2021系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南修订版(全文)

2021系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南修订版(全文)2021年修订版的《系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南》旨在规范AL型淀粉样变性的诊治。AL型淀粉样变性是最常见的系统性淀粉样变性类型，其临床表现多样，诊断治疗困难。本指南由中国AL型淀粉样变性协作组和相关领域专家联合制定，根据证据的强弱分为推荐和建议两个级别。AL型淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白，沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关，少部分与淋巴细胞增殖性疾病有关。淀粉样蛋白具有如下特点：光镜下HE染色呈嗜伊红均质状，PAS染色呈弱阳性或阴性，Masson染色呈嗜亮绿；刚果红染色呈砖红色，偏振光显微镜下呈苹果绿色双折光；电镜下表现为直径8~14nm、无分支、排列紊乱的纤维丝状结构；X线衍射显微镜下可见β片层结构。AL型淀粉样变性是一种罕见病，欧美国家报道的发病率为8~10例/百万人年，我国尚无确切的发病率数据，从肾活检资料看，约占继发性肾脏病患者的4%。AL型淀粉样变性多见于老年人，男性患者比例略高于女性。严重心脏受累的患者中位生存期不足1年。AL型淀粉样变性的临床表现多样，可累及多个器官。肾脏及心脏是最常见的受累器官，其他受累器官包括肝脏、自主或外周神经、消化道、皮肤软组织等。建议对有特异性临床表现，或出现两个及以上器官受累临床表现的患者进行AL型淀粉样变性的筛查。大部分临床表现无特异性，但舌体肥大和眶周紫癜是AL型淀粉样变性较为特异的临床表现。具体临床及实验室检查特点见表1。系统性轻链型淀粉样变性是一种罕见的疾病，会导致多个器官受累。根据不同器官的受累情况，可以使用表2中的判断标准进行诊断。例如，肾脏受累可以通过尿蛋白定量来判断，心脏受累则可以通过心脏超声和NT-proBNP等指标来判断。此外，该疾病还有不同的分型和分期方法。根据单克隆轻链类型和是否合并血液肿瘤，可以将AL型淀粉样变性分为不同的类型。根据梅奥2012分期系统和其他预后分期系统，可以对患者的预后进行判断。虽然该疾病罕见，但仍需引起重视并及时诊治。推荐使用以下标准对AL型淀粉样变性患者进行危险分层：NYHA分级>2级，室间隔厚度>15mm，心律失常，eGFR<50ml·min-1·(1.73m2)-1，以及OS更差，这些患者被定义为高危组。肾脏存活时间更差，EFS更差，与肾脏受累严重程度相关的生物标志物包括尿蛋白定量>5g/24h，白蛋白<30g/L，血尿酸>480μmol/L，尿白蛋白/肌酐>220mg/mmol。对于AL型淀粉样变性患者，建议将其分为低危组、中危组和高危组。符合以下所有条件的患者为低危组：ECOG体力状态评分0~2分，NYHA分级Ⅰ~Ⅱ级，左室射血分数>45%，NT-proBNP<5000ng/L，cTnT<0.06μg/L，不吸氧血氧饱和度>95%，总胆红素<34μmol/L，基线收缩压>90mmHg。中危组指不符合低危组条件且梅奥2004分期在Ⅰ~Ⅲa期患者。高危组指梅奥2004分期Ⅲb期或NYHA分级Ⅳ期的患者。建议对AL型淀粉样变性进行鉴别诊断，包括其他类型的淀粉样变性（如AA型淀粉样变性、遗传性淀粉样变性和局限性AL型淀粉样变性）以及M蛋白相关的其他疾病。非轻链型系统性淀粉样变性的种类包括AA型淀粉样变性和纤维蛋白原Aα淀粉样变前体蛋白（淀粉样蛋白）。这些疾病受累的组织或器官包括肾脏、肝脏、胃肠道、脾、自主神经系统、甲状腺等。型淀粉样变性的组织学检查，包括组织切片的刚果红染色和免疫荧光染色，以及质谱分析鉴定淀粉样蛋白的类型；二是进一步筛查患者是否存在血液肿瘤，包括血清蛋白电泳、免疫固定电泳和骨髓穿刺等检查。遗传性淀粉样变性的种类较多，常见的基因突变包括TTR、APOA1、APOA2、APOC2、APOC3、FGA、GSN、CSN3和LYZ等，因此基因分析对于确诊遗传性淀粉样变性具有重要意义。甲状腺素转运蛋白相关淀粉样变性易与AL型淀粉样变性混淆，临床需注意鉴别。野生型和突变型ATTR主要累及心脏和神经系统，可以通过核素扫描鉴别。遗传性系统性AL型淀粉样变性是一种近年认识的疾病，患者无需化疗。刚果红染色阳性并不等于淀粉样变性，因此需要进行免疫荧光或质谱分析鉴定淀粉样变性的类型。局限性淀粉样变性不需要系统性治疗。在鉴别M蛋白相关疾病时，需要明确AL型淀粉样变性是否继发于血液肿瘤，并与其他累及肾脏的单克隆免疫球蛋白病相鉴别。诊断AL型淀粉样变性需要进行组织学检查和筛查患者是否存在血液肿瘤。建议分别进行组织切片的刚果红染色和免疫荧光染色，以及血清蛋白电泳、免疫固定电泳和骨髓穿刺等检查。淀粉样变性是一种罕见的疾病，需要进行以下两种检查来确诊和确定受累器官或组织的范围及严重程度。（一）确诊淀粉样变性的检查1.组织活检部位：建议选择可能受累的器官或组织进行活检，并结合临床易操作性和安全性。可选取的活检部位包括肾脏、心脏、皮肤脂肪、舌、骨髓、胃肠道等。联合皮下脂肪和骨髓活检可提高诊断阳性率。由于心肌活检风险性较高，仅在有经验的单位开展。2.淀粉样变性分型检查：淀粉样变性物质的分型检测包括免疫病理染色、免疫电镜和质谱分析。对受累器官/组织进行免疫组化或免疫荧光染色，如呈现单一轻链阳性，即可明确诊断为AL型淀粉样变性。如在单一轻链之外出现单一重链沉积则诊断AHL淀粉样变性。3.M蛋白检测及肿瘤筛查：推荐所有患者进行血清/尿蛋白电泳、血清/尿免疫固定电泳、血清游离轻链、骨髓单克隆浆细胞增殖等检查来获取AL型淀粉样变性的间接证据。为进一步鉴别诊断，建议有条件的患者进行全身骨骼低剂量CT检查、全身PET-CT、全身核磁类PET成像、内分泌功能、血管内皮生长因子、骨髓B淋巴细胞增殖性疾病相关流式检查。4.骨髓荧光原位杂交（FISH）检测：建议有条件的患者进行骨髓FISH检测，有助于判断预后和选择治疗方案。（二）确定淀粉样变性受累器官或组织的范围及严重程度AL型淀粉样变性在诊断后还需要评估器官/组织受累及情况，一旦经过一个部位的病理活检证实为淀粉样变性后，其他器官/组织是否受累不需要再行病理活检，而是通过影像学、实验室检查以及相关的临床表现来证实。检查项目包括血常规等。肝功能指标包括白蛋白、球蛋白、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和胆红素。肾功能和电解质方面，需要检查血清肌酐、尿素氮、尿酸、钾、钠、氯、钙和磷。心肌损伤标志物包括cTnT、cTnI、NT-proBNP和BNP。凝血功能也需要检查。体液免疫检测方面，需要检查IgG、IgA、IgM、κ轻链和λ轻链。血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳和血清游离轻链也需要检查。此外，还需要检查补体C3/C4和尿液常规、尿蛋白电泳、尿免疫固定电泳、尿本周蛋白、24小时尿蛋白定量和24小时尿轻链。影像学检查方面，需要进行全身骨骼低剂量CT、胸部CT、超声心动图、腹部超声等检查。必要时还需要进行胃肠道钡餐和胃肠道内镜检查。其他方面，需要进行心电图、24小时动态心电图、神经肌电图、内分泌功能（性腺、肾上腺、甲状腺）、VEGF、骨髓FISH等检查。对于AL型淀粉样变性的疗效评估，推荐使用表7的血液学缓解进展标准和表8中器官缓解进展标准进行评估。所有接受抗浆细胞治疗的患者应定期进行血液学和器官疗效评估。血液学评估需要根据患者基线血清游离轻链差值（dFLC）水平选择合适的标准。对于dFLC>50mg/L的患者，所有血液学反应均可评估；对于dFLC水平在20~50mg/L的患者，可以评估完全缓解（CR）和部分缓解（PR）；对于dFLC<20mg/L的患者，目前仍无法评估血液学疗效。器官反应中可评估的疾病标准为：心脏：NT-proBNP>650ng/L或BNP>150ng/L；肾脏：尿蛋白定量>0.5g/24h；肝脏：碱性磷酸酶>1.5倍正常值上限。表7为系统性轻链型淀粉样变性的血液学缓解和进展标准。严格意义的完全缓解（sCR）需要符合CR，并且iFLC≤20mg/L和dFLC≤10mg/L。完全缓解（CR）需要血液/尿液免疫固定电泳阴性，并且血清游离轻链水平和比值正常。非常好的部分缓解（VGPR）需要dFLC下降至<40mg/L，部分缓解（PR）需要dFLC>50mg/L的患者dFLC下降>50%，dFLC在20~50mg/L的患者dFLC<10mg/L。白酶抑制剂等药物治疗；（2）治疗过程中应注意监测患者的病情和药物副作用，及时调整治疗方案，避免过度治疗或治疗不足；（3）治疗后应定期随访，监测疗效和病情进展，及时调整治疗方案，维持患者的生命质量和生存时间。AL型淀粉样变性是一种严重的疾病，治疗应尽早开始。治疗目标是降低体内单克隆免疫球蛋白轻链的水平，阻止淀粉样蛋白在重要脏器的进一步沉积，减轻或逆转淀粉样蛋白沉积导致的器官功能障碍。治疗过程中应注意监测患者的病情和药物副作用，及时调整治疗方案，避免过度治疗或治疗不足。治疗后应定期随访，监测疗效和病情进展，及时调整治疗方案，维持患者的生命质量和生存时间。治疗的主要方法是清除产生异常轻链的浆细胞或B细胞克隆。建议治疗过程中遵循以下原则：（1）符合自体造血干细胞移植条件的患者应首选移植，特别是浆细胞比例>10%的患者应积极选用自体造血干细胞移植治疗，并在未获得微小残留病灶（MRD）阴性的患者中加用维持治疗，拒绝移植的患者也可选择糖皮质激素、烷化剂、免疫调节剂、蛋白酶抑制剂等药物治疗；（2）治疗过程中应注意监测患者的病情和药物副作用，及时调整治疗方案，避免过度治疗或治疗不足。患者可考虑每两周使用一次；（3）硼替佐米和地塞米松的剂量应根据患者的肝肾功能和毒副作用而调整。2.含免疫调节剂方案：包括来那度胺（lenalidomide）、美法仑（pomalidomide）。常用方案有来那度胺联合地塞米松（RD）[32]、来那度胺/环磷酰胺/地塞米松（RCyD）[33]、美法仑/地塞米松（MD）[34]。建议将RD方案作为初治患者的首选方案之一，RCyD方案的疗效优于MD。给药方案建议：（1）推荐口服给药，来那度胺和美法仑的剂量应根据患者的肝肾功能和毒副作用而调整；（2）建议联合地塞米松使用，地塞米松的剂量应根据患者的肝肾功能和毒副作用而调整。3.其他方案：包括达雷妥尤单抗（daratumumab）、卡法替尼（carfilzomib）、伊布替尼布（ixabepilone）等。这些方案在初治AL型淀粉样变性中的应用尚需进一步研究。总之，对于初治AL型淀粉样变性的患者，应根据患者的肝肾功能、年龄、合并症等因素综合考虑，选择合适的治疗方案。在治疗过程中，应定期进行血液学疗效评估，并根据疗效调整治疗方案，以达到最佳的治疗效果。以及泊马度胺/地塞米松（PD）。这些药物通过调节免疫系统的功能来治疗多种恶性肿瘤，包括AL型淀粉样变性。研究表明，IMiDs与地塞米松联合使用可以改善患者的生存率和治疗反应。对于不能耐受或无法使用硼替佐米和DARA的患者，IMiDs可能是一种可行的治疗选择。建议给药方案：（1）沙利度胺/地塞米松方案：沙利度胺口服，每日25mg，地塞米松口服，每日40mg，每周治疗5天，每4周为1个疗程；（2）来那度胺/地塞米松方案：来那度胺口服，每日15mg，地塞米松口服，每日40mg，每周治疗4天，每28天为1个疗程；（3）泊马度胺/地塞米松方案：泊马度胺口服，每日4mg，地塞米松口服，每日40mg，每周治疗4天，每28天为1个疗程。在使用IMiDs治疗期间，建议常规使用抗病毒药物预防带状疱疹病毒感染。总的来说，治疗AL型淀粉样变性需要根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案。硼替佐米、DARA和IMiDs是常用的治疗药物，但在使用过程中需要注意药物的剂量和给药方案，以及预防输注相关反应和感染的措施。同时，定期进行治疗效果的评估和监测也是非常重要的。方案包括来那度胺/环磷酰胺/地塞米松（CRD）和泊马度胺/地塞米松（PD）。然而，沙利度胺的使用可能会导致眩晕、心动过缓、便秘以及周围神经病，特别是在心脏淀粉样变性患者中需谨慎使用。来那度胺的主要不良反应包括血细胞减少、疲劳、抽搐和皮疹，治疗过程中有86%的患者发生3级或以上的不良反应，因此推荐的起始剂量是15mg/d，且需要根据eGFR调整剂量。对于有神经系统受累的AL型淀粉样变性患者，可选含来那度胺的方案作为一线方案。泊马度胺则适用于难治复发的AL型淀粉样变性患者。在使用免疫调节剂时，需要监测血钾及出凝血时间，防止高血钾，并建议加用抗血小板制剂。4.烷化剂是常用的治疗AL型淀粉样变性的药物，包括美法仑、环磷酰胺和苯达莫司汀。后两者对B细胞来源以及浆细胞来源的AL型淀粉样变性均有效，适用于有严重神经病变的AL型淀粉样变性患者。常用方案为美法仑+地塞米松（MD）的方案，适用于不适合移植的老年患者。5.针对由多发性骨髓瘤或淋巴瘤引起的AL型淀粉样变性，治疗方案以引起AL型淀粉样变性的血液肿瘤的治疗方案为主。对于由非霍奇金淋巴瘤引起的AL型淀粉样变性，应使用包含利妥昔单抗在内的针对B细胞的治疗。（三）复发难治患者的治疗1.复发难治的定义：当AL型淀粉样变性疾病复发进展满足血液学及器官的任何一条标准时，均定义为复发进展，详见表7和表8。难治定义为初治患者对一线治疗方案无效，需要更改一线治疗方案并开始二线治疗。2.复发难治患者的治疗：治疗原则包括推荐符合临床试验条件的患者参加临床试验、采用既往治疗方案再治疗、换用新的方案等。未使用蛋白酶体抑制剂的患者，可以使用硼替佐米或伊沙佐米；对蛋白酶体抑制剂耐药，改用IMiDs（如来那度胺、泊马度胺）或DARA；未使用过烷化剂的患者，可使用MD方案或苯达莫司汀+地塞米松的方案；适合移植患者，推荐行自体干细胞移植治疗。对于蛋白酶体抑制剂及烷化剂耐药的AL型淀粉样变性患者，IMiDs是目前治疗的主要选择，IMiDs联合治疗的方案包括来那度胺/环磷酰胺/地塞米松（CRD）和泊马度胺/地塞米松（PD）。3.心脏受累的支持治疗：心功能不全患者应以控制容量为主，避免使用洋地黄类药物或β受体阻滞剂。对于控制心室率，胺碘酮是首选药物，β受体阻滞剂仅限于其他治疗方案无效的房颤合并快速心室率患者。非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫卓）可与淀粉样蛋白原纤维紧密结合，有加重心衰、严重低血压和晕厥的风险，在心脏淀粉样变性患者中禁用。心脏起搏器适用于有心脏传导阻滞或症状性心动过缓的患者，有晕厥病史的患者，应将放置起搏器的适应证放宽。对于存在与血流动力学不稳定相关的室性心律失常且预期寿命>1年的患者可考虑植入埋藏式心律转复除