新药临床研究设计课件

2023/7/301

新药的临床研究与设计

2023/7/291新药的临床研究与设计教学目标掌握：新药的临床试验设计原理、步骤和方法；新药的临床试验分期；GCP的概念、内容及意义。熟悉：新药的概念；新药临床研究的准备。了解：新药临床研究的目的、意义及原则；如何科学严谨地进行临床医学的研究。教学目标掌握：新药的临床试验设计原理、步骤和方法；3第一节新药临床研究的概念和意义概念

在人体（病人/健康志愿者）进行的药品系统性研究目的

确定试验用新药的有效性和安全性内容

临床试验（clinictrial）生物等效性试验（bioequivalenttest）应遵循的原则

科学原则伦理学原则

GCP（GoodClinicalPractice）和相关法规专业和统计学原则2023/7/303第一节新药临床研究的概念和意义概念在人体（病人/一、前言

1937年，美国的“磺胺醑事件”，（其溶剂二甘醇）导致107人死亡。1938年美FDA首先实施了药物研究管理法规，后来经过多年来对新药临床研究程序的修改，逐渐形成了美国的GCP[GoodClinicalPractice，药物临床试验管理规范]。一、前言1937年，美国的“磺胺醑事件”，（其溶剂二甘

60年代的“反应停事件”使得人们对必须加强新药临床试验的管理有了进一步的认识，世界各国已十分重视药品上市前的临床试验和要求生产者提交药品安全性及有效性的证据，并赋予药品监督管理部门进行新药审评的权力。60年代的“反应停事件”使得人们对必须加强新药临床试验的新药临床研究设计课件

一种新药通过动物试验证实了安全有效，并不等于在人体安全有效。

反应停（thalidomide）新生儿短肢畸形（镇吐）（万例以上畸形儿）

心得宁

眼—粘膜—皮肤综合症（窦性心动过速）（20万例后证实）

碘氯羟奎

视神经与末梢神经（治疗阿米巴病）病变综合症一种新药通过动物试验证实了安全有效人体试验的必要性有些人类疾病还不能在动物上复制有些人体上的反应，动物上难以观察有些已采用的动物模型，还是间接的有些动物模型的结果，与人相差太大动物试验不能百分百预测临床！人体试验的必要性有些人类疾病还不能在动物上复制1991年《欧共体国家药品临床试验规范》颁布。

1994年世界卫生组织（WHO）也颁布了GCP指南。韩国（1987年）、日本（1989年）、加拿大（1989年）、澳大利亚（1991年）中国1998年《药品临床试验管理规范（试行）》卫生部颁发

1999年SDA颁发《药品临床试验管理规范》

1991年《欧共体国家药品临床试验规范》颁布。1994年世10临床试验的定义

《药物临床试验质量管理规范》临床试验（ClinicalTrial)：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。注：是ICH(InternationalConferenceofHarmonization)GCP的定义的译文。2023/7/3010临床试验的定义

《药物临床试验质量管理规范》临床试验（C中国早期的人体试验神农尝百草

《史记三皇本记》有“神农尝百草，始有医药”的说法，神农因此被认为是发现医药的始祖，也因此被认为是中国医学人体试验的先驱者。中国早期的人体试验神农尝百草封建社会中的人体试验服食炼丹而试验为效忠上级而试验治疗中的人体试验法医检验中的人体试验封建社会中的人体试验服食炼丹而试验近现代人体试验美国塔斯基吉梅毒试验德国纳粹人体试验日本731部队试验近现代人体试验美国塔斯基吉梅毒试验

一些国家逐步发现了药品临床试验中方法科学性、数据可靠性及伦理道德等方面所存在的各种问题。这些问题，首先引起了国际医学科学组织理事会的注意，并在1964年7月于芬兰赫尔辛基召开的第18届世界医学大会WMA（WordMedicalAssemble）上通过了对医生医学研究的指导性建议--《赫尔辛基宣言》。一些国家逐步发现了药品临床试验中方法科学性、数据15一.临床试验前准备的要点2023/7/30第二节新药的临床试验设计15一.临床试验前准备的要点2023/7/29第二节新药的16二.实施新药临床试验的必备条件(1)获得SFDA审批的新药临床试验批准条件符合规范的药检报告内容齐备的研究者手册具有资格的药物临床研究机构合格的研究人员2023/7/3016二.实施新药临床试验的必备条件(1)获得SFDA审批的新17二.实施新药临床试验的必备条件(2)规范化设计的新药临床试验方案制定可操作的SOP研究者对试验药物研究背景的了解研究者对SFDA批准条件的审批结论的理解符合规范药检报告的要求2023/7/3017二.实施新药临床试验的必备条件(2)规范化设计的新药临床18三.临床试验受试者权益的保障知情同意书（InformedConsentForm）伦理委员会（EthicsCommittee）2023/7/3018三.临床试验受试者权益的保障知情同意书（Informed191.知情同意

知情同意（InformedConsent）

指向受试者告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。2023/7/30191.知情同意知情同意（InformedConsent20赫尔辛基宣言：医师应当得到研究对象自愿的申明同意，最好是书面的。如果医师认为有必要不征求病人同意，则在试验方案中应当写明其理由。试验是否需要征得病人的同意2023/7/3020赫尔辛基宣言：试验是否需要征得病人的同意2023/7/221美国：法律规定必须取得病人的书面同意并知情。英国：医学会建议，要取得病人同意，实际上由地方伦理委员会决定。法国：一般不要求取得同意，特别是癌症病人。德国：每个试验都要经过律师审查。试验是否需要征得病人的同意2023/7/3021美国：法律规定必须取得病人的书面同意并知情。试验是否需要22知情同意书（InformedConsentForm）是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者须向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供选用的其他治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。

语言要通俗，对于不良反应要充分说明。2023/7/3022知情同意书（InformedConsentForm）232.伦理委员会（EthicsCommittee）由医学相关专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织。其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。2023/7/30232.伦理委员会（EthicsCommittee）由医学242023/7/30伦理委员会（EthicsCommittee）242023/7/29伦理委员会（EthicsCommit25四.新药临床试验方案设计的要点新药临床试验方案规范化设计的重要意义临床试验方案设计主体和必须遵守的原则医学专业设计的技术规范2023/7/3025四.新药临床试验方案设计的要点新药临床试验方案规范化设计26新药临床试验方案设计的要点(1)医学专业设计的技术规范(1)

诊断标准、疗效评定标准的建立(2)制定入选、排除等标准的基本点(3)给药方案的确立2023/7/3026新药临床试验方案设计的要点(1)医学专业设计的技术规27a.诊断标准和疗效评定标准确立原则b.临床症状、体征的指标量化c.制定疗效的主要评定指标

(1)诊断标准、疗效评定标准的建立2023/7/3027a.诊断标准和疗效评定标准确立原则(1)诊断标准、疗效评28诊断标准和疗效评定标准确立原则尽量采用国际、国内普遍推行的诊断和疗效评定标准；选择权威性机构颁布、全国性专业学会和权威性著作标准；注意标准的公认、先进、可行，并注明来源。(1)诊断标准、疗效评定标准的建立a2023/7/3028诊断标准和疗效评定标准确立原则(1)诊断标准、疗29临床症状、体征的指标量化指标量化的意义、原则有意义的指标量化主观指标量化记分量化指标采集的规范化(1)诊断标准、疗效评定标准的建立b2023/7/3029临床症状、体征的指标量化(1)诊断标准、疗效评定标准的建30制定疗效的主要评定指标

应选择反应适应证的特异性症状、体征的指标；不应选择可明显自愈倾向的临床症状、体征；不应选择与疾病诊断标准不一致的临床、症状体征来作为主要效应指标。(1)诊断标准、疗效评定标准的建立c2023/7/3030制定疗效的主要评定指标(1)诊断标准、疗效评定31

(2)制定入选/排除等标准的基本点a入选标准临床公认的疾病适应证的诊断标准特殊诊断标准——特殊疾病说明要求病程和病情轻重程度的选择排除标准具有特异性及合理性疾病：患有试验药物适应证以外的疾病对试验药物易产生毒性反应的人群2023/7/3031(2)制定入选/排除等标准的基本点a入选标准20232

(2)制定入选/排除等标准的基本点b剔除标准：事先确定的剔除标准应从治疗或评价的角度考虑，并说明理由。对剔除的受试者的随访观察措施及随访时间也应进行描述。脱落标准：所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，无论何时何因退出临床研究，只要没有完成方案所规定的观察项目，则为脱落病例。2023/7/3032(2)制定入选/排除等标准的基本点b剔除标准：2033剂量与疗程试验药物剂量的选择对照药物剂量的选择疗程的规定合并用药的规定从试验的科学性与安全性角度考虑允许合并用药的规定（具体药物及其剂量与疗程）禁止的合并用药(3)给药方案的确立2023/7/3033剂量与疗程(3)给药方案的确立2023/7/2934新药临床试验方案设计的要点新药临床试验方案规范化设计的重要意义临床试验方案设计主体和必须遵守的原则医学专业设计的技术规范方案设计的科学性和可靠性要素

2023/7/3034新药临床试验方案设计的要点新药临床试验方案规范化设计的重35新药临床试验方案设计的要点(2)临床试验方案设计的科学性和可靠性(1)

实行随机分组(2)

合理设置对照(3)

重视盲法设计2023/7/3035新药临床试验方案设计的要点(2)临床试验方案设计的科学性36(1)实行随机分组a随机分组随机化过程是临床试验的重要一环，其目的是为了保证试验组和对照组的均衡性。2023/7/3036(1)实行随机分组a随机分组2023/7/2937(1)实行随机分组b随机分组方法单纯随机（掷币法、随机数字表法）区组随机（区组随机表）分层分段均衡随机2023/7/3037(1)实行随机分组b随机分组方法2023/7/2938(2)合理设置对照a对照的目的与意义

目的：比较新药与对照药治疗结果的差别有无统计学意义。意义：判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起。但两组病人其它条件必须均衡。

2023/7/3038(2)合理设置对照a对照的目的与意义2023/739(2)合理设置对照b对照组的类型安慰剂对照空白对照剂量对照阳性药物对照可以是一个对照组或多个对照组2023/7/3039(2)合理设置对照b对照组的类型2023/7/2940(2)合理设置对照c对照方式平行对照（paralleldesign)交叉对照（crossoverdesign)2023/7/3040(2)合理设置对照c对照方式2023/7/2941对照试验类型2023/7/3041对照试验类型2023/7/2942对照药的选择

阳性对照药临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。选同一家族中公认较好的品种。选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。阴性对照药（安慰剂）某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯定治疗作用。2023/7/3042对照药的选择阳性对照药2023/7/2943安慰剂(placebo)安慰剂效应(placeboeffect)

安慰剂的药理效应剂量效应相关性镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率35%

安慰剂的不良反应剂量效应相关性

安慰剂在药物评价中的作用排除非药物因素的作用，降低假阳性监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性排除精神作用在治疗中的作用排除疾病本身的自发变化2023/7/3043安慰剂(placebo)安慰剂效应(placeboef44使用安慰剂对照的注意事项2023/7/3044使用安慰剂对照的注意事项2023/7/29安慰剂的“不良反应”：Case1

(GreenDM:AnnIntMed1964;60:255-265)观察受试对象视力模糊白天嗜睡口干头晕正常职工、老人院老人、犯人43%2.84.528病人0.9%0.33.30.8安慰剂的“不良反应”：观察受试对象视力模糊白天口干头晕正常职Case2

(BlackwellB，etal:Lancet1972;1:1279-1282)中学生服安慰剂，事先受到暗示，结果：红色安慰剂

心率加快，情绪高涨，其它兴(兴奋作用)奋症状蓝色安慰剂心率减慢，情绪低落，自觉疲乏、(镇静作用)倦怠等而且两组反应都随“剂量”而加重症状！！！Case2(BlackwellB，etal:Lan安慰剂是必要的，但不是万能的！

适用——与主观感觉(如疼痛)、精神因素有关的症状(如溃疡、高血压、失眠、焦虑等)

不适用——危重、神智不清、肿瘤、寄生虫感染等安慰剂应用安慰剂是必要的，但不是万能的！安慰剂应用48(3)重视盲法设计a盲法意义

最大限度地减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的偏倚。2023/7/3048(3)重视盲法设计a盲法意义2023/7/2949(3)重视盲法设计b盲法类型单盲法试验

SingleBlindTrialTechnique双盲法试验

DoubleBlindTrialTechnique双盲、双模拟技巧

Double-blind，Double-dummyTrialTechnique 2023/7/3049(3)重视盲法设计b盲法类型2023/7/29单盲法

（simpleblindmethod）

只对受试者实行盲法。消除来自受试者主观偏因的影响。仅适用于有明确客观疗效指标的适应症。

双盲法（doubleblindmethod）

试验者和受试者双方均不知所用的药物是受试药还是对照药。避免试验者与受试者主观偏因的影响。双盲、双模拟法(double-b1ind，double-dunmytrialtechnique)A药组加B药安慰剂，B药组加A药安慰剂，则两组均分别用一真一假两种药，外观与气味均无不同单盲法（simpleblindmethod）双盲法（51双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲双模拟法A药B药A药B药试验药1A药安慰剂对照药2B药安慰剂服A药组：(A试验药，B安慰剂1＋4)服B药组：(B试验药，A安慰剂2＋3)342023/7/3051双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲双模拟法A药B药A药52(3)重视盲法设计c盲法实施过程盲底产生应急信件准备盲底保存揭盲规定2023/7/3052(3)重视盲法设计c盲法实施过程2023/7/2953新药临床试验方案设计的要点新药临床试验方案规范化设计的重要意义临床试验方案设计主体和必须遵守的原则医学专业设计的技术规范方案设计的科学性和可靠性要素统计设计的基本要求2023/7/3053新药临床试验方案设计的要点新药临床试验方案规范化设计的重54新药临床试验方案设计的要点(3)统计设计的基本要求

临床试验方案中，不仅涉及临床医学的专业知识，还涉及生物统计的专业知识，所以，一个规范、适用的新药临床试验方案，应该由临床专家和生物统计专家共同完成。2023/7/3054新药临床试验方案设计的要点(3)统计设计的基本要求20255新药临床试验方案设计的要点(3)统计设计的基本内容试验设计的类型优效、等效、非劣效性检验，设盲水平等随机化分组方法分层分段随机：中心、疾病亚型分层。事先确定中心数及中心病例数数据管理与数据集的统计分析数据迅速、完整、无误纳入报告，数据管理步骤记录备查2023/7/3055新药临床试验方案设计的要点(3)统计设计的基本内容20256新药临床试验方案设计的要点新药临床试验方案规范化设计的重要意义临床试验方案设计主体和必须遵守的原则医学专业设计的技术规范方案设计的科学性和可靠性要素统计设计的基本要求伦理设计原则2023/7/3056新药临床试验方案设计的要点新药临床试验方案规范化设计的重57新药临床试验方案设计的要点(4)伦理设计原则(1)风险与受益的分析(2)知情告知(3)伦理审查的约定2023/7/3057新药临床试验方案设计的要点(4)伦理设计原则2023/758新药临床试验方案设计的要点新药临床试验方案规范化设计的重要意义临床试验方案设计主体和必须遵守的原则医学专业设计的技术规范方案设计的科学性和可靠性要素统计设计的基本要求伦理设计原则试验的质量控制和管理2023/7/3058新药临床试验方案设计的要点新药临床试验方案规范化设计的重59新药临床试验方案设计的要点(5)临床试验的质量控制和管理(1)试验质量控制与保证(2)试验药物的管理(3)临床试验的监查2023/7/3059新药临床试验方案设计的要点(5)临床试验的质量控制和管理新药开发过程及其临床分期发现化合物上市后监测批准临床前研究临床研究审批过程第三节新药的临床试验分期新药开发过程及其临床分期发现化合物上市后监测批准临床前研究临新药开发步骤在试验室内开发新药或新的化学结构实验室及动物实验安全性？20-30例健康志愿者有效性？安全性？≥100对，随机双盲在患者中初步观察新药的有效性和安全性，推荐临床给药剂量扩大的多中心临床试验≥300例药政管理当局对有关试验资料进行分析，以确定该新药是否安全、有效真正的全球试验上市后监测，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应发现化学结构2～10年临床前实验室工作1～3年I期临床试验12个月II期临床试验2年III期临床试验SFDA审批IV期临床试验10,000250100703020各阶段的药品数量进一步评价有效性和安全性1～4年目的≥2000例，开放612023/7/30新药开发步骤在试验室内开发新药或新的化学结构实验室及动物实验62国际上关于药物临床试验的分期

第一期：临床药理学毒理学研究第二期：疗效的初步临床研究第三期：全面的疗效评价第四期：销售后的监测2023/7/3062国际上关于药物临床试验的分期第一期：临床药理学毒理学研63我国关于药物的临床试验的分期新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

2005年正式实施《药品注册管理办法》规定：2023/7/3063我国关于药物的临床试验的分期新药的临床研究包括临床试验和64Ⅰ期新药临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验，是新药临床试验的起始阶段。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。内容为药物耐受性试验与药代动力学研究。试验对象为健康志愿者（18-45y）20～30例（♀♂各半）。2023/7/3064Ⅰ期新药临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验，是

耐受性试验试验人数：20-30名、每组6-8人毒性小的药物组间距可大些（分组少一些）毒性大的药物组间距可小些（分组多一些）一般设5-8个剂量组为宜各个试验组剂量由小到大逐组进行样本数：在低剂量时，每组可仅试验2-4人，接近预计治疗量时，每组6-8人。终止试验时间：最大剂量或出现不良反应不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。耐受性试验

药动学试验

测定人体药物代谢动力学参数：血药浓度达峰时间（Tmax），峰浓度（Cmax），清除半衰期（t1/2），分布容积（Vd），清除速率常数（Ke），清除率（Cl）,血药浓度时间曲线下面积（AUC）等.判断受试药在单次应用后的吸收状况、分布范围、消除速率。药动学试验判断受试药在单次应用后的67随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。Ⅱ期新药临床试验

2002年12月1日前2023/7/3067随机盲法对照临床试验。Ⅱ期新药临床试验

2002年1268Ⅱ期新药临床试验

2002年12月1日后治疗作用初步评价阶段，试验对象为病人。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。试验设计的“四性原则”。2023/7/3068Ⅱ期新药临床试验

2002年12月1日后治疗作用初步评69Ⅲ期新药临床试验

2002年12月1日前扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则。进一步评价有效性、安全性。2023/7/3069Ⅲ期新药临床试验

2002年12月1日前2023/7/70Ⅲ期新药临床试验

2002年12月1日后治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。2023/7/3070Ⅲ期新药临床试验

2002年12月1日后治疗作用确证71应在II期临床试验之后，新药申报生产前完成。病例数：试验组≥300例。单一适应证：随机对照100对，另200例开放试验两种以上适应证：随机对照200对，另有100例开放试验对照试验的设计：原则上与II期盲法随机对照试验相同，也可不设盲进行随机对照开放试验。2023/7/3071应在II期临床试验之后，新药申报生产前完成。2023/772Ⅳ期新药临床试验

2002年12月1日前新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。2023/7/3072Ⅳ期新药临床试验

2002年12月1日前2023/7/73Ⅳ期新药临床试验

2002年12月1日后新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。2023/7/3073Ⅳ期新药临床试验

2002年12月1日后新药上市后由申74开放试验，不要求设对照组，但根据需要可进行小样本随机对照试验。病例数：>2000例。虽为开放试验，有关病例入选标准、排除标准、疗效评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考II期临床试验的设计要求。2023/7/3074开放试验，不要求设对照组，但根据需要可进行小样本随机对照GCP?药物临床试验质量管理规范

质量标准GoodClinicalPractice一个标准20