苯二氮卓类药物地西泮合成工艺改进

苯二氮卓类药物地西泮合成工艺改进

一:前言苯二氮卓类化合物是一大类化合物,用作冷静剂、抗焦虑药和或骨骼肌松弛剂。

它们具有良好的治疗窗、毒性低和药理作用广泛。

首次合成的苯二氮卓类药物为利巴韦林或***氮卓类药物。

。

当他们提交了一份他们认为可能是抗生素的样本时,他们错误地确定了化合物的结构,它在合成过程中重新排列成利眠宁。

利眠后不久消失的一种苯二氮卓类药物是***,通常以安定的商标出售,它是典型的苯二氮卓类药物。

可以相对简单地,以大约50%的产率从市售起始材料5-***-靛玉酸酐合成,如下所示,全部这些步骤。

二:***合成工艺:15-***--***-靛红酸酐的合成:将13克5-***-靛红酸酐溶于120毫升甲酰***中,加入7克钠和18克碘。

将反应混合物在室温下搅拌200小时,然后倒入700毫升水中,得到粗-***-5-***-靛红酸酐。

乙酸再结晶得到85%的产率,产品在201-203下熔化。

27-***-1-***-3,4-二氢-1-1,4-苯二氮卓-2,5-二***的合成:将精细研磨的5-***--***靛蓝酸酐、酸、三乙***和30水的混合物在室温下搅拌50小时。

~4后,固体物质全部消逝。

使用旋转蒸馏仪尽可能彻底地去除易挥发物质,残渣用60毫升冰处理,加热回流45小时。

混合物冷却后,在旋转蒸发器上尽可能多地除去醋酸,并用30***处理棕褐色油渣。

在混合物短暂旋转后,结晶开头,无色结晶物质在静置一夜后收集,用***洗涤,-178。

把***滤液两相用足够的乙酸乙酯稀释使其匀称,用稀碳酸钠洗涤两次,然后用水洗,用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。

结晶残渣,熔点177-179℃,%。

34-乙酰-7-***-1-***-3,4-二氢-1-1,4-苯二氮卓-2,5-二***的合成:-***-1-***-3,4-二氢-1-1,4-苯二氮卓-2,5-二***上述化合物2和3毫升***的混合物在克雷格管中加热回流25小时。

原来的悬浮液差不多很快就溶解了,大约10小时后,结晶物质开头分别,冷却,让它静置一夜,然后收集起来。

94%无色棱柱状叶片,熔点207-。

45-***-2-甘氨酰甲***基-二苯甲***的合成:将483毫克精细研磨的4-乙酰基-7-***-1-***-3,4-二氢-1-1,4-苯二氮卓-2,5-二***来自上述试验3悬浮于1200四氢呋喃中,在室温15-18下,,商用费希尔苯***化镁搅拌。

新奇回流8小时,从4中蒸馏,在200分钟内缓慢处理。

在添加过程中,输送注射器的尖端保持在搅拌溶液的表面以下。

在添加过程中,溶液变成深红色,悬浮物进入溶液。

加入完毕后连续搅拌15,搅拌过程中颜色变浅为明显的亮黄色。

反应混合物经***化铵溶液处理,用二***甲烷萃取四次,萃取液经无水硫酸钠过滤浓缩,残渣在100℃下减压抽出,得黄色玻璃684。

该物质主要由产品二苯甲***和少量起始材料组成,:1由高效液相色谱法测定;在其他状况下,该比例在7:1和10:1之间变化。

55-***-2-甘氨酸***氨基-二苯甲***肟的合成:将上述试验4中的5-***-2-甘氨酰甲***基-二苯甲***粗品568和485盐酸在10吡啶中于370℃的氮气中加热45小时。

用旋转蒸发仪尽可能完全地除去吡啶,残渣在30%的醚溶液中被汲取,分层,醚层用30%再萃取三次。

全部酸萃取物用二***甲烷洗涤四次,二***甲烷用30%反洗一次,混合的30%盐酸萃取物用过量的氨水制成碱性萃取物。

将释放出的碱性物质放入二***甲烷四种萃取液,通过无水硫酸钠过滤,浓缩并抽出,得到259几乎无色的玻璃,该玻璃自发结晶;熔点202-204。

将原始***萃余液和30%酸溶液的二***甲烷洗涤液合并、过滤和浓缩,得到248黄色玻璃,其显示其含有相当一点未转变的***。

在氮气下,用210盐酸在7,如上所述。

类似的处理产生更多的肟106毫克,201-和122毫克酸不溶性物质。

肟,结晶在大多数有机溶剂中是特别难溶的。

甲醇中经过多次重结晶,得到了熔点为212-213℃的无色晶体。

6***的合成:***的混合物中回流6小时。

乙醇大部分在真空下去除,残渣用***和