抗肿瘤药（药物化学课件）

1恶性肿瘤(malignantTumor,Cancer)恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤引起的死亡率越来越高，仅次于心血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术、放射和药物，但依然以药物化学治疗为主。2抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物按作用原理大致可分为三类：一是直接作用于DNA,破坏DNA结构和功能的药物；二是干扰DNA和RNA合成的药物；三是抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物。3抗肿瘤药物的分类按药物作用机制和来源可分为：烷化剂抗代谢药物抗肿瘤天然药物抗肿瘤抗生素激素及金属络合物4药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼亲电性基团的化合物，能与体内生物大分子，如DNA、RNA或某些酶中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基和羧基等）发生共价结合，使他们丧失活性或使DNA分子断裂，从而影响肿瘤细胞的生长。5烷化剂属于细胞毒类药物，在作用于增生活跃的肿瘤细胞的同时，对体内其他增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等同样产生抑制作用，从而产生很多严重的副作用，如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等。6抗代谢药物–

代谢拮抗物

(AntimetabolicAgents)定义：抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物7抗代谢药物简介在肿瘤的化学治疗上占较大的比重

–40%左右未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别

–

抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞

–

对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性8抗代谢物的结构特点结构与代谢物很相似

–将代谢物的结构作细微的改变而得

–利用生物电子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物叶酸拮抗物9抗代谢药物

(AntimetabolicAgents)氟尿嘧啶（5-Fluorouracil；5-FU）尿嘧啶衍生物

–尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快由电子等排概念

–以卤原子代替氢原子

–以5-FU抗肿瘤作用最好10氟尿嘧啶（5-FU）-合成11♥

氟尿嘧啶略溶于水，可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液。在空气及水溶液中都非常稳定，在亚硫酸钠水溶液中较不稳定，可生成6－磺酸基尿嘧啶，在强碱中则开环。12氟尿嘧啶（5-FU）-稳定性在空气和水溶液中都非常稳定但在亚硫酸钠水溶液中较不稳定13氟尿嘧啶（5-FU）-作用机理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂正常的细胞代谢，由脱氧尿苷酸（dUMP），经胸苷酸合成酶（TS）催化，使转变成脱氧胸苷酸（dTMP），在dTMP生产过程中，TS必定先与dUMP及5，10-甲酰四氢叶酸（CH2FH4）形成三联复合物，此三联复合物可解离，最终合成DNA。当5－FU进入肿瘤细胞体内，即被活化成氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP），抑制TS，使不能合成dTMP，FdUMP代替dUMP与TS及CH2FH4形成的三联复合物不易分离，结果使TS失活，不能合成dTMP，也就不能合成DNA。14氟尿嘧啶（5-FU）-抗瘤谱显效–绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效–结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等治疗实体肿瘤的首选药物15氟尿嘧啶（5-FU）-不良反应毒性较大–引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用16Fluorouracil

的前药作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低–

这就是做成前药的目的17嘌呤类抗代谢物

嘌呤代表药物-巯嘌呤（Mercaptopurine,6-MP)18嘌呤类抗代谢物

腺嘌呤和鸟嘌呤

–是DNA和RNA的重要组分次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物19嘌呤类抗代谢物

作用机理

巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成20嘌呤类抗代谢物

应用

用于各种急性白血病的治疗对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效21嘌呤类抗代谢物溶癌呤（SulfomercapineSodium）增加6-MP药物的水溶性，和选择性

–因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低22叶酸类代谢拮抗物

叶酸（FolicAcid）

核酸生物合成的代谢物红细胞发育生长的重要因子叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病23叶酸类代谢拮抗物

叶酸的拮抗剂-甲氨蝶呤（Methotrexate）干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长24叶酸类代谢拮抗物

甲氨蝶呤的抗癌谱治疗

–急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有效

–头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌25本节小结重点药物

–氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤掌握：代谢拮抗物的基本作用特点2610-3铂类抗肿瘤药物顺铂（Cisplatin）密西根州立大学(MichiganStateUniversity)的BarnettRosenberg和其同事设计一个实验以确定电磁能是否可以让细胞生长熄火(stopcellgrowth)，他们偶然发现从电极游离的铂，当与氯离子和铵(chlorideandammounium)连用时，对细胞生长有惊人的作用，他们就迅速决定，转变研究方向，对此新的现象继续深入研究，这一划时代的发现，当初（1973年）仅仅发表在日本的一个期刊：JOURNALOFANTIBIOTICS，这个期刊现在的影响因子也只有一点几，可以是在很多人的眼里，是地地道道的垃圾杂志，但是这篇题目为“AsimilaractiontoUV-irradiationandapreferentialinhibitionofDNAsynthesisinE.colibyantitumorplatinumcompounds”的出现直接或间接的影响了这个世纪Ｎ多人的一生。其影响力，很难用多少篇CNS上的文章来衡量。(C–Cell;N–Nature;S–Science)27第三节铂类抗肿瘤药物顺铂（Cisplatin）-发现B.Rosenberg物理学家196128第三节铂类抗肿瘤药物顺铂（Cisplatin）稳定性室温Cisplatin在室温条件下，对光和空气不敏感，可长期贮存29第三节铂类抗肿瘤药物顺铂（Cisplatin）稳定性-反式体加热至170℃时即转化为反式

–溶解度降低，颜色发生变化至270℃熔融,分解成金属铂水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物30♥

顺铂的性质为亮黄色或橙黄色的结晶性粉末易溶于二甲基亚砜，微溶于水，仅注射给药。加热至170℃即转化为反式异构体，继续加热至270℃，熔融同时分解成金属铂。在室温条件下，对光和空气稳定。水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成两种水合物，进一步水解生成无抗肿瘤活性却有剧毒的两种低聚物，此两物在0.9％氯化钠溶液中不稳定，可迅速转化为顺铂，所以供药用的是含甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉。31第三节铂类抗肿瘤药物顺铂（Cisplatin）-用途和机制对睾丸癌的治愈路几乎是100%，并且对肺癌、头颈癌、骨癌和早期ovarian(ruanchao)癌。它结构非常简单，作用机理比较明确，顺铂进入体内后，铂与DNA单链内两点或双链发生交叉联结，抑制癌细胞的DNA复制过程，使之发生细胞凋亡。不足之处-

水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，耐药性

–长期使用会产生32第三节铂类抗肿瘤药物顺铂（Cisplatin）-作用机制扰乱DNA的正常双螺旋结构–使局部变性失活–丧失复制能力反式铂配合物无此作用33第三节铂类抗肿瘤药物顺铂（Cisplatin）-制剂通过静脉注射给药

–供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉

–用前配成溶液

–pH在3.5-5.5间34抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物35

阿霉素（多柔比星）为蒽醌类抗肿瘤的抗生素，广谱抗肿瘤药，为橘红色针状结晶，水溶液稳定，碱性不稳定，易分解。主要副作用是骨髓抑制和心脏毒性。作用机制：直接作用于DNA分子中。36喜树碱类药物作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ（TopoⅠ），同类药物还有羟基喜树碱、伊立替康和拓扑替康。对消化道肿瘤疗效好。37硫酸长春新碱为长春碱类抗肿瘤药物，除作用于微管蛋白外，还干扰蛋白质代谢，用于急性和慢性白血病等治疗。38♥

紫杉醇为紫杉烷类广谱的抗肿瘤药物，具有聚合和稳定微管的作用，属于有丝分裂抑制剂，治疗难治性卵巢癌及乳腺癌。39当今抗癌药的研究方向蛋白激酶抑制剂(ProteinKinaseInhibitors)Proteinkinasearekeyregulatorsofcellfunctionthatmodifiesotherproteinsbychemicallyaddingphosphategroupstothem(phosphorylation–磷酸化).Byphosphorylation,theydirecttheactivity,localization,andoverallfunctionofmanyproteins,andservetoorchestrate(使协调)theactivityofalmostallcellularprocesses.Proteinkinasesareparticularlyprominentinsignaltransduction(信号传导)andco-ordinationofcomplexfunctionssuchascellcycle.40当今抗癌药的研究方向Thechemica