手性高烯丙基胺类化合物的全合成

手性高烯丙基胺类化合物的全合成

氨基乙酰基结构广泛存在于具有生理活性的非环或环化合物（杂环）中或药物分子中。近年来,已有多种β-氨基羰基化合物的合成方法被报道,如通过Mannich反应制备β-氨基羰基化合物1反应时间及催化剂的影响手性高烯丙基胺结构不仅广泛存在于天然产物分子中,而且是一类重要的合成中间体,本课题组在此方面进行了大量的工作我们以叔丁氧羰基保护的手性高烯丙基胺为模板底物进行反应条件的摸索(表1).首先使用氯化钯为催化剂(40mol%),氧气和氯化亚铜为氧化剂,室温下反应24h考察不同溶剂对反应的影响.结果表明乙腈/水的混合体系效果最好,达到93%的收率(Entry3),甲醇为溶剂时产率最差,仅为77%.该结果说明如此大量催化剂反应的条件下,叔丁氧羰基的稳定性是足够的,但如此大的催化剂使用量显然是不经济的.然后固定反应时间为24h,考察催化剂用量对反应的影响.发现催化剂用量的降低导致产率的显著下降:20mol%氯化钯时产率为71%(Entry5),10mol%氯化钯时仅为42%(Entry6).同时发现,该反应使用氧气鼓泡(Entry4)和非鼓泡(Entry5)条件下产率差别很小,说明非鼓泡条件下溶剂中的氧气也可达到饱和状态.进一步延长反应时间至48h,20mol%氯化钯条件下的产率可达到86%(Entry7),10mol%氯化钯条件下的产率也提高到了65%(Entry8),说明反应时间的延长对反应有利.在氯化钯体系中,20mol%催化剂的使用可达到较好的经济性和较高的收率.我们也考察了不同铜试剂及钯催化剂对反应的影响:醋酸铜/氯化钯条件下的反应产率很低,仅为21%(Entry9);其它钯催化剂(10mol%)中苯甲腈基氯化钯和乙酸钯均较氯化钯好,产率分别可达72%和70%(Entries11,12);三苯基膦氯化钯仅能得到痕量产物.同时发现乙酸钯为催化剂时,降低催化剂的使用量至5mol%时产率仅为33%(Entry14),但从10mol%提高至20mol%使用量时,产率提高到95%(Entry13).将氯化亚铜换为氯化铜后,反应的产率略有下降,为85%(Entry15).最终,我们认为使用20mol%的乙酸钯,1equiv.的氯化亚铜和氧气为氧化剂,乙腈/水(V∶V=7∶1)混合体系为溶剂,室温反应为最佳反应条件.随后我们考察了该方法的底物适应性,结果如表2所示.4-F和4-Cl取代的苯基高烯丙基胺室温下反应48h,产率分别为95%和81%(Entries2,3).当底物中4-F取代的苯环变为未取代的苯环后,反应48h薄层色谱(TLC)监测明显可见原料,于是进一步延长至60h,柱层析分离产物后可得89%产率.当取代基为4-Br时,反应60h产率为72%(Entry4),当取代基变为甲氧基和3,4-二甲氧基时,产率从84%升至88%(Entries5,6).对于杂环取代的高烯丙基胺,该方法也能顺利得到相应的目标产物,呋喃取代的底物产率为57%(Entry7),噻吩取代的底物产率为77%(Entry8).同时发现,苯乙基、环己基、丁基等脂肪族取代的手性高烯丙基胺底物反应产率同样良好,可达70%~83%(Entries9~11).为考察反应前后分子中手性中心的变化,我们测试了反应前的手性高烯丙基胺及生成的β-氨基羰基化合物的ee值,结果发现反应前后ee.值基本保持不变(表2).说明该方法中化合物的中间过渡态没有影响分子中原有的手性中心,光学纯度没有发生变化.为进一步拓展该方法的应用范围,我们尝试利用该方法作为关键步骤合成天然产物分子(+)-Sedridine.Sedridine是1955年从植物Sedumacre中提取的天然生物碱,共有四种不同的异构体.迄今为止,Davis等多个课题组我们由1,5-戊二醇出发,在三乙胺和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的作用下与4-甲基苯磺酰氯反应,在醇过量的情况下可以较高收率得到单边保护的产物4(Scheme1).双边保护的副产物可通过过滤除去,没有参与反应的原料经水洗除去.所得中间体利用次氯酸钠在四甲基哌啶氧化物(TEMPO)的催化下氧化,反应产率可达96%.反应在非均相条件下进行,反应结束后的产物和氧化剂易于分离.所得醛中间体5在水相中在Amberlyst2-苯基-基-苯丙基的合成报道了一种通过Wacker反应由手性高烯丙基胺制备β-氨基羰基化合物的新方法.结果显示,该方法具有底物适应性好、产率良好、不影响分子中已有手性中心等优点.该方法可用于天然产物分子的合成中,利用该方法,我们以1,5-戊二醇为原料,经水相Barbier反应构建哌啶环中的手性中心,Wacker氧化将高烯丙基胺转化为β-氨基羰基化合物,再经试剂控制的不对称还原,最终以32%的产率得到单一构型的天然产物分子(+)-Sedridine.3实验部分3.1仪器分析方法核磁共振氢谱、碳谱主要由JEOLECA-400型核磁共振仪测定;部分数据在MERCURYPLUS-400型核磁共振仪上测定;高分辨质谱(ESI)在BrukerDaltonicsFTMS-7型仪器上测定;产物光学纯度在Waters510HPLC分析仪上分析,使用250mm×4.6mmChiracelAD,OD,OC,OJ,AS手性柱,UV214,254nm检测,PE1022积分仪积分.3.2实验方法3.2.1叔丁基s-3-氧-1-苯基苯基-3-氧代丁3ab的合成高烯丙基胺的Wacker反应通式:手性高烯丙基胺1(0.5mmol),Pd(AcO)叔丁基(S)-(3-氧-1-苯基丁基)氨基甲酸酯(2a):白色固体,产率89%.叔丁基(S)-(1-(4-氟苯基)-3-氧代丁基)氨基甲酸酯(2b):白色固体,产率95%.3.2.2-甲基苯磺酰氯的合成1.5-戊二醇(3)(41.70g,0.4mol),DMAP(1.47g,12mmol)溶于300mL甲基叔丁基醚中,加入三乙胺(31mL,0.22mol),冰浴下缓慢滴加4-甲基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(38.13g,0.2mol,溶于150mL二氯甲烷).加毕,升温至20℃,搅拌18h后加水50mL淬灭,用1mol/L的稀盐酸中和,有机相水洗,饱和氯化钠洗,无水硫酸钠干燥后除去溶剂,得40g(155mmol)无色油状液体,产率77.4%.3.2.3-氧代-4-甲基-5-硫代酸的合成将化合物4(40g,155mmol)溶于200mL二氯甲烷中,加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)(242mg,1.55mmol),加入溴化钾水溶液(1.84g,15.5mmol),冷却至5℃.加入次氯酸钠水溶液(105mL,5.2%活性氯,155mmol),用2mol/L的稀盐酸缓慢调节pH6~7,体系变为橙红色,此温度下搅拌30min,然后补加约10mL次氯酸钠溶液,继续搅拌20min.升温至室温后,分离水相与有机相,水相用二氯甲烷萃取,合并有机相,用含KI的2mol/L稀盐酸溶液洗涤,硫代硫酸钠饱和水溶液洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂,得38g(148mmol)无色油状液体,产率96%.3.2.4化合物52.5%,7.5%,4.5%,4.5%(S)-N-叔丁基亚磺酰胺(484.8mg,4mmol),化合物5(2.05g,8mmol),Amberlyst3.2.5--基苯基-5-甲基-4-甲基苯磺酸酯的合成250mL茄形瓶中加入化合物6(1.08g,3mmol),饱和溴化钠水溶液80mL,铟粉(600目,1.38g,12mmol),搅拌下滴加烯丙基溴(1.04mL,12mmol).室温下搅拌过夜.体系变乳白色体系,缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液中和,乙酸乙酯萃取,有机相干燥浓缩.快速柱层析(石油醚乙酸乙酯,V∶V=1∶1)得无色油状液体1.16g,产率97%.3.2.6化合物7的化合物100mL茄形瓶中加入氢化钠(52.8mg,2.2mmol),悬浮于20mL无水四氢呋喃中,冰浴下滴加化合物7的THF溶液(803mg,2mmol).室温下搅拌1h后加入0.1mL水淬灭反应.反应体系减压浓缩除去溶剂后加入乙酸乙酯稀释,再加入饱和食盐水洗涤,静置分液后分离有相机.将有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩,经快速柱层析分离提纯,得无色油状液体380mg,产率83%.3.2.7氧甲烷萃取取化合物8(960mg,4.2mmol)溶于15mL无水甲醇中,加入7mol/LHCl/二氧六环溶液2.5mL,室温下搅拌5h,浓缩除去溶剂后加入纯水20mL,BOC酸酐(1.3g,6mmol),氢氧化钠(1.5g,37mmol).搅拌过夜后,二氯甲烷萃取,干燥浓缩,柱层析得846mg无色油状液体,产率90%.[α]3.2.8氨基溶胶s-2-2-氧代丙基吡啶-1-羧酸酯10的合成将化合物9(846mg,3.75mmol)溶于18mLMeCN/H3.2.9油3-三乙基硼三乙基硼-1,3,5-二氢-3-甲基苯磺酸酯3-三乙基硼-5-羟基苯基3-甲基苯磺酸酯3a3e的合成化合物10(361mg,1.45mmol)溶于40mL无水二氯甲烷中,冷却至-78℃,缓慢加入8mL的三乙基硼氢化锂溶液(1mol/L,THF溶液),此温度下反应3h.缓慢升至室温后缓慢加入0.3mL水,0.3mL15%NaOH和1mL水,搅拌40min后过滤,减压除去溶剂,经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯,V∶V=2∶1)分离得265mg无色油状液体,产率73%.[α]3.2.1化合物22的合成化合物11(150mg,0.61mmol)溶于4mL无水甲醇中,加入0.25mL7mol/L的盐酸/二氧六环溶液,室温下搅拌2.5h.减压除去溶剂后用二氯甲烷稀释,加入氢氧化钠水溶液使pH到10左右,二氯甲烷萃取(50mL×3),合并有机相,干燥浓缩,得83mg无色晶体,产率94%.m.p.72~73℃;辅助材料(SupportingInformation)化合物1~2的HPLC谱图,化合物2,4~12的核磁谱图及化合物4~12的高分辨质谱图.这些材料可以免费从本刊网站(/)上下载.叔丁基(S)-(1-(4-氯苯基)-3-氧代丁基)氨基甲酸酯(2c):白色固体,产率81%.叔丁基(S)-(1-(4-溴苯基)-3-氧代丁基)氨基甲酸酯(2d):白色固体,产率72%.叔丁基(S)-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基)氨基甲酸酯(2e):白色固体,产率84%.叔丁基(S)-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-氧代丁基)氨基甲酸酯(2f):白色