恶性淋巴瘤的治疗-课件

恶性淋巴瘤的治疗徐州医学院附属医院血液科潘秀英教授恶性淋巴瘤的治疗徐州医学院附属医院血液科1手术治疗手术治疗2外科手术的局部治疗手段是一种辅助治疗方法,传统的剖腹探查及分期,由于现代先进检查手段的应用且手术本身为一创伤性检查,基本已废弃不用。外科手术的局部治疗手段是一种辅助治疗方法,传统的3手术治疗的适应征：病理活检；胃肠道淋巴瘤,特别伴溃疡出血者应选手术治疗去除病灶,后再根据病情配合放/化疗；纵隔淋巴瘤无浅表淋巴结肿大,穿刺不能明确诊断,应行纵隔镜检查或手术切除以到达诊断和治疗的目的；大多数早期结外淋巴瘤应先手术明确病理类型后放/化疗；合并脾功能亢进可作脾切除。手术治疗的适应征：4

恶性淋巴瘤的放射治疗

恶性淋巴瘤的放射治疗5一【HL的放射治疗】

是HL主要治疗手段之一,早期HL(Ⅰ,Ⅱ期)放疗的5年生存率已达90%，可用60CO或直线加速器照射。一【HL的放射治疗】61.照射剂量:

根治量35～45Gy(分4～5周)，预防量30～35Gy(分3～4周)。1.照射剂量:根治量35～45Gy(分4～5周)，预72.照射野及范围累及野(involedfield,IF)照射；扩大野(extendedfield,EF)照射或次全淋巴结照射(subtotalnodolirradiation,STNI)指斗蓬野、倒Y野；全淋巴结照射(totalnodalirradiationTNI)指斗篷+倒Y+盆腔野；如采用单纯放疗,除ⅠA期可采用IF外,其他用STNI,而具不利预后因素的中晚期患者可先化疗后放疗。2.照射野及范围累及野(involedfield,IF83.放疗中应注意的一些问题儿童HL因组织对放化疗较敏感,放疗时使儿童正常发育受抑制,主张先化疗后放疗,放疗剂量适当减少(<30Gy),放射野适当限制；以往观点ⅠⅡ期及无不良预后因素者可单用放疗,大量临床实践表明:各期HL行综合治疗均取得较单纯放疗好的效果,远期不良反应无增高。Ⅲ.Ⅳ期HL患者应以化疗为主,辅以IF或STNI照射.3.放疗中应注意的一些问题儿童HL因组织对放化疗较敏感,9HL伴大肿块者,单纯化疗难以根治,倾向于化疗结合IF取代EF照射,如为大纵隔肿块而肺门淋巴结等受侵犯应作肺预防照射,也可先行2周化疗,休息1-2周再开始放疗；脾受侵广泛,脾门及肝门淋巴结受侵,应行肝预防照射；放疗反应与剂量关系曲线在达到30-35Gy后呈平台状,增加剂量未增加肿瘤控制率且总剂量<40Gy能减少致死性心肺并发症；早期HL的治疗新观点：减低放化疗剂量;缩小照射范围(尤其联合化疗者);合理放化疗治疗。恶性淋巴瘤的治疗-课件10二.【NHL的放射治疗】1.原则低中度恶性ＮＨＬⅠＡⅡA以放疗为主，ⅡｂⅢⅣ期以化疗为主,Ⅱｂ期放疗后辅以化疗；高度恶性NHL无论是早晚期均采用综合治疗Ⅰ,Ⅱ期先化疗2-3周→EF照射治疗→化疗;ⅢⅣ期先化疗→局部根治性放疗→巩固化疗；局部根治性放疗只用于大肿块或化疗后肿块缩小不明显者。二.【NHL的放射治疗】1.原则112.NHL放疗应注意问题

纵隔病变伴上腔静脉综合症患者缓解症状可放疗也可化疗，但起始放疗野应小一些，3-4天后,再正规野放疗,以免肿瘤溶解综合症发生；原发于胃肠道的NHL放化疗适用于：①Ⅰ期常规手术后放疗;②局部病变穿透有外侵;③区域淋巴结受侵;④直接侵犯周围脏器;⑤术后局部复发;⑥抗HP治疗失败的Ⅰ/Ⅱ期患者；胃NHL术后无淋巴结转移只作腹腔照射,有淋巴结转移的作腹腔与盆腔照射；部分患者抗HP治疗有效。如胃黏膜相关淋巴瘤。2.NHL放疗应注意问题12NHL原发于鼻腔和咽淋巴环,如病变未超腔颈淋巴结不作常规预防照射,如超腔要加做颈部、颌下预防性照射。咽淋巴环病变照射野为面颈联合颈野及锁骨上下野。放疗为主方案,优于单纯化疗或化疗为主的方案。原发于淋巴结的放疗靶区范围是：肿瘤所在的整个淋巴结与邻近上下各一个淋巴引流区。NHL原发于鼻腔和咽淋巴环,如病变未超腔颈淋巴结不作常规预防13老年人及儿童的NHL

儿童NHL患者放疗应尽量缩小照射范围,并避开内分泌腺与骨骼的生长线,常规照射野只照射肿瘤所在的整个淋巴引流区,吸收剂量为成人的2/3-1/2。放疗后辅以化疗。老年人免疫功能及生理功能退化，放疗较保守,只作病灶区照射,吸收剂量为成人的4/5。老年人及儿童的NHL14早期NHL的综合治疗

放疗在早期NHL治疗中仍起重要作用,尤其是局部控制率优于化疗,如化疗/放疗结合治疗既能控制局部复发又能控制远处转移,并能降低治疗各自的毒性,综合治疗可提高早期中高恶性NHL疗效。进行综合治疗时可相应减少化疗周期,放疗采用受累野照射,化疗达CR者降低放疗剂量。早期NHL的综合治疗

放疗在早期NHL治疗中仍15早期侵袭性NHL如DLBCL,化疗加受累野照射的综合治疗已取代单纯放疗或化疗,提高了OS和DFS,综合治疗CR率90%,EFS和OS63～85%,一般采取先化疗后放疗,理想化疗周期数一般为6～8个周期。对某些患者,如拒绝化疗可单行扩大野照射。早期侵袭性NHL如DLBCL,化疗加受累野照射的综合治疗已取163.放射反应及处理皮肤黏膜反应皮肤色素沉着,干性脱皮,口腔干燥,疼痛,一般不影响照射的进行。胃肠道反应恶心,纳差少数呕吐腹泻,一般不中断治疗,可口服VitB6,止吐剂,镇静剂。血象影响WBC↓、PLT↓盆腔野照射时下降较严重,可分段照射间歇,严重下降时应暂停止放疗,治疗可用升血辅助药,造血生长因子及成分输血。3.放射反应及处理皮肤黏膜反应皮肤色素沉着,干性脱皮,17放射性肺炎

发生率10%易发生于老年,心肺血管疾病者,用过博莱霉素.因此对以上患者应适当减少放疗剂量;肺屏障使肺照射量在纵隔剂量的37%;斗篷野照射时要防止肺部感染,并给抗生素,激素和对症治疗。放射性脊髓炎

（1）暂时性脊髓炎:放疗后3-6周,主要因脊髓神经纤维脱髓鞘的改变,可逆性,有肢体麻木和触电感.一般不需要特殊治疗,可给予血管扩张药和神经营养药(VITB6,地巴唑）放射性肺炎发生率10%易发生于老年,心肺血管疾病者,用过18

（2）永久性脊髓炎：脊髓神经缺血性坏死，病变不可逆,常出现在照射6个月以后,表现为感觉消失、运动障碍、肌肉萎缩、偏瘫、截瘫、大小便失禁等。因此：①斗篷野照射时颈段脊髓要全保护,胸段脊髓在纵隔剂量达20-30Gy后进行保护；②斗篷野和倒Y野界线不能重叠。（2）永久性脊髓炎：脊髓神经缺血性坏死，病变不可逆19性功能障碍卵巢,睾丸功能障碍,应注意：①严格掌握盆腔野照射指征；②进行卵巢保护；③用铅作成睾丸保护罩；④腹股野采用电子束照射。性功能障碍卵巢,睾丸功能障碍,应注意：20恶性淋巴瘤的化学治疗恶性淋巴瘤的化学治疗21【HL的化疗】单药化疗对HL的疗效较低,一般采用联合化疗对HL进行诱导缓解化疗；常采用联合化疗方案：一.初治HL的诱导缓解化疗【HL的化疗】一.初治HL的诱导缓解化疗221.MOPP方案

(1)组成氮芥6mg/m2ivd1,8

VCR1.4mg/m2ivd1,8

甲基苄肼100mg/m2po.d1～14

强的松40mg/m2po.d1～14

每28天为一周期(2)特点按细胞动力学规律制定;按药物作用原理及毒副作用不同联合;疗效较好;药物剂量强度对提高CR率及延长生存期有意义,副作用有骨髓抑制、消化道反应、周围神经炎,生育影响。

(3)疗效CR率81%，RFS4年47%，OS73%1.MOPP方案

(1)组成氮芥232.ABVD方案

(1)组成阿霉素25mg/m2ivd1,15

博莱霉素10mg/m2ivd1,15

长春花碱6mg/m2ivd1,15

氮烯咪胺375mg/m2ivd1,15

每28天一个周期(2)疗效及特点CR率71.5%，与MOPP相比无差别,DFS及OS亦无差异,近年来有ABVD代替MOPP的趋势,但老年人尤其有心肺疾病患者慎用。ABVD与MOPP互不交叉耐药,俩方案交替应用可望提高首程治疗的治愈率,尤在预后差因素病例中在RFS为44.4%:76.8%(P=0.004)；OS61.1%:82.3%(P=0.043)；DFS45.1%:72.6%；OS8年61.9%:72.6%,也减少了MOPP对性腺的损伤及继发性白血病。2.ABVD方案243.其他方案如：

CVPP(CTX,VCR,PEB,Pred)BEACOPP(博莱霉素,VP-16,Ara-c,CTX,VCR,PEB,Pred)正在探索。

总之,缩短总疗程时间未显示出生存优势,而长疗程杂交方案有较好的疗效。3.其他方案如：25二.维持治疗

联合化疗获得CR者,30%-50%可能复发,但美国西南部肿瘤协作组观察总结,维持治疗时DFS及OS均无好处,仅能延缓复发而不能防止复发,反而增加毒副作用,因此获CR者一般不需维持治疗尤其是Ⅰ、Ⅱ期NHL,有人认为在受累野辅以放疗可延长生存期减少复发率。二.维持治疗26三.HL复发后的治疗应用二线药物，如VP-16,Ara－c,DDP,IFO,BCNU,NVB等。初次用MOPP无效者可改用ABVD,反之也可；初次用MOPP/ABVD无效者可改用AVDPB。Ara-c300mg/㎡ivgttd2VP-16120mg/㎡ivgttd1-3DDP30mg/㎡ivgttd1-5PDN60mg/㎡po.d1-14BCNU125mg/㎡ivgttd1-3三.HL复发后的治疗应用二线药物，如VP-16,Ara－27对HL的化疗目前倾向于:儿童及成人患者首选ABVD(对性腺、生长、发育影响较小)；老年病人首选MOPP减少心肺毒性；也可选用ABVD-MOPP交替；用MOPP复发者改用ABVD也可反之；重视化疗的剂量强度；达CR后加两个周期化疗,巩固一般不做维持治疗；CCR一年后复发也可使用原方案,如CCR短于一年复发者可换用二线药物；放疗后复发用化疗可获50％-80%的CR率。对HL的化疗目前倾向于:儿童及成人患者首选ABVD(对性腺、28【NHL】的化疗

要根据病理类型及临床分期,预后因素选择合理的化疗方案,重视首程治疗,2个周期无效者及时更换方案,治疗周期为6-8个周期。【NHL】的化疗要根据病理类型及临床分期,预后因29一.低度NHL的化疗（惰性淋巴瘤）化疗分播散性(disseminated)和局限性(localized).播散性的NHL治疗主要是化疗,局限性的NHL可手术或放疗为主。常用的化疗方案(1)COP方案CTX600mg/㎡ivgttd1,8VCR1.4mg/㎡ivd1,8PDN40mg/㎡po.d1-14(2)COPP方案在COP方案基础上加用PCB100mg/㎡po.d1-14。一.低度NHL的化疗（惰性淋巴瘤）化疗分播散性(dissem30疗效COP方案CR率57-88%,中位缓解期1.5-3年.含有阿霉素的方案对惰性淋巴瘤并不延长中位生存期。是否诊断后就开始化疗有争议。早期亦可单药治疗,如CTX、Fludarabine、瘤可宁。二氟脱氧胞嘧啶核苷（吉西他滨）有效率40%-50%，对皮肤T细胞淋巴瘤或其他T-NHL类型淋巴瘤又一定疗效但疗效较慢；以Fludarabine为基础的联合化疗可提高疗效如：Flu+MIT+DXM(FMD);F+CTX(FC)有效率为70%-90%。疗效COP方案CR率57-88%,中位缓解期1.5-331二.中度恶性的NHL(侵袭性)的化疗(一)初治化疗单药治疗中度恶性NHL仅5%-10%的CR率并迅速复发,中位生存率<1年。联合化疗常用方案(1)CHOP方案最常用------第一代方案CTX750mg/㎡ivd1(也可以用IFOd1-3替代)ADM50mg/㎡ivd1VCR1.4mg/㎡ivd1PDN100mg/㎡po.d1～5

延长疗程至28天CTX,ADM,VCRd1,8；PDNd14-28可以提高疗效二.中度恶性的NHL(侵袭性)的化疗(一)初治化疗32

(2)CHOP-B，CHOP-E.，ProMACE方案-------第二代化疗方案(3)MACOP-B方案----------第三代方案疗效

CHOP方案CR率51%-54%,DFS49%第二代方案由于在较短的时间内给予了更强的及更有效的药物治疗,提高了近期有效率70%.但毒副反应更大,尤其老年人耐受性较差,而DFS,OS及复发时间无差异,许多学者把CHOP作为侵袭性NHL治疗的标准方案。(2)CHOP-B，CHOP-E.，ProMAC33常用化疗方案强度由弱→强依次为：COPP,CHOP,BACOP,proMACE/cytoBOM早期初治中度恶性NHL标准治疗是CHOP化疗加/不加受累部位放疗。常用化疗方案强度由弱→强依次为：COPP,CHOP,B34（二）晚期初治中度恶性NHL治疗

(1)首选CHOP

。

(2)如有CNSL受累可加中大剂量MTX或中剂量

Ara-c加鞘注。

(3)如用CHOP未获缓解可用第二,三代化疗方案。

(4)首程治疗应足量以达到CR。

(5)有巨大肿块辅以放疗。

(6)化疗联合生物治疗(抗CD20单抗)可提高CR及DFS。（二）晚期初治中度恶性NHL治疗35(三)中度恶性NHL复发后的解救化疗，常用的化疗方案有:CHOP-E

(1)可在CHOP的基础上加上VP-16100mg/㎡qd×3～5d。

(2)延长输注时间,如VP-16,VCR,ADM把总量分4天延续96h输注。

B-NHL疗效好于T-NHL(三)中度恶性NHL复发后的解救化疗，常用的化36

MINE

IFO1000mg/㎡ivgttd1-5

Mesna解救0,4,8h

MIT8mg/㎡ivgttd1

VP-1665mg/㎡ivgttd1-8DHAP

DDP100mg/㎡ivgtt×24hd1Ara-c2mg/㎡ivgttq12hd2DXM40mg/㎡ivgtt或po.d1-4MINE37三.高度恶性NHL的化疗

治疗原则：需更积极,更强烈,短间歇联合化疗；单纯CHOP方案化疗不够好；免疫分型对选择化疗方案有指导作用；如T-NHL宜选择Ara-c和CTX,B-NHL宜选择CTX+MTX/Ara-c；高剂量的Ara-c和MTX可明显提高远期疗效；三.高度恶性NHL的化疗治疗原则：38注意髓外白血病的防治；采用无交叉耐药性药物组成联合方案,序贯轮流进行以克服耐药；根据不同病理分型选择化疗方案；造血干细胞移植可提高NHL的治愈率并延长生存期；维持治疗能延长DFS能预防标危型复发,但不能预防高危型复发。注意髓外白血病的防治；39霍奇金淋巴瘤治疗的近期观点过去策略是病变局限(Ι,Ⅱ,ⅢA期)以放疗为主,目前倾向于放化疗联合的综合治疗；M(C)OPP或ABVD是化疗的标准方案；晚期或复发HL可用二线化疗方案如BEACOPP；全身化疗后放疗趋向于涉野放疗代替次全放疗或全身放疗,放疗剂量为较小量(30～40Gy)；复发或耐药病人可选择ASCT；根据预后因素制定个体化治疗方案。霍奇金淋巴瘤治疗的近期观点过去策略是病变局限(Ι,Ⅱ,ⅢA期40NHL治疗的近期观点一.惰性淋巴瘤的治疗局限性病变以受累野放疗为主,在放疗基础上加化疗可提高疗效,首程强烈化疗可改善DFS但不能延长生存期；播散性病变无症状可”等待、观察”,有症状、病变进展缓慢,单药烷化剂治疗,病变进展快可用COP为主也可CHOP化疗；要注意惰性淋巴瘤的病理型转化重复活检而改变治疗策略；生物治疗(IFN,单抗靶向治疗)可用于PR患者、化疗后维持治疗或用于复发/难治病例。NHL治疗的近期观点一.惰性淋巴瘤的治疗41二.侵袭性中度恶性NHL治疗

CHOP方案是一线标准化疗方案，第二、三代化疗方案并无明显优越性；

CHOP方案联合累及野放疗的综合治疗可提高疗效（①先化疗6周期；②治疗3～4周期→放疗→化疗2～3周期）；复发病人可用解救化疗方案；DLBCL可化疗联合抗CD20单抗；复发、难治的对化疗尚敏感可选HDT-AHSCT。二.侵袭性中度恶性NHL治疗CHOP方案是一线标准化疗方案42三.高度恶性NHL治疗

短程强化短间歇化疗；选用第三代化疗方案2周期→HDT-HSCT。三.高度恶性NHL治疗43各个器官及不同病理类型淋巴瘤的治疗一.原发于鼻腔及鼻窦恶性淋巴瘤的治疗放疗是此型淋巴瘤重要治疗手段，早期高剂量（>46Gy）放疗可改善生存，对Ι期患者加用化疗并无优于单纯放疗；局部放疗野包括鼻腔、上颌窦、筛窦,侵及后鼻孔应包括鼻咽部,如病变超腔可作颈部预防性照射,预防剂量40～45Gy,治疗量45～65Gy；CHOP方案疗效并不理想,但有腔外病变及病变播散时可综合治疗；5年生存率约50%,预后因素有年龄、分期、症状、CD56高表达等。各个器官及不同病理类型淋巴瘤的治疗一.原发于鼻腔及鼻窦恶性淋44二.原发于胃肠道恶性淋巴瘤的治疗属结外边缘区B细胞NHL(MALT)胃部侵犯率最高,占原发性胃肠道淋巴瘤的50～60%；小肠占30～40%,发生于大肠的约占10%；Ⅰ期MALT无淋巴结转移单用手术治疗,Ⅱ期有临近胃周淋巴结转移手术辅以放化疗,Ⅲ～Ⅳ期以化疗为主,但有并发症者(出血、梗阻、穿孔)也应用手术,术后辅以放化疗。二.原发于胃肠道恶性淋巴瘤的治疗45原发于胃的MALT首先应行根治HP治疗,可预防复发；目前主张早期病例术后,晚期及复发病例均采用化疗,方案可选用CHOP,CVP,COP等；除病灶局限于黏膜层或黏膜下层者及无淋巴结转移者均行术后放疗,放疗常用于切除术后辅助治疗或用于晚期不能切除病例；手术切除5年生存率40～50%,术后合并放化疗>60%。原发于胃的MALT首先应行根治HP治疗,可预防复发；46原发于肠道的淋巴瘤首选和最重要的治疗方法是手术治疗尽可能行根治性切除,对Ⅰ、Ⅱ期尤为重要,Ⅲ、Ⅳ期仅能行姑息手术.放疗作为术后复发及晚期患者综合治疗手段之一,但肠道淋巴瘤放疗后易引起放射性胃肠炎及肠粘连,因此，手术后一般采用化疗,如放疗应采用全腹移动条照射及选择病变局限的病人,放疗剂量和范围应减小。有推荐胃肠道NHL作术前后介入治疗用CTX600～800mg，ADM60～80mg，VCR2mg）+Prednisone100mg/dpo.×5天，其5年生存率高于CHOP方案化疗，总有效率85.3％：53.33％％，5年生存率78.65％：40％,P<0.01，且减少了全身副作用。原发于肠道的淋巴瘤首选和最重要的治疗方法是手术治疗尽可能行根47三.原发于中枢系统淋巴瘤的治疗指发生于大脑、小脑、脑干、眼、软脑膜和脊髓等部位的NHL，好发于40～70岁，约占CNS恶性肿瘤的1％～2％，占所有淋巴瘤的1％～2％；手术及术后治疗是原发性CNS淋巴瘤主要治疗方式，由于开颅术可引起神经损害，近来趋向于用定向活检代替颅骨切开术；对放疗敏感，全脑或脊髓放疗可取得暂时缓解，缓解期短约10～14个月，全脑照射剂量40Gy，然后缩野加量，使肿瘤量达45Gy，脊髓预防性照射原则上倾向不做。三.原发于中枢系统淋巴瘤的治疗指发生于大脑、小脑、脑干、眼、48化疗能延长生存时间，尤其是高剂量MTX,Ara－c，BCNU等，在设计化疗方案时应考虑加入能克服血脑屏障的药物如BCNU,VM-26,DXM,应配合鞘注药物（MTX,Ara－c）化疗联合放疗的综合治疗模式可提高生存率，可先化疗→全脑放疗，相反顺序有可能降低疗效。因为：①放疗导致内皮细胞增殖，从而限制化疗药物向肿瘤部位扩散;②放疗引起肿瘤细胞耐受可降低化疗效果：③先照射再用药物如（MTX)能使脑白质炎发生率增加。化疗能延长生存时间，尤其是高剂量MTX,Ara－c，BC49四.原发性纵隔恶性淋巴瘤的治疗占侵袭性淋巴瘤的5％，是发病年龄较轻，平均年龄约30岁，若为B细胞型，上腔静脉阻塞综合症是最常见的并发症。化疗常采用CHOP或MACOP-B方案。放疗常用于化疗后配合放疗杀死残余病灶。

用化疗取得PR者，放疗不一定能进一步缓解。在Ⅰ期和无大肿块的Ⅱ期NHL患者，放疗有一定优点，对Ⅱ期有大肿块放疗不足以满意。大剂量化疗和自体干细胞移植对特定疾病阶段和组织学类型受益，对复发和难治性患者有一定疗效。四.原发性纵隔恶性淋巴瘤的治疗占侵袭性淋巴瘤的5％，是发病年50五.淋巴母细胞性淋巴瘤的治疗属于高度恶性淋巴瘤,肿瘤细胞呈指数生长,常发生骨髓侵犯(21%)和中枢神经侵犯(5-10%),容易发生肿瘤溶解综合症.80%属T细胞型,20%属B细胞型.T淋巴母细胞型淋巴瘤和急性淋巴细胞性白血病是同一肿瘤的两个不同的临床表现.五.淋巴母细胞性淋巴瘤的治疗属于高度恶性淋巴瘤,肿瘤细胞呈指51治疗策略:(1)初治或首次复发接受多药联合化疗,方案与ALL相似,如:VDALP、Ｈyper－CVAD、BFM-90;(2)初治患者在化疗达到CR后,接受造血干细胞移植;(3)二线化疗药物有:富达华、奈拉滨(T细胞选择性核苷类似物).治疗策略:52恶性淋巴瘤的生物学治疗一.干扰素（IFN)是一种具有广泛生物活性的诱生蛋白，对免疫反应调控，抗体形成，细胞免疫，吞噬效应及补体生成均有影响，常用于治疗ML；IFN-а可单独使用，也可与化疗联合使用，用于低度恶性HL，可获40％～50％的有效率，尤其在皮肤T淋巴瘤中疗效较好。恶性淋巴瘤的生物学治疗一.干扰素（IFN)53

(一)单用IFN-а治疗ML

Ⅱ期临床研究显示可增强临床疗效，毒性较小，对低度恶性ML疗效较好，尤其是滤泡淋巴瘤。

54（二）与化疗联合应用

与单药化疗联合应用：如与笨丁酸氮芥合用治疗可降低复发率，但总有效率和生存率无差异；与联合化疗联用：如与CHOP方案，COPA联用反应率提高76%:58%(P=0.004）无进展生存期延长2.9年：1.5年（P<0.002)但生存率无差别；用于维持治疗：IFN-а用于化疗后肿瘤负荷小的低度恶性NHL可取得较好作用可延长缓解期，包括无进展生存期，用于维持治疗有良好临床益处。（二）与化疗联合应用55（三）与其他免疫抑制剂合用在AHSCT后的应用可提高OS（80％：42％）提高DFS(64%:41%),降低复发率（25％：58.3％）；在AHSCT后联合应用CSA和IFN-а可诱发GVHD(Ⅰ°)并减低复发率。（三）与其他免疫抑制剂合用56二.单克隆抗体治疗恶性淋巴瘤（一）抗体导向治疗机制抗体依赖的细胞毒作用是导致靶细胞杀伤的重要机制；补体介导的细胞溶解；抗体介导的肿瘤细胞凋亡。二.单克隆抗体治疗恶性淋巴瘤57（二）单克隆抗体治疗分类

1.未修饰的单克隆抗体

是未结合或裸露的单克隆抗体，可直接与NHL细胞表面的特异性抗原结合。

（二）单克隆抗体治疗分类58

（1）抗CD20单抗（美罗华Rituximab)目前最常用的单抗，95％以上B－淋巴瘤细胞、正常B细胞表面均有CD20抗原表达，而不表达于造血干/祖细胞。其特点是抗原不易脱落，无明显内在化或屏蔽现象；抗原－抗体结合不发生抗原调变，因此CD20抗原是针对B-NHL抗体导向治疗一个理想的靶抗原。

临床应用治疗初治、复发B-HL已取得较好疗效。（1）抗CD20单抗（美罗华Rituximab)59

单用：治疗低度恶性NHL，尤其是滤泡性淋巴瘤，有效率50％～70％，中位缓解期10.2月，治疗DLBCL有效率37％，套细胞淋巴瘤33％～37％，免疫母细胞淋巴瘤28％。与化疗联合应用

如与CHOP方案或与Flu，CTX联合可明显提高疗效。治疗低度恶性淋巴瘤有效率可达90％～100％（CR58％，PR48％）延长中位缓解期40.5月。治疗中，高度恶性淋巴瘤有效率80％～96％（CR63％），对大肿块型患者疗效反应差，CR38%。单用：治疗低度恶性NHL，尤其是滤泡性淋巴瘤，有效率5060其他治疗作用

①清除MDR②HSCT动员时进行体内外净化③治疗淋巴瘤以外的B淋巴组织增殖症，如：慢淋、Castlemen病、原发性巨球蛋白血症及免疫性疾病（如ITP)。其他治疗作用61剂量及用法

推荐剂量375mg/㎡·次qw×4周，维持治疗可在6个月后应用。不良反应

①发热、寒战、皮疹常出现在初次用药后30分～2小时，减慢给药速度可减轻反应，于用药前用抗过敏药及解热止痛药可防治；②机会感染发生率小；③其他如消化道反应、低血压、粒细胞及血小板减少、血管性水肿及支气管痉挛，均少见。剂量及用法62（2）抗CD52单抗

是针对CD52抗原的单抗，CD52单抗在正常和恶性B、T、NK、单核细胞上均有表达，可用于T、B-NHL；自身免疫性疾病（ITP、类风湿）；抗GVHD治疗及难治性淋巴细胞白血病。（2）抗CD52单抗632.结合免疫毒素的单抗

将具有细胞毒性的免疫毒素（植物、细菌毒素）与单抗相结合，抗体与肿瘤细胞表面抗原结合后可发生内在化，使单抗进入靶细胞胞质而发挥免疫毒素的细胞毒作用，如CD19、CD22单抗与蓖麻毒素蛋白结合治疗B-NHL已取得一定疗效。2.结合免疫毒素的单抗643.单抗与核素耦联治疗

可不依赖ADCC和CDC作用，而主要依赖射线杀伤肿瘤细胞，尤其对瘤体大、内部血供较差组织依然有效，核素发射的β粒子可通过多个细胞直径距离，也可通过“交叉火力”根除表面抗原调变的肿瘤细胞，常用的与131I结合的Bexxar抗CD20单抗和90Y结合的Zevalen抗CD20。3.单抗与核素耦联治疗65三.独特型免疫治疗B淋巴细胞表面的Ig或T淋巴细胞受体TCR分子是淋巴细胞的专有标志，Ig/TCR独特型抗原作为肿瘤特异抗原治疗肿瘤，Ig/TCR可激发机体产生体液免疫和细胞免疫反应；构建Ig独特型基因疫苗转染淋巴瘤细胞或转染树突状细胞或与佐剂联合应用可增强核酸的免疫是目前探索的途径；三.独特型免疫治疗66

TCR蛋白疫苗治疗T细胞淋巴瘤；将小鼠血浆中Ig独特型蛋白分离、纯化后免疫小鼠获得抗Id独特型基因疫苗可产生特异性抗肿瘤作用。Stanford大学将独特型Ig与载体蛋白联合给患者iH可产生特异性免疫反应，而使B细胞淋巴瘤肿瘤缩小或消退，并能延长缓解期和生存期。TCR蛋白疫苗治疗T细胞淋巴瘤；67四.过继免疫治疗

从HLA相合正常人或肿瘤患者外周血、肿瘤局部组织分离出单个核细胞，体外与IL-2共培养出免疫活性细胞输注给患者以发挥抗肿瘤效应，如LAK、CTL、IILC(肿瘤浸润淋巴细胞）。四.过继免疫治疗68五.人类bcl-2反义基因治疗