GMP实施技术 委托生产与委托检验

项目十一委托生产与委托检验GMP第十一章委托生产与委托检验11.1认知委托生产与委托检验11.3委托生产与委托检验的监控11.2委托生产与委托检验的考察及批准GMP第十一章委托生产与委托检验课本P162～P163

原则、委托方、受托方、合同11.1认知委托生产与委托检验委托生产是指药品生产企业或药品上市许可持有人(简称委托方)在因技术改造暂不具备生产条件、产能不足及药品上市许可持有人无生产能力不能供应市场的情况下，将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业(以下简称受托方)全部生产的行为，不包括部分工序的委托加工行为。一、术语二、委托生产的类型1.产能不足的委托生产药品生产企业作为委托方也只是在自身生产能力不足的前提下，才可以委托其他药品生产企业代为生产，以满足市场需求。2.异地改造委托生产因委托方异地改造已无生产能力，或无检验能力,为保证企业品种的市场供应，异地改造期间进行委托生产不失为一种有效的方式。3.境外厂商委托生产生产企业接受境外制药厂商委托进行药品加工行为。4.药品上市许可持有人委托生产药品上市许可持有人不具备相应生产资质的，须委托试点行政区域内具备资质的药品生产企业(以下称受托生产企业)生产批准上市的药品。三、委托生产管理的规定国食药监安[2011]325号文《关于加强接受境外制药厂商委托加工药品监督管理的通知》规定，境外制药厂商委托生产，须持有该药品境外上市许可，直接与我国药品生产企业签订加工合同。受托方不得接受境外制药厂商委托加工裸包装制剂，加工后成品应完成内包装，并带有标明药品名称和受托加工企业名称的标签。受托加工药品制剂的外标签或说明书必须标注受托加工企业的名称和地址，但不得有我国药品批准文号、进口药品注册证书号、委托加工备案号等内容。三、委托生产管理的规定国家食品药品监督管理总局2014年8月发布了局令第36号文《药品委托生产监督管理规定》，对药品委托生产的管理做出了修改并提出了新的规定。委托方和受托方均应是持有与委托生产药品相适应的“药品GMP证书”的药品生产企业，药品上市许可持有人不受此限制。委托方应当取得委托生产药品的批准文号。MAH将上市许可与生产许可分离的管理模式。这种机制下，上市许可和生产许可相互独立，上市许可持有人可以将产品委托给不同的生产商生产，药品的安全性、有效性和质量可控性均由上市许可人对公众负责。三、委托生产管理的规定委托生产药品的质量标准应当执行国家药品标准，其药品名称、剂型、规格、处方、生产工艺、原料药来源、直接接触药品的包装材料和容器、包装规格、标签、说明书、批准文号等应当与委托方持有的药品批准证明文件的内容相同。在委托生产的药品包装、标签和说明书上，应当标明委托方企业名称和注册地址、受托方企业名称和生产地址，药品上市许可持有人委托生产的，应标明其信息。三、委托生产管理的规定麻醉药品、精神药品、药品类易制毒化学品及其复方制剂，医疗用毒性药品，生物制品，多组分生化药品，中药注射剂和原料药不得委托生产。四、委托生产首次申请、延续申请的审批流程1.提出申请首次委托生产的，委托方应向企业所在地省级药监部门提出申请，委托生产如在不同省份的，还须向受托方所在地省级药监部提出申请，并提交受托方所在地省级药监部门审查意见，但不包括药品上市许可持有人委托生产。申请报告应详述委托生产原因，简要概述委托方、受托方、拟委托生产药品的相关情况，委托生产时限，对受托方的考核意见，对受托方生产管理和质量管理进行监督的方式等。四、委托生产首次申请、延续申请的审批流程2.受理与审查委托方所在地省级药品监督管理部门组织对药品委托生产的申报资料进行审查。四、委托生产首次申请、延续申请的审批流程3.现场检查对于首次申请，委托方所在地省级药品监督管理部门组织对受托生产现场进行检查。委托生产如在不同省份的，委托方所在地省级药品监督管理部门联合受托方所在地省级药品监督管理部门进行现场检查，对于延续申请的，必要时，也可以组织检查。生产现场检查的重点是考核受托方的生产条件、技术水平和质量管理情况以及受托生产的药品处方、生产工艺、质量标准与委托方的一致性。四、委托生产首次申请、延续申请的审批流程4.连续三批委托生产产品的检验委托方应对受托方生产的连续三批药品进行抽样并送委托方所在地省级药品检验机构检验，提交检验报告书原件，如在不同省份委托生产的，则送受托方所在地省级药品检验机构检验。5.委托生产的审批经审查符合规定的，予以批准，并向委托方发放药品委托生产批件，不符合规定的，书面通知委托方并说明理由，药品委托生产批件有效期不得超过三年。五、委托生产申报资料(1)《药品委托生产申请表》，申请事项为药品委托生产，委托生产如在不同省份的，还须提交受托方所在地省级药监部门]审查意见，报送纸质申请的同时，需而报送《药品委托生产申请表》电子文档。(2)委托方和受托方持有的《药品生产许可证》和《营业执照》复印件、委托方和受托方持有的与拟委托生产药品相适应的“药品GMP证书”复印件。(3)委托方拟委托生产药品的批准证明文件及附件的复印件。五、委托生产申报资料(4)委托方拟委托生产药品的包装、标签和使用说明书实样以及委托生产药品拟采用的包装、标签和使用说明书式样及色标。(5)委托方对受托方的生产条件、技术水平和质量管理情况的考核报告。(6)委托生产合同。(7)受托方生产的连续三批药品检验报告书原件。六、委托生产延续申报资料除提交与首次申请相同资料外，还需提交下列资料(1)前次批准的《药品委托生产批件》复印件。(2)前次委托生产期间，生产、质量情况的总结。(3)拟延续委托生产与前次《药品委托生产批件》生产条件发生变化的证明文件。(4)委托生产合同。六、委托生产延续申报资料(5)前次委托生产期间，食品药品监督管理部门对委托生产双方现场检查的报告或记录的复印件。(6)同一受托方，受托生产地址不变但生产线发生变化的，除按延续申请要求提交申请材料外，还应提交补充材料。(7)变更委托方和受托方企业名称，需提交申请报告及相关材料。11.2委托生产与委托检验的考察及批准委托方应对受托企业进行全面考察，应成立委托生产考察小组，由质量管理部门、生产技术、工程设备、生产车间等部门的管理和技术人员组成，指定负责人并由其对小组成员的工作进行协调管理，药品上市许可持有人邀请专家参照执行。一、考察组织及人员二、考察程序(1)成立委托生产与委托检验考察小组。(2)制定委托生产与委托检验考察方案。(3)委托生产与委托检验考察小组成员的选择和确定。(4)委托生产与委托检验考察范围和重点。(5)委托生产与委托检验现场考察确认程序及方法。(6)委托生产与委托检验的确定及受托方需改进的项目和措施。三、考察内容1.受托方的资质受托生产企业应持有《药品生产许可证》，并获得“药品GMP证书”，委托品种剂型须在其生产范围内。（一）委托生产三、考察内容2.受托方的质量体系(1)人员及培训;(2)厂房、设施、设备条件;(3)生产能力;(4)如由受托方备料，其主要原材料的来源及质量控制;(5)技术水平;(6)检验仪器条件及检验水平;（一）委托生产三、考察内容2.受托方的质量体系(7)质量保证体系;(8)管理水平;(9)受托企业产品质量稳定，近三年内无产品不合格质量公告记录和质量事故;(10)企业信誉良好，近三年无生产销售假劣药行为处罚记录;(11)合作态度诚恳，积极配合改进自身缺陷，并承诺尊重委托方知识产权包括商标权，为生产受托产品完善生产厂房、设施、设备，并对生产工艺改进，加强管理。三、考察内容3.额外考察(1)质检机构、检验仪器等能否满足拟委托生产药品的质量控制需要;(2)委托双方关键生产步骤的设备名称、型号、技术参数和产能以及委托生产前后批量变化情况的对比分析,可采用验证方式确认;(3)确保受托方对委托生产药品的处方、生产工艺与委托方的一致性，委托方应提供委托方的处方、生产工艺、工艺参数和生产规模等资料，并对受托方生产实施工艺验证;三、考察内容3.额外考察(4)确保委托生产药品的原料药来源、直接接触药品的包装材料和容器等与委托方一致性，委托方应提供物料清单及内控标准，如受托方采购物料，委托方应对受托方生产物料予以确认;三、考察内容3.额外考察(5)如拟委托生产药品在受托方的生产与其他产品需共线生产，应严格执行清场规程，并补充受托方产品相关产品清洁残留检测验证，根据验证结果对共线生产情况和委托生产产品质量进行风险评估;三、考察内容3.额外考察(6)委托方对受托方试制生产的三批委托生产药品的质量检验结果进行分析研究，并与委托方生产的药品质量进行对比分析，质量标准中有溶出度或释放度检查项目的口服固体制剂，必须对其溶出度、释放度数据进行分析研究，尽可能使受托方与委托方生产的产品质量保持一致，如不一致，应调查原因，改进工作，对相关人员进行培训和指导。（二）委托检验的考察药品生产企业对受托方考察时应考察其质量控制实验室条件、人员条件、仪器试剂条件、管理标准和规程条件是否符合检验要求，对于符合要求条件的，可委托检验，出具检验报告书。对于质量控制实验室条件有缺陷的，应协助改造，补充仪器、人员，并对人员进行业务培训考核，直到达到标准要求。对受托方检验全过程进行指导和监控。四、委托生产与委托检验的批准符合企业委托生产和委托检验要求的，经企业负责人批准后确定为企业委托生产与委托检验合作企业。药品委托生产双方签订委托生产与委托检验合同，合同应包括下列内容：质量协议，要按照GMP相关要求，明确规定双方在药品委托生产管理、质量控制等方面的质量责任及相关的技术事项，明确原辅料、包装材料的采购、检验和放行以及产品检验、放行中委托双方各自的权利和义务。11.3委托生产与委托检验的监控(1)实施委托生产后，受托方的生产设施、设备发生变更的，委托方应对变更给生产工艺带来的影响进行研究，委托方应依据验证结果为受托方提供合理的生产工艺及产品工艺关键控制点，以有效指导受托方生产。(2)委托方应确保受托方使用的物料和提供的所有产品符合质量标准，保持与委托方相同的质量一致性，由受权人批准放行。一、委托方的职责11.3委托生产与委托检验的监控(3)生产工艺或检验仪器发生变更后，应对工艺和检验方法进行确认或验证，确保工艺执行和检验与委托方的一致性。(4)委托方应定期对受托方生产药品的质量进行分析研究，尽可能使受托方与委托方生产的产品质量保持一致，如不一致，应调查原因，改进工作，对相关人员进行培训和指导。一、委托方的职责11.3委托生产与委托检验的监控(5)如质量标准发生了变化，应进行确认或验证。受托方关键生产步骤的设备、型号、技术参数和产能变更后应经确认或验证，对委托生产前后批量变化情况进行对比分析。(6)委托方定期对受托企业进行质量体系、质量风险和产品质量评审。根据评审结果和受托方的工作绩效，采取互利共赢政策，建立战略伙伴关系，对达不到委托生产要求拒不配合改正的，应及时终止与其合作。一、委托方的职责11.3委托生产与委托检验的监控(7)委托生产批件到期后延续委托生产的，应对委托生产产程质量进行回顾分析，对发现的问题采取纠正和预防措施。如药品生产企业名称、地址和委托生产药品的包装、批准证明文件等。变更委托方和受托方企业名称的，应向药监原批准部门提交申请材料。一、委托方的职责二、受托方的职责(1)按GMP要求完善本企业管理机构;(2)按GMP要求对委托产品的工艺进行确认和验证;(3)应建立严格的物料管理标准;(4)应严格按程序和标准组织生产;(5)应严格按标准进行检验;二、受托方的职责(6)应加强产品质量风险管理工作;(7)应加强生产过程中所有涉及变更管理的相关工作;(8)应加强企业自检工作;(9)受托企业的药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。三、委托生产的档案企业应对委托生产建立档案，将受托方的资质、基本情况调查表、现场考察报告、历次评价结果及出现