胆红素的生成课件

第十九章

肝胆生化

(hepatobiliarybiochemistry)

1第十九章

肝胆生化

1.有两条输入通路

肝动脉和门静脉双重血液供应

2.肝内含有丰富的肝血窦

物质交换的场所3.有两条输出通路

肝静脉体循环胆小管へ胆管肠道4.有丰富的亚微结构

线粒体、内质网、高尔基体、溶酶体---二.化学组成特点尿素合成酶,酮体合成酶,蛋白质含量高，含多种特殊酶系糖异生酶系,

血浆蛋白合成酶类,

胺类氧化酶等

第一节概述一.肝脏在形态结构方面的特点21.有两条输入通路肝动脉和门静脉双重第二节肝脏在代谢中的作用一.肝脏在糖代谢中的作用二.肝脏在脂类代谢中的作用三.肝脏在蛋白质代谢中的作用四.肝脏在维生素代谢中的作用五.肝脏在激素代谢中的作用3第二节肝脏在代谢中的作用一.肝脏在糖代谢中的作用3

1.进食后

G肝糖原2.不进食或空腹肝糖原G维持血糖浓度相对恒定饥饿时非糖物质G

合成

分解

糖异生

一.在糖代谢方面的特殊作用41.进食后合成分解糖异生一二.肝脏在脂类代谢中的特殊作用⒈促进脂类的消化吸收⒉肝脏是脂肪酸分解、合成和改造的主要场所

⒊肝脏是酮体生成的重要场所乙酰CoA酮体约80%胆固醇胆盐

FA乙酰CoA加工、改造

转化5二.肝脏在脂类代谢中的特殊作用⒈促进脂类的消化吸收约8⒋肝脏是胆固醇合成的主要器官乙酰CoA胆固醇（65%）⒌肝脏是磷脂和脂蛋白的合成场所

VLDL转运内源性脂肪各种原料磷脂

HDL转运胆固醇(肝外肝内)

6⒋肝脏是胆固醇合成的主要器官6三.肝脏在蛋白质代谢中的特殊作用⒈肝脏是合成蛋白质的重要器官（1）肝内蛋白合成量大（占总蛋白量的40%）（2）肝内蛋白更新快（T/2）＝10天（3）肝内可以合成多种血浆蛋白

清蛋白（A）﹡纤维蛋白原只在肝内合成凝血酶原

1、2-球蛋白主要在肝内合成

-球蛋白较大部分在肝内合成（γ－球蛋白﹡

只能在肝外合成）7三.肝脏在蛋白质代谢中的特殊作用⒈肝脏是合成蛋白质的重各种血浆蛋白质的合成场所及主要生理功能与凝血有关只在肝内合成凝血酶原与凝血有关只在肝内合成纤维蛋白原形成β-脂蛋白,运输脂类形成多种免疫球蛋白，具有抗体作用较大部分在肝内合成－球蛋白

γ－球蛋白形成-脂蛋白,运输脂类主要在肝内合成1、2－球蛋白维持血浆胶体渗透压

只在肝内合成清蛋白生理功能合成场所组成只在肝外合成8各种血浆蛋白质的合成场所及主要生理功能与凝血有关只在肝内合正常人

A/G比值

血浆清蛋白量（35--55g/L）占60%球蛋白量(主要-)（20--30g/L）占20%慢肝、肝硬化患者或长期营养不良：

清蛋白合成量血浆胶渗压组织间液回流障碍过多水液潴留在组织间水肿、腹水。严重肝病（慢肝、肝硬化）

清蛋白合成

-球蛋白合成

1.5--2.5A/G比值倒置

（A/G＜1）帮助诊断慢肝或肝硬化9正常2、肝脏是氨基酸分解的主要场所

1)约80%的氨基酸在肝内经联合脱氨基作用而分解

2)约85%的NH3在肝内合成尿素,以解除NH3毒

3)肠菌腐败产生的胺类,主要在肝内代谢转化严重肝病：

凝血因子合成凝血障碍鼻衄、齿龈出血、皮下出血等。

临床诊断:凝血时间延长。102、肝脏是氨基酸分解的主要场所严重肝病：10四.肝脏在维生素代谢中的作用

帮助脂溶性Vit.的吸收

分泌胆汁→协助脂溶性Vit.的吸收

肝病→Vit.K吸收障碍→凝血因子合成→凝血时间延长；2.储存多种脂溶性Vit

尤其Vit.A（储存量达95％）

肝病→Vit.A储存量→影响视紫红质合成→夜盲症；可将多种Vit代谢转变为辅酶

Vit.B1→TPP；Vit.B2→FMN/FADVit.PP→NAD+/NADP+；Vit.B6→磷酸吡哆醛（胺）

泛酸→HSCoA4.无活性的Vit.原→有活性的Vit.

参与Vit.D3

的活化；β－胡萝卜素→Vit.A11四.肝脏在维生素代谢中的作用11肝脏在激素代谢中的作用

激素发挥作用后→需及时灭活（激素的灭活主要在肝脏进行）

肝病（慢肝、肝硬化）：

醛固酮、抗利尿激素（ADH）的灭活作用→血中醛固酮、ADH过多积聚→大大加强肾对钠（盐）和水的重吸收→引起水、盐在体内过多滞留→出现水肿、腹水；

雌激素灭活作用→过多雌激素可使机体局部小动脉扩张→出现“肝掌”或“蜘蛛痣”。12肝脏在激素代谢中的作用12第三节.胆汁酸代谢

一.胆汁

消化液促进脂类物质消化吸收

肝细胞分泌胆汁

排泄液促进脂溶性废物排出

主要成分：胆汁酸盐二.胆汁酸的种类游离胆汁酸初级胆汁酸

按结构分

按来源分结合型胆汁酸次级胆汁酸13第三节.胆汁酸代谢13

胆汁酸的分类

按结构分类

游离型胆汁酸

结合型胆汁酸初级胆汁酸

胆酸甘氨胆酸、牛磺胆酸

鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸次级胆汁酸

脱氧胆酸甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸

石胆酸甘氨石胆酸、牛磺石胆酸按来源分类初级：肝内合成；次级：

肠菌转化14胆汁酸的分类胆汁酸的代谢和生理功能(一)胆汁酸的代谢15胆汁酸的代谢和生理功能15胆固醇

7α-羟胆固醇胆酸或鹅脱氧胆酸甘氨酸甘氨（或牛磺）胆酸牛磺酸甘氨（或牛磺）鹅脱氧胆酸

胆汁酸盐

Na+/K+1.

初级胆汁酸的生物合成

肝内

7-羟化酶16胆固醇7α-羟胆固醇胆酸鹅脱氧胆酸17胆酸鹅脱氧胆酸17甘氨胆酸牛磺胆酸18甘氨胆酸牛磺胆酸182.次级胆汁酸的生物合成

甘氨（或牛磺）胆酸甘氨（或牛磺）鹅脱氧胆酸

7-脱羟

甘氨酸

（或牛磺酸）

脱氧胆酸石胆酸

肠菌192.次级胆汁酸的生物合成脱氧胆酸石胆酸20脱氧胆酸石胆酸2021213.

胆汁酸肠肝循环的意义

能使有限的胆汁酸（3～5g）反复利用（循环6～12次/天)，以最大限度发挥胆汁酸的作用。

(二)

胆汁酸盐的功能：

促进脂类消化吸收；抑制胆固醇形成结石。223.胆汁酸肠肝循环的意义能使有限的疏水侧亲水侧甘氨胆酸的构象式23疏水侧亲水侧甘氨胆酸的构象式23第四节胆色素代谢胆色素的正常代谢胆色素是铁卟啉类化合物在体内的分解代谢产物，

包括：胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。

铁卟啉类化合物血红蛋白（Hb）（衰老红细胞释放,占70%以上）

肌红蛋白（Mb）

细胞色素（Cyt

）

过氧化物酶过氧化氢酶等

24第四节胆色素代谢24（一）胆红素的生成（200300mg/天）25（一）胆红素的生成（200300mg/天）25胆红素结构特点：分子内形成氢键而卷曲，难溶于水，呈高度脂溶性26胆红素结构特点：分子内形成氢键而卷曲，难溶于水，26（二）胆红素的转运

胆红素+清蛋白胆红素—清蛋白

1）清蛋白的结合，暂时限制胆红素毒性并促进其运输，

2）不能透过肾，在尿中不出现，只存在于血液中，称血胆红素，

3）胆红素与清蛋白以非共价结合，不牢固、易解离，称游离胆红素，

4）以上胆红素还未经肝处理，统称为未结合胆红素。磺胺类、水杨酸等可与胆红素竞争结合清蛋白，使胆红素游离出来，产生毒性。

尤其易与脑部基底核脂质结合，干扰脑的能量代谢—引起核黄疸

未结合胆红素性质：脂溶性，有毒性27（二）胆红素的转运27三.胆红素在肝细胞内的代谢

（摄取、转化和排泄）

胆红素-清蛋白胆红素单独被肝细胞摄取继续

UDP-GAUDP被Y-蛋白结合、固定和转运葡糖醛酸胆红素酯

（结合胆红素/肝胆红素）

经高尔基体转运几乎全部排入毛细胆管

随胆汁分泌经胆管排入肠道(排泄)。

结合胆红素性质：

水溶性，无毒性（UDP-葡萄醛酸转移酶）

转化极少量结合胆红素返溢入血

(正常人:<0.2mg/dl)28三.胆红素在肝细胞内的代谢（UDP-葡萄转化极少量GAGAGA29GAGAGA293030四.胆红素在肝外的代谢

排入肠道的结合胆红素胆红素胆素原

GA

大部分胆素原随粪便排出胆素（*粪便主要色素）胆素原

小部分(10%--20%)重吸收入肝；

入肝的胆素原大部分仍以原形再排至肠道（肠肝循环),

肠菌经门静脉[O]少量胆素原

体循环经肾随尿排出[O]

胆素(尿液色素之一)*胆道完全梗阻时，

粪便颜色呈灰白色。31四.胆红素在肝外的代谢肠菌经门静脉[O]少量胆素原体

胆色素正常代谢（小结）32胆色素正常代谢（小结）32血清中两种胆红素的结构差别

未结合胆红素有两种

结合胆红素

结合胆红素：已经肝细胞转化、处理。其分子中2个丙酸基和2个GA结合，不再形成分子内氢键；未结合胆红素:未经肝细胞转化、处理。其分子结构中有2个游离丙酸基，易形成分子内氢键。

33血清中两种胆红素的结构差别33

正常人血清总胆红素量：1.0mg/dl

未结合胆红素+乙醇/尿素间接（反应）胆红素

正常人：0.8mg/dl，间接反应弱阳性；结合胆红素直接(反应)胆红素

正常人：0.2mg/dl，直接反应阴性。重氮试剂

重氮试剂（17.1m/L）34正常人血清总胆红素量：1.0mg/dl

血清胆红素浓度2.0mg/dl时，肉眼明显看出巩膜、皮肤、黏膜被黄染，称为黄疸；

血清胆红素1.0mg/dl，但2.0mg/dl，此时肉眼尚不能看出巩膜、皮肤、黏膜被黄染，称为隐性黄疸。

临床常根据引起黄疸的主要起因和特征，分为三类：

1.溶血性黄疸2.肝细胞性黄疸

3.阻塞性黄疸二.胆红素的异常代谢——黄疸

35血清胆红素浓度2.0mg/dl时，肉眼明显看出

未结合胆红素胆素原结合胆红素葡糖醛酸胆红素胆素原葡糖醛酸胆素胆素原尿胆素原

尿胆素1.溶血性黄疸

红细胞大量破坏

胆红素36

1.溶血性黄疸（肝前性黄疸）（1）主要起因

红细胞大量破坏（误输异型血、蚕豆病、恶性疟疾等）（2）主要特征未结合胆红素间接反应强阳性

血液

结合胆红素不变直接反应阴性

尿胆素原和尿胆素显著增加

尿液

尿胆红素试验呈阴性反应

粪便：粪胆素原和粪胆素均增加粪便颜色加深371.溶血性黄疸（肝前性黄疸）粪便：粪胆素原和粪胆素均增

未结合胆红素结合胆红素结合胆红素葡糖醛酸尿胆红素

2.阻塞性黄疸

红细胞破坏

胆红素38

2.阻塞性黄疸（肝后性黄疸）（1）主要起因胆道阻塞（胆结石、胆道蛔虫、肿瘤压迫胆管）（2）主要特征结合胆红素直接反应强阳性血液未结合胆红素不变间接反应弱阳性

尿胆素原和尿胆素均减少

尿液

尿中有胆红素（阳性反应）

粪便：粪胆素原和粪胆素均减少粪便颜色变浅392.阻塞性黄疸（肝后性黄疸）粪便：粪胆素原和粪胆素均减

未结合胆红素结合胆红素胆素原

结合胆红素葡糖醛酸胆红素胆素原葡糖醛酸胆素

胆素原尿胆红素尿胆素原()3.肝细胞性黄疸

红细胞破坏

胆红素40

3.肝细胞性黄疸（肝原性黄疸）（1）主要起因

肝细胞病变（肝炎、肝肿瘤、毒物或药物损伤肝细胞等）（2）主要特征

未结合胆红素

间接反应血液双阳性结合胆红素

直接反应

肝病早期：尿胆素原和尿胆素一般增加尿液尿中有胆红素（阳性反应）

粪便：粪胆素原和粪胆素均减少粪便颜色变浅413.肝细胞性黄疸（肝原性黄疸）粪便：粪胆素原和粪胆素均4242五、肝脏的生物转化作用㈠生物转化的概念

内源性：激素、胺类、NH3、胆红素等

非营养物外源性：药物、食品添加剂、毒物、肠菌腐败产物等㈡生物转化反应的主要类型

⒈第一相反应——氧化、还原和水解反应

2.第二相反应——结合反应

43五、肝脏的生物转化作用43（一）第一相反应——氧化、还原和水解

加单氧酶系1.氧化反应

单胺氧化酶系

脱氢酶系（1）加单氧酶系*（肝细胞微粒体）

RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O

Cyt.p.45044（一）第一相反应——氧化、还原和水解Cyt.p.45044（2）单胺氧化酶系(肝细胞线粒体)

RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H2O2（3）脱氢酶系*(肝细胞胞液、微粒体)（醇脱氢酶、醛脱氢酶）

CH3CH2OHCH3CHOCH3COOH45（2）单胺氧化酶系(肝细胞线粒体)45还原反应(肝细胞微粒体)

46还原反应(肝细胞微粒体)46水解反应(肝细胞微粒体、胞液)47水解反应(肝细胞微粒体、胞液)47⒉第二相反应——结合反应

结合反应的基团（

主要

）活性供体形式

葡糖醛酸（GA）

UDPGA硫酸PAPS乙酰基乙酰CoA甘氨酸Gly甲基SAM谷胱甘肽GSH

48⒉第二相反应——结合反应48最普遍、最重要的结合反应——与GA结合

GA来源丰富原因有二

肝内含有丰富的葡糖醛酸转移酶49最普遍、最重要的结合反应——与GA结合49CH3-COOH三.生物转化的特点

(一)

反应的连续性与多样性

OHUDPGA/GlyUDPUDPGA/GlyUDP多种结合产物多种结合产物乙酰水杨酸（阿斯匹林）50CH3-COOH三.生物转化的特点OHUDPGA

黄曲霉素B12,3-环氧黄曲霉素B1（致癌物）

生物转化黄曲霉素B1醇解毒产物UDPGAPAPS（活化）（解毒）

解毒与致毒（两重性）(二)51黄曲霉素B12,3-环氧黄曲生物转化四.影响生物转化的因素

生物转化作用常受体内外多种因素的影响

年龄(新生儿、老年人对药物敏感性相对较强)性别（女性、男性有个体差异）疾病（肝病→影响多种药物代谢酶活性）诱导物（苯巴比妥类药物→诱导合成肝微粒体混合功能氧化酶、UDP-GA转移酶、Y-蛋白等）抑制物

(SKF-525A肝微粒体药物代谢酶活性)

52四.影响生物转化的因素52第六节肝脏的排泄功能

肝脏可以通过分泌胆汁,将一些脂溶性的代谢废物排出体外四溴酚酞磺酸钠(BSP)试验(检查肝脏的排泄功能)

静脉注入BSP5mg/kg体重

45min后60min后正常人血中残剩量<5%几乎没有肝病人血中残剩量>5%>10%

(肯定有肝病)53第六节肝脏的排泄功能53第七节肝功能检查的意义蛋白质代谢功能试验指标临床意义1.A/G比值慢性肝炎和肝硬化2.清蛋白含量慢性肝炎和肝硬化3.血清蛋白电泳慢性肝病4.血氨重症肝炎、肝硬化、肝癌54第七节肝功能检查的意义54二.血清(浆)酶活性的检查

指标临床意义1.

GPT

急性肝炎2.LDH同工酶分析

LDH1

心肌梗塞

LDH5

肝癌3.MAO

肝硬化4.AKP

肝胆阻塞55二.血清(浆)酶活性的检查55指标临床意义6.r-GT

肝癌7.凝血酶原时间肝病8.PCCAT

肝病9.BSP试验肝病10.血清胆红素定性试验黄疸（重氮试验）11.尿三胆试验黄疸（尿胆红素、胆素原和胆素）12.AFP

原发性肝癌56指标5757

肝胆生化《课堂练习》肝脏主要通过下列途径维持血糖浓度相对恒定

A.糖酵解B.糖原合成

C.糖原分解D.糖异生

E.糖的有氧氧化以下是肝脏在脂类代谢方面的特殊作用，正确