糖尿病领域经典大型研究学习课件

糖尿病领域经典大型研究精粹糖尿病领域经典大型研究精粹糖尿病领域经典大型研究精粹研究名称领域国家研究时间中国大庆糖尿病预防研究及后续20年研究糖尿病预防中国1986-19921986-2006DCCT及后续EDIC研究1型糖尿病美国1983-19931994-2005UKPDS及后续10年研究2型糖尿病英国1977-19971997-2007ACCORD研究强化治疗与大血管并发症北美1999-2009ADVANCE研究20个国家2001-2008VADT研究美国2000-2008HAPO研究妊娠糖尿病9个国家？-20082糖尿病领域经典大型研究精粹研究名称领域国家研究时间中国大庆糖目录糖尿病预防大庆研究及后续20年研究1型糖尿病DCCT及后续EDIC研究2型糖尿病UKPDS及后续10年研究强化降糖与大血管并发症ACCORD研究ADVANCE研究VADT研究妊娠糖尿病HAPO研究3目录糖尿病预防大庆研究及后续20年研究1型糖尿病DCCT及后中国大庆糖尿病预防研究TheChinaDa-QingDiabetesPreventionOutcomeStudy(DQDPOS)(1986-1992)PanXR,etal.DiabetesCare.1997Apr;20(4):537-44.TheDepartmentsofEndocrinology(X.P,G.L.,Z.H.,J.LJ.-Z.X.,H.C.,H.Zhe.,H.Zha.)andNutrition(Z.A.),China-JapanFriendshipHospital,BeijingTheDepartmentofCardiovascularDisease(Y.-H.H.,Ji-x.W,WY.,P-A.L.,X.J.,Y.J.,Jin.W),DaQingFirstHospital,DaQing,ChinaPhoenixEpidemiologyandClinicalResearchBranch(PH.B.),NationalInstitutesofHealth,NationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseases,Phoenix,ArizonaMedlanticResearchInstitute(B.VH.),Washington,DC4中国大庆糖尿病预防研究PanXR,etal.Diab研究背景与NGT相比，IGT糖尿病发病率高（5-10年内为25-48%）IGT干预治疗是否可减少糖尿病发病率？Bedford和Whitehall研究未能发现饮食和抗糖尿病药物治疗对糖尿病发生率有影响Malmchous发现饮食及饮食加D860可减少糖尿病发生率中国大庆糖尿病预防研究旨在评估生活方式干预对糖耐量减低（IGT）人群糖尿病发生率的影响PanXR,etal.DiabetesCare.1997Apr;20(4):537-44.5研究背景与NGT相比，IGT糖尿病发病率高（5-10年内为2研究设计调查110660例居民577例IGT病例入选并随机分组530例完成研究饮食干预组(n=130)饮食加运动干预组(n=126)对照组(n=133)运动干预组(n=141)PanXR,etal.DiabetesCare.1997Apr;20(4):537-44.6研究设计调查110660例居民饮食干预组饮食加运动对照组运动研究结果及结论与对照组相比，各干预组糖尿病发病率下降：饮食干预组下降31%运动干预组下降46%饮食加运动干预组下降42%无论初始BMI水平如何糖尿病发病率每百人·年13.38.35.16.811.510.811.617.302468101214161820对照组饮食干预组运动干预阻饮食加运动干预组BMI<25BMI>25PanXR,etal.DiabetesCare.1997Apr;20(4):537-44.大庆研究首次证明：饮食和（或）运动干预能明显降低中国IGT人群的糖尿病发病率7研究结果及结论与对照组相比，各干预组糖尿病发病率下降：糖尿病大庆研究是第一个最长期的关于生活方式干预控制糖尿病发病率的研究研究Follow-up随访时间（年）Riskstatus高危状态（入组条件）MeanBMI基线NetWeightchange体重变化RelativeRisk相对危险性中国大庆19976IGT261.8kg0.56Finland,芬兰20013IGT,BMI>2531-2.5kg0.42DPP,USA,美国20023IGTBMI>2434-5.2kg0.42Osaka,日本20044IGT24-1.8kg0.33IDPP,印度20063IGT26-0.3kg0.72Panetal.,1997Tuomilehtoetal.,2001Knowleretal.,20028大庆研究是第一个最长期的关于生活方式干预控制糖尿病发病率的研中国大庆糖尿病预防研究中生活方式干预对预防糖尿病的长期影响——20年随访研究(1986-2006)卫生部中日友好医院(李光伟、杨文英、巩秋红、李宏亮、安雅莉、帅英、张波)大庆第一人民医院(王金平、黎辉、姜亚云、张景玲、胡英华)美国疾病预防控制中心(张平、E.Gregg、T.Thompson、R.B.Gerzoff)世界卫生组织(G.Roglic)美国国家卫生研究院(P.H.Bennett)Lancet.2008May24;371(9626):1783-9.9中国大庆糖尿病预防研究中生活方式干预对预防糖尿病的长期影响—后续研究背景中国、美国、印度、芬兰和日本的主要临床研究已经证明，生活方式干预可以降低IGT人群糖尿病发病率但还有很多重要问题没有得到解答：1、这种干预对于糖尿病发病率的减低可以持续多少年?2、对糖尿病的预防是否对降低糖尿病并发症如心肌梗死、卒中和死亡有益?中国大庆糖尿病预防研究（CDQDPOS）旨在评估强化生活方式干预对糖尿病、糖尿病相关的大血管和微血管发生风险以及死亡是否有长期影响Lancet.2008May24;371(9626):1783-9.10后续研究背景中国、美国、印度、芬兰和日本的主要临床研究已经证Lancet.2008May24;371(9626):1783-9.P<0.05糖尿病累积发病率：干预组<对照组*1986-1992Hazardrateratio0.49(95%CI0.33-0.73)

1986-2006Hazardrateratio0.57(95%CI0.41-0.81)

*调整年龄和小组随机的影响后干预组发生糖尿病时间平均可以推迟3.6年11Lancet.2008May24;371(9626):心血管死亡率和全因死亡率均无统计学差异，但是干预组已经出现明显的下降趋势，可能原因：病例数和事件数较少单纯生活方式干预难以长期坚持Lancet.2008May24;371(9626):1783-9.干预组全因死亡率和心血管死亡率均呈明显下降趋势1986-2006Hazardrateratio0.96(95%CI0.65-1.41)1993-2006Hazardrateratio0.90(95%CI0.59-1.37)1986-2006Hazardrateratio0.83(95%CI0.48-1.40)1993-2006Hazardrateratio0.73(95%CI0.42-1.26)12心血管死亡率和全因死亡率均无统计学差异，但是干预组已经出现明严重糖尿病视网膜病变干预组9.2%对照组16.2%调整年龄和小组随机的影响后，干预组严重视网膜病变发生率下降47%干预组DN及DPN患病率分别为4.2%、11.1%，两组无统计学差异对糖尿病微血管病变发生率的影响Lancet.2008May24;371(9626):1783-9.13严重糖尿病视网膜病变对糖尿病微血管病变发生率的影响LanceIGT若不进行干预，发展成糖尿病的风险在许多年后仍很高——对照组93%在随访20年间发生了DM既往认识——每年有5-10%的IGT发展成糖尿病，很多人可以恢复正常结果还显示Lancet.2008May24;371(9626):1783-9.14IGT若不进行干预，发展成糖尿病的风险在许多年后仍很高——对以小组为单位的6年积极生活方式干预，其降低糖尿病发病率的作用可以维持20年生活方式干预是否能降低DN及DPN尚不清楚生活方式干预是否也能降低心血管事件的发生仍不清楚结果还显示Lancet.2008May24;371(9626):1783-9.15以小组为单位的6年积极生活方式干预，其降低糖尿病发病率的作用目录糖尿病预防大庆研究及后续20年研究1型糖尿病DCCT及后续EDIC研究2型糖尿病UKPDS及后续10年研究强化降糖与大血管并发症ACCORD研究ADVANCE研究VADT研究妊娠糖尿病HAPO研究16目录糖尿病预防大庆研究及后续20年研究1型糖尿病DCCT及后1966年和1974年出版的《内科学争端》中对“糖尿病并发症是否可以预防”进行辩论IngelfingerFJetal.ControversiesininternalmedicineⅡPhiladelphia:WBSaunders,1966:489可以!不可以!争论的结果：需要前瞻、干预性临床试验哈佛Joslin糖尿病中心耶鲁大学糖尿病并发症是否可以预防——始于60年代的辩论171966年和1974年出版的《内科学争端》中对IngelfiDCCT和UKPDS使争论谢幕英国UKPDS研究：平均随访10年，发现糖化血红蛋白每降低1％，微血管并发症的风险降低35％于10年后开始的美国DCCT研究，在1993年公布结果：经过7年的强化血糖控制，糖尿病视网膜病变、肾病和神经病变的进展显著降低20世纪末完成的这两项研究得出一个明确的结论：严格控制血糖可改善预后，结束了有关治疗的这个核心问题长达50年的争论18DCCT和UKPDS使争论谢幕英国UKPDS研究：平均随访糖尿病控制和并发症试验DiabetesControlandComplicationTrial(DCCT)(1983-1993)DiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroupNEndJMed,Volume329:977-986September30,1993Number1419糖尿病控制和并发症试验DiabetesControlan1921年Banting等发现胰岛素——糖尿病不再是不治之症40～50年代发现，经胰岛素治疗的患者20～30年后出现多种并发症加强血糖控制能否降低并发症发生率意见矛盾哈佛AlexanderMarble与耶鲁PhilipBondy论战：哈佛学派支持严格控制血糖预防并发症耶鲁学派认为血糖控制与并发症无关双方同意需做前瞻性研究澄清这一问题1977年，英国启动了UKPDS研究1983年，美国政府资助开展DCCT研究研究背景NEndJMed,Volume329:977-986September30,1993Number14201921年Banting等发现胰岛素——糖尿病不再是不治之症研究目的：了解将血糖控制在正常或接近正常的一日多次胰岛素注射的强化治疗方案能否降低T1DM患者微血管并发症的发病率及病死率入选人群：1441例T1DM患者，726名基线时无视网膜病变（归入1级预防组）715名有轻度视网膜病变（归入2级预防组）平均随访6.5年（3-9年）研究方法：随机分为强化治疗组和常规治疗组强化组：每日≥3次胰岛素注射或胰岛素泵，根据血糖监测调节胰岛素剂量，以接近正常血糖水平（FPG

3.9-6.7mmol/L，PPG≤10mmol/L)；每月测A1C(≤6.05%)传统治疗：每日1次或2次注射，治疗目标是无低血糖或高血糖症状，无酮症；每3月监测一次研究目的及方法NEndJMed,Volume329:977-986September30,1993Number1421研究目的：了解将血糖控制在正常或接近正常的一日多次胰岛素注射1441例1型糖尿病患者有视网膜病变n=715无视网膜病变n=726常规治疗组n=352强化治疗组n=363常规治疗组n=378强化治疗组n=348研究设计NEndJMed,Volume329:977-986September30,1993Number14221441例1型糖尿病患者有视网膜病变n=715无视网膜病变n患者基线特征1级预防组2级预防组治疗常规治疗强化治疗常规治疗强化治疗年龄（yr）26±827±727±727±7病程（yr）2.6±1.42.6±1.48.6±3.78.9±3.8胰岛素剂量（U/kg）0.62±0.260.62±0.250.71±0.240.72±0.23体重（理想体重的%)103±14103±13105±13104±12A1C(%)8.8±1.78.8±1.68.9±1.59.0±1.5平均血糖（mg/dl）229±80234±86232±78234±81吸烟比例（%）17191918神经病变比例（%）2.14.99.49.4NEndJMed,Volume329:977-986September30,1993Number1423患者基线特征1级预防组2级预防组治疗常规治疗强化治疗常规治疗NEndJMed,Volume329:977-986September30,1993Number14结果——血糖控制常规组与强化组血糖差异：1.8%强化：7.1%常规：8.9%24NEndJMed,Volume329:977-98结果——HbA1c与微血管并发症呈线性相关AdaptedwithpermissionfromSkylerJ.EndocrinolMetabClinNorthAm.1996;25:243NEnglJMed.1993;329:977RelativeRisk视网膜病变肾脏病变神经病变微量白蛋白尿HbA1c(%)151311975316789101112强化治疗组较常规诊疗组视网膜、肾脏、神经病变的发生率减少了39％～76％25结果——HbA1c与微血管并发症呈线性相关Adaptedw结论NEndJMed,Volume329:977-986September30,1993Number1426结论NEndJMed,Volume329:977-糖尿病干预与并发症的流行病学研究

EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplicationsStudy

(EDIC)(1994-2005)EPIDEMIOLOGYOFDIABETESINTERVENTIONSANDCOMPLICATIONS(EDIC)RESEARCHGROUPNathanDM,etal.NEnglJMed.2005,22;353(25):2643-53.27糖尿病干预与并发症的流行病学研究EPIDEMIOLOGYO研究设计主要终点事件:

非致死性心梗,中风,心血管死亡,确诊的心绞痛,血管重建平均随访:6.5年(1983–1993)DCCT1型糖尿病,年龄13to40岁N=1441EDICn=1394(97%)随访:11年(1994–2005)强化治疗组*传统治疗组†所有患者接受强化治疗*≥3胰岛素注射or胰岛素泵治疗/日†1–2注射/日NathanDM,etal.NEnglJMed.2005,22;353(25):2643-53.28研究设计主要终点事件:

非致死性心梗,中风,心血管死亡EDIC研究是DCCT研究的后续研究1993年公布的DCCT研究发现，积极的降糖治疗能够降低DN、DR和DPN的发生。但是，由于DCCT研究随访期相对较短，未对血糖控制与心血管风险的关系做出判断1441名在DCCT研究开始就接受观察的患者中，有1422名完成DCCT观察。其中1394（97%）同意接受长期的DCCT/EDIC随访研究，在这其中，有1340名完成了最终的EDIC研究受试者从原来DCCT试验的29个医学中心转回全科医师的诊所，由医师决定治疗方案NathanDM,etal.NEnglJMed.2005,22;353(25):2643-53.29EDIC研究是DCCT研究的后续研究1993年公布的DCCT糖化血红蛋白(%)年DCCT1110987609常规治疗强化治疗123456781234567DCCT

结束EDIC常规治疗组转化为强化治疗DCCT.NEnglJMed1993;329:977–986.EDIC.JAMA2002;287:2563–2569.研究结果——两组患者HbA1c相似30糖化血红蛋白(%)年DCCT1110987609常规治疗强化长期使用强化治疗的患者的视网膜病变的累积发生率较原使用常规治疗组降低62%（p<0.001）常规治疗:原DCCT使用常规治疗的患者强化治疗:DCCT中已使用强化治疗的患者EDIC研究结果——视网膜病变EDIC.JAMA2002;287:2563–2569Slideno31长期使用强化治疗的患者的视网膜病变的累积发生率较原使用常规治EDIC常规治疗:原DCCT使用常规治疗的患者强化治疗:DCCT中已使用强化治疗的患者研究结果——微量蛋白尿EDIC.JAMA2003;290:2159–2167.Slideno32EDIC常规治疗:原DCCT使用常规治疗的患者研究结果——常规治疗:原DCCT使用常规治疗,的患者强化治疗:DCCT中已使用强化治疗的患者强化治疗组患者心血管终点事件的相对风险较常规治疗组降低42%P=0.02结果——心血管终点事件NathanDM,etal.NEnglJMed.2005,22;353(25):2643-53.33常规治疗:原DCCT使用常规治疗,的患者强化治疗组患者心早期强化治疗可显著降低1型糖尿病患者的微血管并发症在安全的前提下，1型糖尿病患者应尽早强化治疗早期强化治疗可使1型糖尿病患者心血管风险长期获益结论EDIC.JAMA2002;287:2563–2569.NathanDM,etal.NEnglJMed.2005,22;353(25):2643-53.34早期强化治疗可显著降低1型糖尿病患者的微血管并发症结论EDI目录糖尿病预防大庆研究及后续20年研究1型糖尿病DCCT及后续EDIC研究2型糖尿病UKPDS及后续10年研究强化降糖与大血管并发症ACCORD研究ADVANCE研究VADT研究妊娠糖尿病HAPO研究35目录糖尿病预防大庆研究及后续20年研究1型糖尿病DCCT及后

英国糖尿病前瞻性研究

UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)(1977-1997)UKPDSStudyGroupUKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.36英国糖尿病前瞻性研究

UnitedKingdomPro1977年启动，1998年发表随机化对照试验结果，2000年发表流行病学观察性研究结果治疗的平均时间是11年，耗资3860万美元来自英国的23个糖尿病中心5102例病人观察强化血糖治疗（FBG

6.0mmol/l，HbA1c7.0%）是否能减少患者病死率和改善生活质量严格控制血压（

150/85mmHg）可否能减少并发症的危险性比较不同降糖、降压治疗的特殊优缺点2型糖尿病领域里程碑式的研究UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.371977年启动，1998年发表随机化对照试验结果，2000年患者基线特征UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.38患者基线特征UKPDSGroup.Lancet.199强化常规强化2,729

强化

磺脲类/胰岛素1,138(411超重)

常规

饮食控制342(全部超重)

强化

二甲双胍P试验结束

1997P5,102

新诊断2型糖尿病744

饮食控制失败

FPG>15mmol/l149

饮食控制满意

FPG<6mmol/l饮食控制

入组

4209

随机

1977-1991平均年龄54岁

(IQR48–60)试验设计UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.39强化常规强化2,729

强化

磺脲类/胰岛素1,138(AdaptedwithpermissionfromUKPDSGroup.Lancet.1998;352:837.98766.2%正常值上限00369随访年1218传统治疗强化治疗7.46.68.47.58.78.1MedianA1C(%)(7.9%vs7.0%)强化治疗与常规治疗间HbA1c相差0.9%40AdaptedwithpermissionfromU累积发生率:346of3867Patients(9%)UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.随访年PatientswitheventsRiskreduction25%

(95%CI:7%-40%)0%10%20%03691215强化治疗(n=2729)常规治疗(n=1138)25%15%5%P=0.0099强化治疗降低微血管并发症发生率41累积发生率:346of3867Patients(9心梗患者(%)随访（年）30201000 3 6 9 12 15风险降低16%(95%CI:0%-29%)P=0.052传统治疗强化治疗心血管事件收益在显著性边缘(P=0.052）UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.42心梗患者(%)随访（年）300 3 6 9 12 15风险0%10%20%30%40%50%60%70%80%567891011Adjustedincidenceper1000person-yearsMyocardialinfarctionMicrovascularendpointsUpdatedmeanA1c(%)StrattonIMetal.BMJ2000;321:405–412.并发症与HbA1c呈线性相关430%10%20%30%40%50%60%70%80%5678UKPDS35,BMJ2000;321:405-12

–21%全部并发症

–14%

–14%

–12%

–37%糖尿病相关死亡总死亡率心肌梗死卒中微血管病变

–21%UKPDS流行病学分析：HbA1c降低1%的获益44UKPDS35,BMJ2000;321:405-1诊断时间（年）B细胞功能(%)AdaptedfromUKPDSGroup.Diabetes.1995;44:1249.N=376诊断糖尿病时B细胞功能降低超过50%2型糖尿病诊断时β细胞功能仅剩余50%45诊断时间（年）B细胞功能(%)AdaptedfromUKLancet1998;352:854-865.HbA1c变化传统治疗胰岛素氯磺丙脲格列苯脲46Lancet1998;352:854-865.HbA1强化降糖治疗显著减低了2型糖尿病并发症的发生率，尤其是微血管并发症。与传统治疗相比，大血管事件以及全因死亡率未出现统计学意义的降低2型糖尿病患者并发症的发生与既往血糖水平高度相关。HbA1c越降低接近正常，发生慢性并发症的风险将越减少磺脲类药物、胰岛素及二甲双胍没有增加心血管死亡、心肌梗塞或猝死的发生强化降糖治疗增加了低血糖和体重增加的风险二甲双胍具有减轻体重和较少发生低血糖的优点，可作为糖尿病治疗一线用药。HbA1C水平与并发症危险之间存在连续性关系强化降糖不存在阈值，在患者能够耐受的前提下，HbA1C越低越好研究结论47强化降糖治疗显著减低了2型糖尿病并发症的发生率，尤其是微血管2型糖尿病强化降糖后续10年研究10-YearFollow-upofIntensiveGlucoseControlinType2Diabetes(1997-2007)RuryR.Holman,F.R.C.P.,SanjoyK.Paul,Ph.D.,M.AngelynBethel,M.D.,DavidR.Matthews,F.R.C.P.,andH.AndrewW.Neil,F.R.C.P.UKPDS80.NEngJMed2008;359:1577-89.482型糖尿病强化降糖后续10年研究UKPDS80.NEn观察干预试验停止后HbA1c水平观察干预试验停止后血糖控制的方案评价早期血糖控制对微血管和大血管事件的长期影响健康经济学评估

研究目的UKPDS80.NEngJMed2008;359:1577-89.49观察干预试验停止后HbA1c水平研究目的UKPDS80.880

Conventional2,118

Sulfonylurea/Insulin279

Metformin1997

#insurvivorcohort2002ClinicClinicClinicQuestionnaireQuestionnaireQuestionnaire2007

#withfinalyeardata379

Conventional1,010

Sulfonylurea/Insulin136

MetforminPPMortality44%(1,852)

Lost-to-follow-up3.5%(146)Meanage

62±8years研究方法UKPDS80.NEngJMed2008;359:1577-89.50880

Conventional2,118

Sulfony试验结束，所有患者转为糖尿病常规治疗未用任何原有的随机治疗方案来影响患者的治疗所有的终点都是由同一评估委员会做统一并一致的评价1997-2002:患者每年一次在UKPDS门诊就诊收集临床及生化指标2002-2007:临床结果以调查问卷形式寄给患者，再进一步评估研究方案UKPDS80.NEngJMed2008;359:1577-89.51试验结束，所有患者转为糖尿病常规治疗研究方案UKPDS80Mean(95%CI)磺脲强化组/胰岛素强化组

VS

常规治疗组在随访1年后，强化治疗组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异UKPDS80.NEngJMed2008;359:1577-89.后期追踪试验HbA1c的变化52Mean(95%CI)磺脲强化组/胰岛素强化组VS常InterventionTrial

Medianfollow-up10.0yearsInterventionTrial+Post-trialmonitoring

Medianfollow-up16.8yearsRR=0.88(0.79-0.99)P=0.029ConventionalSulfonylurea/

InsulinConventionalSulfonylurea/

InsulinUKPDS80.NEngJMed2008;359:1577-89.任何糖尿病相关终点53InterventionTrial

MedianfollIntensive(SU/Ins)vs.ConventionalglucosecontrolHR(95%CI)UKPDS80.NEngJMed2008;359:1577-89.任何糖尿病相关终点危险度54Intensive(SU/Ins)vs.ConventIntensive(SU/Ins)vs.Conventionalglucosecontrol(激光治疗,玻璃体出血,肾功能衰竭)HR(95%CI)UKPDS80.NEngJMed2008;359:1577-89.微血管病变危险度55Intensive(SU/Ins)vs.Convent(致死性/非致死性心梗或猝死)Intensive(SU/Ins)vs.ConventionalglucosecontrolHR(95%CI)UKPDS80.NEngJMed2008;359:1577-89.心肌梗死危险度56(致死性/非致死性心梗或猝死)Intensive(SU/IIntensive(SU/Ins)vs.ConventionalglucosecontrolHR(95%CI)UKPDS80.NEngJMed2008;359:1577-89.全因死亡危险度57Intensive(SU/Ins)vs.Convent平均8.5年后续试验随访

AggregateEndpoint

1997

2007Anydiabetesrelatedendpoint RRR:

12%

9% P:

0.029

0.040

Microvasculardisease RRR:

25%

24% P:

0.0099

0.001Myocardialinfarction RRR: 16% 15% P: 0.052 0.014All-causemortality RRR: 6% 13%P:0.440.007RRR=RelativeRiskReduction,P=LogRankUKPDS80.NEngJMed2008;359:1577-89.早期血糖控制的益处58平均8.5年后续试验随访

RRR=RelativeUKPDS80.NEngJMed2008;359:1577-89.结论尽管早期血糖控制的差别已经消失，但微血管病变风险、新发心梗的风险、以及全因死亡的风险仍然持续降低对于超重的患者，二甲双胍治疗可以持续获益血糖代谢存在记忆效应！在2型糖尿病早期改善血糖代谢，尽管之后并没有严格控制血糖，但在以后很长的时间里，患者仍然能够获益59UKPDS80.NEngJMed2008;35目录糖尿病预防大庆研究及后续20年研究1型糖尿病DCCT及后续EDIC研究2型糖尿病UKPDS及后续10年研究强化降糖与大血管并发症ACCORD研究ADVANCE研究VADT研究妊娠糖尿病HAPO研究60目录糖尿病预防大庆研究及后续20年研究1型糖尿病DCCT及后控制糖尿病心血管风险行动ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes(ACCORD)(1999-2009)

TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroupTheACCORDStudyGroup.NEnglJMed.2008;358(24):2545-2559.61控制糖尿病心血管风险行动TheACCORDStudyG研究背景及目的研究背景：流行病学发现T2DM患者的HbA1C水平与心血管事件之间有相关性研究目的：评估使HbA1C达标的强化治疗能否降低T2DM心血管事件发生率随机，开放，平行组对照，国际（美国、加拿大）多中心TheACCORDStudyGroup.NEnglJMed.2008;358(24):2545-2559.62研究背景及目的研究背景：流行病学发现T2DM患者的HbA1C随机，开放，平行组对照，国际（美国、加拿大）多中心研究设计：随机分为强化治疗组和常规治疗组。强化组的治疗目标：HbA1c<6.0%常规治疗组治疗目标：7.0%<HbA1c<7.9%该研究就另外2个心血管危险因素设置了双盲的2×2析因设计：4733例患者随机参加了强化血压控制及常规血压控制的对照研究；518例患者参加了强化血脂控制以及常规血脂控制对照研究。主要终点：初发非致死性心梗；或非致死性卒中；或心血管原因的死亡；次要终点：心梗死亡；心衰；心律失常；心血管介入治疗；非心血管疾病术后心血管原因导致的卒中、有可能由缺血性心脏病所致意外死亡（先兆症状出现24h内）、以及其他血管疾病导致的死亡；全因死亡研究方法TheACCORDStudyGroup.NEnglJMed.2008;358(24):2545-2559.63随机，开放，平行组对照，国际（美国、加拿大）多中心研究方法T基线特征变量强化组常规组年龄（yr）62.2±6.862.2±6.8病程（yr）1010心血管先病史（%）35.634.8充血性心衰史（%）4.94.8有吸烟史（%）14.313.7BMI（kg/m2）32.2±5.532.2±5.5SBP（mmHg）136.2±17.0136.5±17.2DBP（mmHg）74.8±10.675.0±10.7胰岛素使用史34.135.7平均HbA1c（%）8.3±1.18.3±1.1FBG（mg/dl）174.9±56.0175.7±56.5ACCORDStudyGroup.AmJCardiol2007;99(suppl):21-33.64基线特征变量强化组常规组年龄（yr）62.2±6.862.2经过1年的治疗，强化组HbA1c就从8.1%降至6.4%，标准组降至7.5%并一直维持整个随访过程9.08.58.07.57.06.56.000 1 2 3 4 5 6Years标准治疗强化治疗A1C(%)No.atRisk标准治疗 5109 4774 4588 3186 1744 455 436强化治疗 5119 4768 4585 3165 1706 476 471HbA1c控制结果TheACCORDStudyGroup.NEnglJMed.2008;358(24):2545-2559.Meandurationoffollow-up=mean,3.5;median,3.4yrs组间差异1.1%65经过1年的治疗，强化组HbA1c就从8.1%降至6.主要终点事件：首次出现的非致死性心梗、非致死性中风、心血管相关性死亡25201510500 1 2 3 4 5 6YearsPatientsWithEvents(%)No.atRisk强化治疗 5128 4843 4390 2839 1337 475 448标准治疗 5123 4827 4262 2702 1186 440 395 标准治疗强化治疗HR=0.90(0.78-1.04)P=0.16TheACCORDStudyGroup.NEnglJMed.2008;358(24):2545-2559.主要结果66主要终点事件：首次出现的非致死性心梗、非致死性中风、心血管相1年后两组死亡率曲线开始分离，并在后续的随访期继续保持25201510500 1 2 3 4 5 6YearsPatientsWithEvents(%)No.atRisk强化治疗 5128 4972 4803 3250 1748 523 506 标准治疗 5123 4971 4700 3180 1642 499 480 标准治疗强化治疗HR=1.22(1.01-1.46)P=0.04TheACCORDStudyGroup.NEnglJMed.2008;358(24):2545-2559.强化组全因死亡率增高671年后两组死亡率曲线开始分离，并在后续的随访期继续保持250主要终点事件：强化治疗略低于标准治疗组

(352vs371;p=0.16)因全因死亡率强化治疗组高于标准组(257vs203;p=0.04)导致强化血糖控制研究在第3.5年停止全部患者转为标准治疗结果68TheACCORDStudyGroup.NEnglJMed.2008;358(24):2545-2559.主要终点事件：结果68TheACCORDStudyGr更低的A1c目标(达到的中位数)更关注于A1c<6%(6.4%)VS7-7.9%(7.5%)

“不遗余力”地追求A1c达标，由医生选择药物方案用药更多:更多的多种OHA联合更多使用胰岛素更多OHA联合胰岛素70%VS45%服用3-5种口服药77%VS55%使用胰岛素62%VS18%服用3-5种口服药+胰岛素更多治疗后果:严重低血糖体重增加3.3%VS1.0%28%VS14%>10kg体重增加降糖药物有二甲双胍、罗格列酮、格列美脲、瑞格列奈、阿卡波糖、来得时、诺和锐、人70/30,N,R胰岛素、Exenatide，同时使用了大量的有循证医学证据的药物如ACEI、B受体阻滞剂、他汀等）解读：强化与标准治疗组相比69更低的A1c用药更多:更多治疗后果:降糖药物有二甲双胍、罗与标准治疗组相比，强化降糖治疗在进行3.5年后死亡率增加但没有显著减少主要的心血管病变。此研究确定了以前没有发现的在高风险的2型糖尿病患者中进行强化治疗的风险证据随机后的流行病学研究分析显示，ACCORD不能确认低血糖是强化血糖治疗组高死亡率的原因.结论70TheACCORDStudyGroup.NEnglJMed.2008;358(24):2545-2559.与标准治疗组相比，强化降糖治疗在进行3.5年后死亡率增加但没糖尿病和心血管行动ActioninDiabetesandVascularDisease:PreteraxandDiamicronModifiedReleaseControlledEvaluation(ADVANCE)(2001-2008)TheADVANCECollaborativeGroupPatelA,etalNEnglJMed2008;358(24):2560–7271糖尿病和心血管行动PatelA,etalNEngl试验目的在2型糖尿病高CVD人群中的横断面研究评估将HbA1c控制在6.5％或以下对主要血管病变的影响作用评估运用培哚普利和吲达帕胺控制血压对主要血管病变的影响PatelA,etalNEnglJMed2008;358(24):2560–7272试验目的在2型糖尿病高CVD人群中的横断面研究Patel共11140例常规降压组安慰剂组强化降糖2783例2788例标准降糖2786例2783例降糖：以磺脲类为基础的强化血糖控制（目标HbA1c为6.5％）vs指南推荐的常规治疗方案降压：固定剂量的培哚普利＋吲达帕胺vs安慰剂PatelA,etalNEnglJMed2008;358(24):2560–72试验方法73共11140例常规降压组安慰剂组强化降糖2783例2788例PatelA,etalNEnglJMed2008;358(24):2560–72基线资料74PatelA,etalNEnglJMed20试验结束时的血压差异随访（月）安慰剂培哚普利-吲达帕胺收缩压舒张压平均血压随访期平均血压PatelA,etalNEnglJMed2008;358(24):2560–7275试验结束时的血压差异随访（月）安慰剂收缩压舒张压平均血压随访血压干预的结论ADVANCE研究结果显示：对2型糖尿病患者降压治疗是有益的2型糖尿病患者常规降压治疗：总死亡率降低14％心血管死亡降低19％主要心血管事件降低9％总的冠脉事件下降14％总的肾脏病变下降21％获益与最初的血压水平无关，各主要亚组之间结果相似，超越其他的保护性措施，包括ACEIPatelA,etalNEnglJMed2008;358(24):2560–7276血压干预的结论ADVANCE研究结果显示：PatelA,平均随访5年最终随访平均HbA1c标准强化随访（月）平均HbA1cPatelA,etalNEnglJMed2008;358(24):2560–72HbA1c77平均随访5年最终随访标准随访（月）平均HbA1cPatel新发或加重的肾脏病变p=0.01PatelA,etalNEnglJMed2008;358(24):2560–72强化降糖组大血管事件没有显著获益，微血管病变（主要是肾脏病变）有获益78新发或加重的肾脏病变p=0.01PatelA,etalPatelA,etalNEnglJMed2008;358(24):2560–72两组间死亡率无差异79PatelA,etalNEnglJMed20强化血糖控制：联合主要终点事件减少10％微血管病变减少14％肾脏病变减少21％对大血管病变没有显著作用对全因死亡或心血管死亡没有显著作用PatelA,etalNEnglJMed2008;358(24):2560–72血糖干预的结论80强化血糖控制：PatelA,etalNEnglJ血糖干预的两组之间的血压出现差异强化控制组随访期血压较低标准强化随访（月）平均血压PatelA,etalNEnglJMed2008;358(24):2560–7281血糖干预的两组之间的血压出现差异强化控制组随访期血压较低标准收缩压下降5.6mmHg相对风险下降9％强化组血压低于标准组1.6mmHg，此差值可带来心血管疾病相对风险减少2.7%心血管相对危险降低收缩压降低（mmHg）相对风险降低2.7％降糖组收缩压降低1.6mmHgPatelA,etalNEnglJMed2008;358(24):2560–72两组收缩压的不同对联合终点作用82收缩压下降5.6mmHg相对风险下降9％强化组血压低于标准组总结ADVANCE研究结果显示：对2型糖尿病患者降压治疗是有益的强化血糖控制可以显著减少微血管病变（尤其是肾脏病变），而非大血管病变作者提出：ADVANCE研究中每年的大血管事件(2.2%)低于既往的研究结果(3.0%),可能由于大量使用了降压、降脂和抗血栓的药物PatelA,etalNEnglJMed2008;358(24):2560–7283总结ADVANCE研究结果显示：PatelA,etal退伍军人糖尿病试验VeteransAffairsDiabetesTrial(VADT)(2000-2008)WilliamDuckworth,M.D.,CarlosAbraira,M.D.,ThomasMoritz,M.S.,DomenicReda,Ph.D.,NicholasEmanuele,M.D.,PeterD.Reaven,M.D.,FranklinJ.Zieve,M.D.,Ph.D.,JenniferMarks,M.D.,StephenN.Davis,M.D.,RodneyHayward,M.D.,StuartR.Warren,J.D.,Pharm.D.,StevenGoldman,M.D.,MadelineMcCarren,Ph.D.,M.P.H.,MaryEllenVitek,WilliamG.Henderson,Ph.D.,andGrantD.Huang,M.P.H.,Ph.D.,fortheVADTInvestigatorsDuckworthWetal.NEnglJMed2009;360:129-39.84退伍军人糖尿病试验DuckworthWetal.N前瞻、随机，开放，n＝1791例T2DM目的：促进主要终点事件率下降25%，了解强化治疗能否显著减少大血管病变主要终点发生主要大血管事件:心梗、中风、充血性心衰恶化、缺血性糖尿病坏疽造成的截肢、冠脉疾病或外周血管病变的介入治疗、心血管死亡目标:HbA1c=8%-9%;期望平均HbA1c=8.5%强化治疗目标:HbA1c<6.0%;

期望平均HbA1c=6.5%标准治疗5-7.5

年试验设计DuckworthWetal.NEnglJMed2009;360:129-39.85前瞻、随机，开放，n＝1791例T2DM目标:HbA1c糖尿病病程

11.5±7.7*年龄（年）

60.4±9.5*BMI（kg/m2）

31.3±4.6*HbA1c（OAD最大剂量或胰岛素）

9.4±1.5*高血压

72%大血管事件

40%糖尿病神经病变

43%视网膜病变

62%吸烟

72%（17%正吸烟，55%吸烟史）*平均值±标准差基线特征DuckworthWetal.NEnglJMed2009;360:129-39.86糖尿病病程1791例2型糖尿病患者，高CVD风险（40%既往CV事件），97%男性，年龄60岁，糖尿病病史11.5年

观察性研究，基线HbA1c9.4%，到目前试验进行了平均6.25年,可使用任何降糖药物（多数是2-3种药）强化（n=892）标准（n=899）HbA1c中间值（%）6.98.4*BPmmHg126/68126/69LDLmg/dl7475HDLmg/dl3939罗格列酮第一年82%第四年68%第一年78%第四年58%二甲双胍第一年74%第四年65%第一年70%第四年58%格列美脲第一年43%第四年57%第一年33%第四年42%胰岛素~86%~73%总CV事件231264CV死亡1915MI5457严重低血糖~21%~10%HR0.87结果DuckworthWetal.NEnglJMed2009;360:129-39.871791例2型糖尿病患者，高CVD风险（40%既往CV事件）糖尿病视网膜病变眼病变没有差异增殖性视网膜病变没有差异黄斑水肿没有差异新发视网膜病变没有差异2级进展P=0.07糖尿病肾病血肌酐2倍升高没有差异血肌酐>3mg/dl没有差异终末期肾病没有差异微量白蛋白尿进展为大量没有差异正常进展为微量或大量蛋白尿P=0.02肾功能下降没有差异糖尿病神经病变单神经病变没有差异外周神经病变没有差异自主神经病变P=0.07微血管并发症的降糖效果DuckworthWetal.NEnglJMed2009;360:129-39.88糖尿病视网膜病变眼病变没有差异增殖性视网膜病变没有差异黄斑水主要1级终点事件的预测DuckworthWetal.NEnglJMed2009;360:129-39.89主要1级终点事件的预测DuckworthWetal.强化治疗中病程与CVD事件风险比之间的关系DuckworthWetal.NEnglJMed2009;360:129-39.90强化治疗中病程与CVD事件风险比之间的关系Duckworth强化血糖治疗轻微减少CV事件（231vs263，n/s）CV死亡轻微增加（19vs15，n/s）显著减少微血管病变（蛋白尿）

HDL的改善可以减少心血管事件风险心梗的主要预测因素是近期的严重低血糖事件（前3个月）分层分析显示早期强化血糖控制是有益的后期强化治疗不会有额外获益（如>诊断后12-15年）结论DuckworthWetal.NEnglJMed2009;360:129-39.91强化血糖治疗结论DuckworthWetal.NE目录糖尿病预防大庆研究及后续201型糖尿病DCCT及后续EDIC研究2型糖尿病UKPDS及后续10年研究强化降糖与大血管并发症ACCORD研究ADVANCE研究VADT研究妊娠糖尿病HAPO研究92目录糖尿病预防大庆研究及后续201型糖尿病DCCT及后续ED高血糖与不良妊娠结果HyperglycemiaandAdversePregnancyOutcomes(HAPO)(?-2008)TheHAPOStudyCooperativeResearchGroupTheHAPOStudyCooperativeResearchGroup.NEnglJMed2008;358:1991-2002.93TheHAPOStudyCooperativeRes妊娠糖尿病诊断标准已经确立超过40年，该标准是为了评价患者妊娠后发展为糖尿病的风险。目前的研究证实该诊断标准过于严格，实际上较低水平的高血糖就可以增加不良妊娠后HAPO研究的目的在于评价不良怀孕结果与不同水平葡萄糖耐受不良母亲(病情不如确诊的妊娠糖尿病严重)的相关危险度。研究背景TheHAPOStudyCooperativeResearchGroup.NEnglJMed2008;358:1991-2002.94妊娠糖尿病诊断标准已经确立超过40年，该标准是为了评价患者妊所有既定中心的妊娠妇女都可入选，除非她们有一项或多项以下排除标准：年龄小于18岁；计划在其他医院分娩；多胎妊娠在妊娠6-24周之间没有超声(波)检查的的评价在妊第32周无法完成OGTT试验；上次月经周期不确定通过服用促排卵剂或体外受精而怀孕在本次怀孕期间诊断为糖尿病或在本次妊娠前就诊断为糖尿病并需要药物治疗参与其他可能影响HAPO的研究项目感染了HIV、乙型肝炎或丙型肝炎以前参与果HAPO研究或者没有翻译者的帮助无法完成调查问卷者入选及排除标准TheHAPOStudyCooperativeResearchGroup.NEnglJMed2008;358:1991-2002.95所有既定中心的妊娠妇女都可入选，除非她们有一项或多项以下排除主要结果：新生儿出生体重大于第90百分位首次破腹产临床新生儿低血糖脐带血C-肽水平高于第90百分位次要结果：早产（在怀孕37周之前分娩）肩难产或产伤新生儿需要重症监护高胆红素血症先兆子痫研究设计TheHAPOStudyCooperativeResearchGroup.