糖尿病的分子机制

糖尿病的分子机制11级病理班唐同学，男，15岁。三个月前受凉感冒，之后常感觉口渴、总想喝水、感觉没有力气，体重减轻5斤。诊断：1型糖尿病，糖尿病酮症酸中毒。21型糖尿病IDDM是人类一种内分泌疾病，多数情况下是由自身免疫系统损伤了胰岛β细胞所致的当胰腺中超过了90％的β细胞受损时出现临床表现（空腹高血糖，糖尿及酮症酸中毒）1型糖尿病的分类免疫介导糖尿病（1A）

特发性糖尿病(1B)1A研究中使用的动物模型NOD小鼠（非肥胖糖尿病小鼠）

BB大鼠（Biobreading大鼠）证实了T细胞是β细胞破坏的启动者和最终效应者NOD小鼠NOD小鼠的MHC中缺乏Ⅱ类E（与HLA-DR同源）1A发病与HLA复合物上DQ-A和DQ-B有关自身抗原到底是胰岛素还是谷氨酸脱羧酶（GAD）?自身免疫的胰腺炎白细胞:胰岛外周积累除了ER-MP25+还有MOMA-1+巨噬细胞:BM8+巨噬细胞T淋巴细胞:CD4+>CD8+B淋巴细胞:对T淋巴细胞有辅助作用（APC）直接和间接B淋巴细胞的辅助作用NOD/Jsd小鼠NOD/Lt小鼠实验发病雌性NOD小鼠CD4+和CD25+的T细胞增多未发病雌性NOD小鼠CD4+和CD25+的T细胞未增多通过RT-PCR技术检测发病的NOD小鼠的CD4+T细胞更偏向于分泌辅助细胞TH1的致炎淋巴因子，其中尤其是INF-γ。自身免疫的胰腺炎还有研究表明当T细胞诱导发育为TH2时不会者产生1AIL-12和IL-18是T淋巴细胞向TH1分化的相关细胞因子NOD/Born（环磷酰胺加速糖尿病发病的NOD小鼠）LADA和1BLADA（成人隐匿性免疫糖尿病）1Bβ细胞凋亡的信号转导死亡受体介导的信号途径线粒体途径颗粒酶B途径死亡受体介导的信号途径IFN-γB细胞FasDISCFas受体多聚化诱导表达募集Caspase8/10DDFADD使Caspase8水解活化激活效应Caspase3,6,7线粒体途径激活效应Caspase-3，6，7Cyt-cATPApaf-1Caspase9颗粒酶B途径颗粒酶B存在于CTL细胞和NK细胞中T细胞活化之后会释放颗粒酶和穿孔素激活Caspase3，7，8，10Caspase（半胱天冬蛋白酶）通过剪切核内底物（核纤层蛋白，细胞骨架蛋白等）使细胞凋亡

II型糖尿病患者不需要依靠胰岛素，可以使用口服降糖药物来控制血糖，又称非胰岛素依赖糖尿病。所谓的"2型糖尿病"，是各种致病因素的作用下，经过漫长的病理过程而形成的。由于致病因子的存在，正常的血液结构平衡被破坏，血中胰岛素效力相对减弱，经过体内反馈系统的启动，首先累及胰岛，使之长期超负荷工作失去代偿能力。再继续下去，就像强迫一个带病的人干活一样，最终累死。2型糖尿病2型的发病机制胰岛素抵抗的机制胰岛β细胞凋亡的机制胰岛素的信号的转导通路胰岛素受体(INSR)胰岛素受体是一个四聚体，由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键连接。两个α亚基位于细胞质膜的外侧，其上有胰岛素的结合位点；两个β亚基是跨膜蛋白，起信号转导作用。无胰岛素结合时，受体的酪氨酸蛋白激酶没有活性。当胰岛素与受体的α亚基结合并改变了β亚基的构型后，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化两个反应∶①使四聚体复合物中β亚基特异位点的酪氨酸残基磷酸化,这种过程称为自我磷酸化②将胰岛素受体底物(IRS)上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的IRS能够结合并激活下游效应物。什么是胰岛素抵抗

IR是指机体在一定量的胰岛素水平作用下,葡萄糖摄取和处理能力降低,肌细胞和脂肪细胞不能利用糖,以及肝细胞不能有效抑制糖原分解和糖异生,而向血中释放过多葡萄糖,致使血糖浓度增高。(1)从胰岛素基因水平1.1胰岛素分子上的某一个氨基酸被代替，而此氨基酸对胰岛素的生物活性起关键性作用1.2胰岛素原转换为胰岛素的过程中，正常的咸基残端被裂开。B52突变（苯丙氨酸亮氨酸）INS一级结构改变----受体结合障碍。65位（精氨酸非咸性氨基酸）蛋白酶识别点消失INS加工障碍胰岛素原在C肽和B链之间断裂妨碍受体识别（2）从胰岛素受体水平010203040506070809010011012013012345678910111213142122胰岛素结合区富含半胱氨酸区域选择性可剪切外显子前受体胯加工区酷氨酸激酶信号肽外显子胰岛素受体基因结构图编码受体的基因改变胰岛素受体基因突变导致正常受体数量减少：受体降解加速：受体酪氨酸酶活性降低：受体再利用障碍：受体与胰岛素的亲和力下降从而导致胰岛素抵抗，此时胰岛素β细胞代偿性分泌大量胰岛素，形成高胰岛素血症，持续高胰岛素血症进一步降低胰岛素的生物效应，由此恶性循环。（3）从胞内水平胰岛素受体底物IRS磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K)葡萄糖激酶糖原合成酶胰岛素受体底物IRS基因突变编码胰岛素受体IRS的基因发生突变导致正常irs减少引起IR其他因素导致异常

肿瘤坏死因子(TNF)α和代谢物(多为FFA、葡萄糖)均可促使IRS的丝氨酸磷酸化而抑制酪氨酸磷酸化和胰岛素信号转导,从而导致IR;长期高血糖促使蛋白激酶C活化,催化胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化,抑制PI-3K活性,导致IR

IKK-β的活化进而催化胰岛素受体底物(IRS)特定部位的Ser/Thr残基磷酸化，抑制信号分子的Tyr残基磷酸化,导致IR。磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K)游离脂肪酸(FFA)释放增多，血清FFA的升高可引起骨骼肌、肝脏的PI-3K活性降低，胰岛素的信号传导通路中断，致使葡萄糖无法进入细胞内参与代谢，引起IR。葡萄糖激酶1b1c2378910ExonGCK结构示意图4561a

在起病早期或伴明显家族史的常见型2型糖尿病中见到GCK内含子1b变异。导致该酶的结构改变从而无法将葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖。血糖增高GCK表达葡萄糖6-磷酸葡萄糖胰岛素分泌肝糖元合成糖原合成酶在周围组织对葡萄糖的非氧化摄取、合成糖原的过程中，糖原合成酶（GSY）基因产物起到重要作用。这一过程的受阻可引起周围组织对胰岛素的抵抗IR，在2型糖尿病患者GSY基因中发现了双核苷酸复序列多态性（TG）。它位于19号染色体载脂蛋白C-2及富含组氨酸的钙结合蛋白基因之间，拥有10个等位基因，杂合度0.82，在2型糖尿病发病及胰岛素抵抗中的作用机制尚待进一步研究。胰岛β细胞凋亡炎症应激氧化应激内质网应激糖毒性作用脂毒性作用炎症应激

高糖可诱导胰岛细胞IL-1β合成和分泌，促进Fas触发的β细胞凋亡。在2型糖尿病患者中浸润于胰岛的巨噬细胞也可产生IL-1β[35]。氧化应激

氧化应激（OxidativeStress，OS）是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导

致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增

加，产生大量氧化中间产物。

高血糖的致病作用在很大程度上是通过活性氧簇（ROS）、活性氮（RNS）生成和继发的氧化应激反应介导的。ROS、RNS除直接氧化损害DNA、蛋白质、脂质、大分子物质外，还间接通过核因子κB（NF-κB）、p38丝裂原活化蛋白激酶、NH3末端Jun激酗应激活化蛋白激酶（JNK／SAPK）、己糖胺等细胞应激敏感途径损害组织。

在2型糖尿病患者中，高血糖活化这些通路，但由于胰岛β细胞的超氧物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶表达量低，进而抗氧化能力低，因此β细胞特别易受到氧化应激的损害。

在2型糖尿病患者β细胞处于自由基的慢性增加和细胞内氧化还原调节能力降低的环境，引起β细胞凋亡。内质网应激

各种原因导致的未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网腔内的积聚，被称为内质网应激。在胰岛素抵抗和2型糖尿病时，由于胰岛素原的合成增加，当超过内质网的负荷，引起内质网应激，其中由蛋白质堆积所引起的一系列后续反应称为未折叠蛋白反应（unfoldedproteinresponse，UPR）。未折叠蛋白反应首先表现为蛋白质合成暂停，随着应激反应蛋白基因表达，可进一步改善细胞生理状态。但当应激原强度超过细胞自身处理能力时，内质网也会诱导特有的内质网性细胞凋亡通路，诱导β细胞凋亡。糖毒性作用

长期高血糖可能影响参与凋亡的基因表达，通过改变Bcl蛋白家族之间的平衡来调节β细胞凋亡水平。Federici等发现在高葡萄糖（16.7mmol/L）条件下，高血糖能够持续增加促凋亡基因Bad、Bid、Bik的表