类抗菌药物氨基糖苷类：在呼吸道分泌物中易被灭活

----单独使用时，临床疗效低于药敏试验有效组织浓度——脑脊液青霉素氯霉素磺胺类头孢呋辛头孢曲松头孢噻肟头孢他啶头孢吡肟美罗培南万古霉素氟康唑TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：58-61有效组织浓度——胆道系统亚胺培南美洛培南哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉维酸头孢曲松头孢哌酮/舒巴坦TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：10有效组织浓度——泌尿系统

亚胺培南

呋喃妥因三代头孢哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉维酸氨苄西林庆大霉素（？）/阿米卡星美洛培南

氟喹诺酮TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：23抗菌药物的特性

抗菌谱

组织浓度

药动学/药效学持续效应毒副作用PK/PD（药动-药效）与抗菌药物活性根据PK/PD的关系，将抗菌药物分为2种类型浓度依赖型（concentration-dependency）

（峰）浓度依赖型（peak/MIC-dependency）曲线下面积和（峰）浓度依赖型（AUC/MICandpeak/MIC-dependency）时间依赖型（time-dependency）时间依赖型抗菌药物药物β-内酰胺类大环内酯类（阿奇霉素除外）克林霉素氟胞嘧啶目标T>MIC%至少达到40~50%以上方案Q6h、Q8h、至少Q12h给药（头孢曲松除外）峰浓度依赖型抗菌药物药物氨基糖苷类目标Peak/MIC8~10方案Qd给药曲线下面积和（峰）浓度依赖型抗菌药物药物阿奇霉素喹诺酮类糖肽类两性霉素B目标根据MIC，保证24小时内药物浓度和单次给药浓度方案Qd、Bid给药，同时保证单次给药浓度氟喹诺酮：兼顾峰浓度和曲线下面积24h-AUC/MIC必须12524h给药剂量维持适宜的AUC调整每日用药量Peak/MIC必须10单次给药剂量保证适宜的Peak

调整单次用药量抗菌药物的特性

抗菌谱

组织浓度药动学/药效学

持续效应毒副作用抗菌药物的后效应（PAE）

这一概念在20世纪70年代中期提出，是指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍受到抑制的效应。我们所熟悉的传统的用药方案是使体内药物获得稳态且大于最低有效浓度的剂量。采用以PAE+维持有效浓度时间为给药间隔，优化了传统给药方案，不仅能降低药费开支，而且能充分发挥机体的免疫功能，有效地降低药害事件的发生。PAE的机制各种抗菌药物均可产生PAE，但PAE准确机制尚不清楚。

1.β-内酰胺类，是药物与细菌细胞膜上细胞壁合成所必需的酶的结合，破坏了细胞壁的合成，导致细菌形成无细胞壁的球状体，PAE代表了细菌再合成细胞壁所需时间。2.大环内脂类，是药物与细菌核糖体不断可逆性结合，生成细菌蛋白合成抑制及细菌非致死性损伤。PAE是药物消除后，细菌蛋白得以恢复合成的过程。PAE的机制3.喹诺酮类，是通过与细菌的DNA回旋酶亚基A结合，抑制酶的切割与连结功能，阻止了DNA的复制。药物清除后，酶功能的恢复尚需一段时间而呈现PAE。

影响PAE的因素1.细菌种类、抗生素种类抗生素对G+球菌产生的PAE，以氨基苷类、大环内酯类的最长，氟喹诺酮类的次之，β-内酰胺类及叶酸抑制剂磺胺类的最短;对G-杆菌，氨基苷类、大环内酯类具有显著的PAE，β-内酰胺类则产生很短甚至负值的PAE。影响PAE的因素2.联合使用抗生素抗生素联用对PAE的影响不一，对不同菌属致病菌也有区别。公认的是β-内酰胺类与氨基苷类联用PAE可显著的延长。3.

其它影响因素机体的病理生理状态、免疫功能、感染部位及联合用药等都会对PAE产生影响。PAE的临床意义

1.以前抗生素的药效学指标是最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）等。对PAE的研究，进一步完善了药效动力学评价指标。

2.为临床设计最佳给药方案。以往抗菌药物给药方案的设计强调维持血药浓度高于MIC，当血清和组织药物浓度低于MIC时，由于PAE存在，细菌生长可持续受到抑制，故可延长给药间隔。亚-MIC效应（SME）抗菌药物后效应期亚抑菌浓度效应指抗菌药物给予以超抑制浓度的剂量，随后获得亚抑菌浓度可使PAE延长，使细胞长时间被抑制的现象。抗菌药物的持续效应

抗菌药物的后效应（PAE）指细菌在抗菌药物作用后复苏所需要的时间亚-MIC效应（SME）

指抗菌药物浓度降至MIC以下细菌生长仍被抑制或产生丝状形态学改变

阿奇霉素的SME可达70小时以上抗菌药物的特性

抗菌谱

组织浓度药代学/药效学

持续效应

毒副作用肝功损害时慎用或不用减量慎用避免使用广谱青霉素类红霉素酯化物三代头孢（头孢他啶除外）利福平红霉素四环素类克林霉素磺胺类甲硝唑氯霉素伊曲康唑酮康唑两性霉素B《抗菌药物临床应用指导原则》肾功损害时慎用或不用减量慎用避免使用一代头孢氨基糖苷类头孢呋辛糖肽类头孢他啶、头孢唑肟伊曲康唑注射液头孢吡肟氟胞嘧啶亚胺培南、美罗培南四环素类氨曲南呋喃妥因氟喹诺酮类磺胺甲噁唑/甲氧苄啶氟康唑两性霉素B*1.《抗菌药物临床应用指导原则》*2.徐叔云主编,《实用临床药理学》,华夏出版社,1996,1ed,580抗生素相关性腹泻（肠炎）表现腹泻在抗菌药物治疗中或治疗结束后1～10天出现广谱青霉素或头孢菌素类易于引发便常规检查可以正常便查肠道菌群有良好提示多由艰难梭菌、真菌所致治疗口服金双岐、整肠生等调整肠道菌群药物口服甲硝唑、替硝唑等抗厌氧菌药物口服万古霉素口服抗真菌药物（如氟康唑）感染性疾病的经验性治疗感染性疾病的经验性治疗

经验性用药经验性换药（1）开始即使用广谱抗生素，要求覆盖所有可能的致病菌，不保留广谱抗生素作为最后选择——降阶梯治疗。（2）随后根据微生物学检查结果改用针对性强，相对窄谱抗生素，抗感染的经验性治疗方案2、优化抗菌治疗是近年国际抗菌治疗的新趋势强调：

A据感染类型和个体化给药B在了解流行病学和病原菌分布基础上用药C据药物特点和PK/PD-MIC选药D减少定植菌，减少对医疗环境的影响3R原则

Righttime恰当的时机

Rightpatient合适的患者

RightAntibiotic正确的抗菌药物2RDM原则

Rightpatient

合适的患者

RightAntibiotic

正确的抗菌药物

Dose\Duration剂量、疗程

Minimatresistant尽可能低的耐药起始充分治疗(InitialAdequateTherapy)目标：提高患者的生存率，降低细菌产生耐药性3.AmericanThoracicSocietyInfectiousDiseaseSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005;171(1):388-416.恰当治疗(Appropriate)起始充分治疗(InitialAdequateTherapy)起始恰当治疗延误(DIAT)≠充分治疗(AT)不充分治疗(Inadequatetherapy)不仅包括不恰当治疗（Inappropriatetherapy，IT，定义为不能覆盖所有分离病原菌），还包括起始恰当治疗延误（DIAT）。6.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158–164死亡率1.LunaCM,VujacichP,

etal.Chest1997;111(3):676–685.

不充分治疗可能比未接受起始治疗的效果更差！！！一项对65例VAP患者的前瞻性研究显示不充分治疗可能比未接受起始治疗的效果更差带来的问题由于效果不佳，可能经常要调换抗生素，导致耐药菌出现，病情好转后又恶化严重的病人导致治疗时机延误，甚至死亡病情早期迅速进展，感染持续存在结果是患者生存率降低，即死亡率增加与不充分治疗（不恰当治疗+起始恰当治疗延误）相比，接受充分治疗的患者死亡率明显下降（29.2%vs63.5%，P=0.007）p=0.009p=0.007p=0.036死亡率6.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158–164起始充分治疗不恰当治疗起始恰当治疗延误不恰当治疗＋起始恰当治疗延误起始充分治疗能够明显降低死亡率一项在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的前瞻性、观察性队列研究显示起始充分治疗有效清除病原菌并降低死亡率5.LunaCM,VujacichP,etal.Chest1997;111(3):676–685.死亡率一项在阿根廷医院65例VAP患者中进行的前瞻性、观察性队列研究显示7.MarinH.Kollef,etal.Chest2006;129:1210–1218死亡率ureidopenicillin/monobactam药物使用率（%）喹诺酮头孢吡肟碳青霉烯一项在美国20所ICU病房398例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性、队列研究显示对于接受起始治疗的患者，降阶梯治疗组死亡率明显降低；进一步分析不同抗菌药物的应用情况，发现碳青霉烯类药物在降阶梯治疗中的使用率最高起始降阶梯治疗明显降低死亡率；碳青霉烯类药物在降阶梯治疗中的使用率最高8.GuyW.SooHoo,

Y.EugeniaWen,etal.Chest2005;128:2778–2787一项针对美国106例HAP/VAP患者的观察性队列研究显示遵循指南（以亚胺培南为基础）的起始充分治疗可显著提高HAP/VAP生存率P＜0.005P＜0.005遵循指南（以亚胺培南为基础）的起始充分治疗可显著缩短中重度感染患者ICU住院时间和机械通气时间一项对美国106例HAP/VAP患者的观察性队列研究显示，8.GuyW.SooHoo,

Y.EugeniaWen,etal.Chest2005;128:2778–2787肺内感染（经验用药）社区获得（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、支原体、军团菌）青霉素、大环内酯类、一代头孢、新喹诺酮类二代头孢或三代头孢单用，或联合大环内酯类、氨基糖苷类新喹诺酮类，或联合一代头孢－内酰胺类/－内酰胺酶抑制剂，或碳青霉烯类医院获得（金葡菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、不动杆菌、真菌）碳青霉烯类（泰能、美平）广谱青霉素联合氨基糖苷类，或万古霉素（MRSA）抗假单孢广谱青霉素及三代头孢/酶抑制剂、四代头孢抗真菌类根据患者的病情、状态和基础疾病选择药物中华医学会呼吸病学分会.中华结核和呼吸杂志，1999，22：199－202腹腔感染（常见致病菌）常见致病菌大肠杆菌克雷伯菌肠杆菌属（产气杆菌、阴沟杆菌）肠球菌属厌氧菌美国外科感染协会(SurgicalInfectionSociety)

腹腔感染抗菌药物治疗指南单药方案

亚胺培南/西司他丁，氨苄西林/舒巴坦，头孢替坦，头孢西丁，，美洛培南 哌拉西林/