医学统计（邹延峰）药物警戒与安全用药12

药物警戒与平安用药安徽医科大学药学院2021年12月屠呦呦获诺贝尔奖是颁给个人而不是颁给传统中医药？“关于屠呦呦，能不能说这是你们第一次颁奖给中医〔TraditionalChineseMedicine〕？你怎么评价这个领域的奉献？〞——一位中国记者在颁奖后的新闻发布会上问。“非常重要的是，我们不是把本届诺奖颁给了传统医学〔TraditionalMedicine〕。我们是把奖项颁给被传统医学启发而创造出新药的研究者。〞——诺贝尔奖评审委员会委员汉斯·福斯贝里。一名印度记者随后问，屠呦呦的获奖是否意味着西方医药界对传统替代药物的看法发生改变？这一问题让出席会议的诺贝尔大会成员有点意外。大会成员、瑞典卡罗琳斯卡医学院教授弗斯伯格〔HansForssberg〕很外交地说：“寻找新药的途径有很多种，人类通过不同植物寻找治疗方式由来已久，这可以激发我们寻找新药的新观念。〞不过，弗斯伯格教授也明确指出：“我不认为我们会直接用这些草药〞。药品不良反响信息通报〔第67期〕关注

中西药复方制剂的用药风险中西药复方制剂中局部药品在临床应用较为广泛，但这类制剂成分复杂，除中药外尚含有一种或多种化药成分，临床使用中易忽略其化药成分的平安性问题，包括化药成分引起的不良反响；或与含有相同成分或成效类似的药品联合使用，易造成组方成分超剂量使用或引起毒性协同作用，增加了用药风险。本期通报的是中西药复方制剂感冒清片〔胶囊〕及脑络通胶囊的不良反响。国家药品不良反响监测数据库分析显示，感冒清片〔胶囊〕致血尿不良反响报告较多；国内外监测数据显示，脑络通胶囊及其主要活性成分盐酸托哌酮过敏反响报告较多，严重过敏反响风险值得关注。感冒清片〔胶囊〕为中西药复方制剂，由对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、盐酸吗啉胍3种化药成分及南板蓝根、大青叶、金盏银盘、岗梅、山芝麻、穿心莲叶6味中药组方而成。功能主治为：疏风解表，清热解毒。用于风热感冒，发烧，头痛，鼻塞流涕，喷嚏，咽喉肿痛，全身酸痛等症。

2004年1月1日至2021年12月31日，国家药品不良反响监测系统数据库共收到感冒清片〔胶囊〕致血尿不良反响报告98例，占总报告数的3.6%。脑络通胶囊为中西药复方制剂，由盐酸托哌酮、甲基橙皮苷、维生素B6、丹参浸膏、川芎浸膏、黄芪浸膏组方而成。功能主治为：补气活血、通经活络，具有扩张血管、增加脑血流量作用。用于脑血栓、脑动脉硬化、中风后遗症等各种脑血管疾病气虚血瘀证引起的头痛、眩晕、半身不遂、肢体发麻、神疲乏力等症。

2004年1月1日至2021年3月31日，国家药品不良反响监测系统数据库共收到脑络通胶囊过敏反响报告183例，占总体报告数的22.3%。感冒清片(胶囊)严重不良反响特点感冒清片(胶囊)为中西药复方制剂，在临床应用过程中，常与含有相同成分或成效类似的药品联合使用，造成组方成分超剂量使用或引起毒性协同作用，可能导致严重不良反响风险增加。国家药品不良反响监测系统数据库数据分析显示，合并用药的不良反响中严重病例所占比例(11.9%)大于单独用药(2.0%)。食药监总局建议广阔医务人员及患者在使用感冒清片(胶囊)前，应仔细阅读药品说明书，注意其血尿不良反响风险，并尽量防止与含有对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、盐酸吗啉胍等成分的药品联合使用。同时，建议相关生产企业应尽快完善药品说明书的平安性信息，增加或修订警示语、不良反响、本卷须知、禁忌、特殊人群用药及药物相互作用等项内容；同时应加强药品不良反响监测和临床合理用药的宣传，采取有效措施，降低用药风险。关注新复方大青叶片的用药风险新复方大青叶片为中西药复方制剂，监测数据及文献报道分析显示，新复方大青叶片长期、大量使用，或与其他含同类组分的药物合并使用时，可能导致重症药疹等严重过敏反响，以及肝损伤、消化道出血等严重不良反响，也有导致药物依赖的个案报告。本通报旨在使医务人员、公众以及药品生产经营企业了解新复方大青叶片的平安性风险，提醒广阔医务人员及患者在使用新复方大青叶片前，详细了解可能存在的用药风险，防止或减少不良反响的发生。相关生产企业应尽快完善药品说明书的平安性信息，加强药品不良反响监测和临床合理用药的宣传，采取有效措施，降低用药平安风险。新复方大青叶片是由复方大青叶提取物〔含大青叶、羌活、拳参、金银花、大黄〕及扑热息痛〔对乙酰氨基酚〕、异戊巴比妥、咖啡因、维生素C四种化药成分组成的中西药复方制剂。功能主治为：清瘟，消炎，解热。用于伤风感冒，发热头痛，鼻流清涕，骨节酸痛。

2021年1月1日至2021年11月9日，国家药品不良反响监测系统数据库共收到涉及新复方大青叶片的不良反响报告236例，其中严重报告11例。

2021年中药注射剂不良反响达12.7万例：平安事故频发

国家食药监局发布的?国家药品不良反响监测年度报告(2021年显示，2021年国内病患者使用中药注射剂产生不良反响事件高达12.7万例次，其中严重报告占6.7%。与2021年相比，不良反响报告量增长5.3%，其中严重报告数量增长26%。中药注射剂是指从中药材中提取有效物质制成的可供注射入人体内的无菌粉末或浓溶液。30多年来，中药注射剂一度被认为是中药现代化开展史上的标志。2021年全国药品不良反响监测网络共收到中药注射剂报告12.7万例次，其中严重报告9,798例次〔7.7%〕。2021年中药不良反响/事件报告中，注射剂占比例为51.3%，与2021年相比降低2.1%。

关注口服何首乌及其成方制剂引起的

肝损伤风险〔2021-07-16〕何首乌为常用中药，自唐宋以来，中医古籍即有使用何首乌的记载，个别古籍也提到何首乌存在一定的毒性。随着公众健康意识的增强，何首乌及其成方制剂在治疗和预防疾病中的使用更为广泛，对何首乌平安性的认识也更加深入。近期对涉及何首乌的不良反响监测数据和文献报道的分析结果显示，口服何首乌及其成方制剂可能有引起肝损伤的风险，超剂量、长期连续用药等可能会增加这种风险。为促进临床平安、合理的使用何首乌及其成方制剂，特向广阔医务人员和公众发布药品不良反响信息通报。药品平安事件2021年2月5日，香港卫生署、澳门卫生局指令药物进口商收回云南白药五款中成药，称发现有关中成药样本含有未标示的乌头类生物碱；随后，国家食药监局约谈了云南白药，要求其及时修改说明书，并增加药品平安风险提示。云南白药正式成认，其产品配方中含有毒性中药材草乌(断肠草)。此前，已有111年历史的云南白药配方享受国家保密待遇，这也成为云南白药在国内拒绝公开配方的“挡箭牌〞。而与之形成鲜明比照的是，2002年，云南白药在向美国食品和药物管理局递交申请时曾披露了其配方，包括田七、冰片、散瘀草、白牛胆、穿山龙、淮山药、苦良姜、老鹳草等八味药，但同样未公开草乌成分。3月26日，中央电视台?经济半小时?爆出：广药集团子公司广西盈康药业生产的维C银翘片用山银花枝梗替代花冠，经工业硫磺熏蒸含剧毒砷汞残留；4月17日,?每日邮报?报道，在英国销售的中成药正天丸造成了肾损害、心脏毒性和其他脏器损害的案例；5月7日，香港卫生署称同仁堂“健体五补丸〞被检测出水银(汞)含量超标；8月21日，英国药品和健康产品管理局发出警告，白凤丸、发宝、牛黄解毒片等局部未经许可的中药中含有过量的铅、汞与砷；10月15日，国家食品药品监管总局指出国内市场中药饮片违法染色问题。一系列事件使得前期看好的中草药市场蒙上阴影。中药材在生产加工以及流通方面存在很多问题，掺假、以次充好、硫含量超标等屡见不鲜，中药材已经陷入了严重的“信任危机〞。造成平安问题的主要原因是原料间价格差距大，一些企业将廉价的非药用部位入药，造成产品不合格。其次，使用硫磺熏蒸是药材的主要保存方式，对于药材种植户来说并没用量的标准。因此必须加强对药农的生产管理培训，再次，应强化企业责任，禁止使用不合格药材。药品不良反响信息通报〔第46期〕关注

雷公藤制剂的用药平安

建议药品生产企业修改完善药品说明书相关内容，加强药品上市后不良反响监测并积极开展质量和工艺方面的研究，同时做好雷公藤制剂平安用药宣传和培训，指导临床合理用药,保障公众用药平安。

拜斯亭事件的启示德国拜耳公司于2001年8月8日向全球所有隶属医药公司发出了紧急指示：立即停止销售西立伐他汀〔商品名拜斯亭〕，包括所有剂型。国家药品监督管理局随后发出了关于暂停销售、使用拜斯亭的通知。由于拜斯亭与吉非贝齐药品合用有发生横纹肌溶解症不良反响的危险，为此拜耳公司采取果断措施决定主动将拜斯亭从市场上撤回。这就是“拜斯亭事件〞。拜斯亭于1997年上市，1999年进入中国市场。2000年该药的销售额达6.36亿欧元〔约合5.44亿美元〕。该药品在上市前的实验和评审中，并未发现任何危险因素，但上市后不到一年就接到了来自德国的第一例死亡报告。在第一批不良反响报告出现后，FDA只是修改了拜斯亭的药品标签，在其包装上添加了警告信息，并向医疗专家发出了平安警告。不久后事态进一步恶化，死亡人数升到20人，这一次FDA仍然没有下定决心采取撤市措施，只是向医疗专家发出了第二篇平安警告，告诫医师不要给患者使用高剂量的拜斯亭，或者与吉非贝奇合用。但损害并没有因此而止步，到2001年，美国FDA收到31例因拜斯亭引起横纹肌溶解导致死亡的报告，其中在12例报告中患者联合使用了吉非罗齐。至此FDA才认为别无选择而催促拜耳公司对拜斯亭进行撤市。英国发布他汀类药物的获益/风险分析报告2021年5月，英国药品和健康产品管理局〔MHRA〕发布了关于他汀类药物的获益/风险的报告，分析了他汀类药物导致的肌病风险，提示处方时的本卷须知。他汀类药物属于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A〔HMG-CoA〕复原酶抑制剂，在脂代谢紊乱患者中广泛使用，并用作心脏病发作和中风的一级和二级预防药物。目前英国上市的他汀类药物有辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀。大型临床试验数据显示，他汀类药物可减少心脏病发作，并且是心脏搭桥手术的必需药物，能够挽救某些特定患者人群的生命。对随机临床试验数据进行Meta分析，结果显示，如果具有10年心血管风险的患者中至少有20%服用他汀类药物5年，那么每10,000名治疗患者中可预防至少450次心脏病发作、中风或血管性死亡。肌病的问题是最常报告的他汀类药物副作用。根据随机试验数据、队列研究、公开发布的病例报告和自发报告，估算得到下述他汀类药物副作用的发生率:轻度肌肉疼痛：

190例/100,000名患者年肌病：5例/100,000名患者年横纹肌溶解症：1.6例/100,000名患者年

在大多数患者中，所有他汀类药物对大多数已注册的适应症的获益都超过了风险。与所有药物一样，MHRA将定期评估他汀类药物的平安性，并将所得新的重要信息通知处方者和患者。在决定是否采取他汀类药物治疗时，应慎重考虑对每位患者的获益和潜在的风险。

2021年美国食品药品管理局〔FDA〕官方网站发布了新信息，建议删除他汀类药物原有说明中关于“服用他汀类药物的患者需常规定期监测肝酶〞的规定，推荐在服用他汀类药物前进行肝酶检测，此后只有当临床上需要时才检测肝酶。FDA专家解释，进行此种修改的理由是，他汀类药物所致的严重肝损害是罕见的且不可预测。因此患者不必过分担忧他汀类药物对肝脏的副作用。

FDA要求医生停止开具含对乙酰氨基酚成分＞325mg止痛药2021年1月14日，美国食品与药物管理局(FDA)发布平安性声明，因没有证据显示服用含对乙酰氨基酚成分每剂超过325mg的复方止痛药可额外获益，且该获益可超过其所引起的肝损害风险增加，FDA建议医疗保健专业人员停止开具或分发含对乙酰氨基酚成分每剂超过325mg的复方止痛药。

目前市面上用于治疗感冒的西药中普遍含有对乙酰氨基酚成分。泰诺的某款感冒药药盒上注明，该药每片含对乙酰氨基酚0.65克；拜尔的一款复方对乙酰氨基酚片，每片含对乙酰氨基酚250毫克；南极雪对乙酰氨基酚片，每片含对乙酰氨基酚0.5克；施贵宝旗下的加合百服宁每片对乙酰氨基酚含量也高达500毫克。

FDA：“抗菌〞皂可能适得其反

2021-12-1616日，美国食品和药物管理局发布公告称，没有证据说明抗菌洗手皂与抗菌沐浴液比普通产品更能有效预防细菌感染与传播，该机构准备要求生产商证明这类产品的平安有效性。美国食品和药物管理局指出，消费者一般都认为抗菌洗手皂与抗菌沐浴液能更有效地阻止细菌传播、预防疾病，但事实上没有证据支持这些说法。一些研究说明，长期频繁接触抗菌产品中的某些活性成分，比方抗菌皂中的“三氯生〞与“三氯卡班〞,反而会影响人体的抗药性或激素水平。

食品、药品平安事件食品、药品行业是消费者最为关注的行业。频发的食品、药品平安事件，让公众几乎患上了“焦虑症〞。同时，由于集中爆发的食品、药品平安问题更是涉及到修正药业、酒鬼酒等知名品牌，因而引发了较大范围的信任危机。

“毒胶囊〞重创修正“神话〞

罪魁祸首：铬健康元用地沟油制药

罪魁祸首：地沟油

酒鬼酒深陷“塑化门〞

罪魁祸首：塑化剂

张裕葡萄酒藏农药

罪魁祸首：多菌灵、甲霜灵农药

众多减肥药利用广告、药品监管漏洞，

欺骗消费者，隐匿副作用。历经十多年的争议，减肥“神药〞西布曲明终被叫停。2021年10月30日，国家食品药品监督管理局〔SFDA〕发布紧急公告，宣布停止西布曲明制剂和原料药在我国的生产、销售和使用，已上市销售的药品由生产企业负责召回销毁。根据评估，药监局认为，使用西布曲明可能增加严重心血管风险，减肥治疗的风险大于效益。药品不良反响信息通报〔第58期〕关注

氟喹诺酮类药品的严重不良反响2021年11月21日发布氟喹诺酮类药品是临床使用广泛的抗感染药，因其抗菌谱广、疗效显著、使用方便等原因，在抗菌治疗领域发挥着重要作用。国家食品药品监督管理总局一直关注氟喹诺酮类药品的平安性问题。近期，国外监测机构陆续发布了氟喹诺酮类药品可能引起重症肌无力加重和周围神经病变的风险提示，并对氟喹诺酮类产品说明书进行了修订。最新病例报告和研究说明，局部氟喹诺酮类药品品种可能影响糖尿病患者的血糖控制水平。为使广阔医务人员、药品生产企业和公众了解该类药品的平安性问题，指导临床合理用药，特以专刊形式通报该类药品的平安性问题。建议医务人员应按照药品说明书的指导处方氟喹诺酮类药品，严格掌握适应症，详细了解药品的用法用量、禁忌症、本卷须知、不良反响、药物相互作用、特殊人群用药等信息，合理使用氟喹诺酮类药品。药品生产企业应当加强药品不良反响监测，及时修订氟喹诺酮类药品的产品说明书，更新相关的用药风险信息如不良反响、本卷须知等，以有效的方式将氟喹诺酮类药品的风险告知医务人员和患者，加大合理用药宣传，最大程度保障患者的用药平安。常用氟喹诺酮类药品都有哪些？我国上市的氟喹诺酮类药品包括诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星、依诺沙星、司帕沙星、克林沙星、加替沙星、芦氟沙星、托氟沙星、那氟沙星、司氟沙星、吉米沙星等。

药品不良反响信息通报〔第41期〕关注

胸腺肽注射剂的严重过敏反响2021年10月25日发布胸腺肽注射剂的严重过敏反响

2003年至2021年4月30日，国家中心共收到疑心药品为胸腺肽注射剂的不良反响/事件报告5459例，其中严重病例1326例，占24.29%。严重不良反响主要涉及全身性损害〔93.74%〕，包括过敏样反响、过敏性休克、高热等；其次是呼吸系统损害〔5.13%〕，包括呼吸困难、喉水肿、哮喘、胸闷、窒息；皮肤及其附件损害〔0.45%〕，主要为严重皮疹。上述严重不良反响均与过敏反响相关。

不合理用药情况分析

国家中心数据库病例资料显示，该品种存在不合理用药情况，主要表现如下：

1．超剂量使用：胸腺肽注射剂药品说明书推荐使用剂量为每次20～80mg。国家中心数据库病例资料显示，使用剂量80mg以上的病例达45.16%，最高达600mg/次。

2．超适应症用药：胸腺肽注射剂说明书提示，主要用于各种原发性或继发性T细胞缺陷病，某些自身免疫性疾病，各种细胞免疫功能低下的疾病及肿瘤的辅助治疗。国家中心数据库病例资料显示，有局部病例用药原因为预防非典型性肺炎、预防免疫力低下、鼻炎、咽炎、支气管炎、心脑血管疾病等，超出药品说明书规定的适应症范围。

3．不合理配伍用药：国家中心数据库病例资料显示，胸腺肽注射剂存在与多种药物混合使用、同瓶滴注的情况。4．儿童用药问题：国家中心数据库病例资料显示，儿童病例占5.28%，其中小于1岁的婴儿占1.36%。这些病例中存在明显的超剂量、超适应症、以及其他不合理使用情况。

相关建议1．鉴于胸腺肽注射剂易发生严重过敏反响，建议医务人员在用药前应详细询问患者的过敏史，对本品所含成份过敏者禁用，过敏体质者慎用。在给药期间应对患者密切观察，一旦出现过敏病症，那么应立即停药并进行救治。

2．医务人员应严格掌握胸腺肽注射剂的适应症，权衡患者的治疗利弊，谨慎用药；严格按照药品说明书规定的用法用量给药；应单独用药，防止不合理配伍使用；儿童用药应慎重，以减少严重不良反响的发生。

3．建议生产企业对说明书相关内容进行修订，增加不良反响描述，尤其是严重过敏反响；加强临床合理用药的宣传，确保产品的平安性信息及时传达给患者和医生；完善生产工艺、提高产品质量标准，并开展相应的平安性研究。近年来，食品药品平安问题与消费者之间的矛盾骤然凸显。从食用肉类、速冻食品、婴幼儿奶粉、日常饮料到药品有害添加物、药品引起的不良反响等一系列影响恶劣的事件频繁涌现出来。大量问题的集中爆发，一方面反映出人民群众的食品药品平安意识正在逐步提高。另一方面，也反响出我们在食品药品的监管和流通等环节存在大量问题，且应对危机的意识和力度还不够。这一切终于引发全社会关于食品药品平安问题的彻底反思，关乎生命平安的食品药品质量问题再次被提上日程，并成为国家和各地方政府工作的重点之一。如何加强食品药品平安监管，重拾人们对食品药品平安的信心？如何挽回民族声誉，重塑中国制造的品牌理念？随着世界经济的一体化，药品销售的全球化，药品不良反响监测已成全球共同关注的热点。国际药品不良反响监测的范围已从一般的化学药品扩展到传统药物、草药、血液制品、生物制品、医疗器械及疫苗。关注的平安性工作已不拘泥于药品不良反响报告制度所要求的范围，而涉及到临床可能发生的任何药源性损害，如假劣药物的使用、药物的滥用等所致的潜在平安性问题，即“药物警戒〞。药物警戒〔pharmacovigilance〕:

提防来自药物的危害1974年，法国人首先创造了“药物警戒〞的概念。尽管法国开展药物平安监测比最早建立药物监测体系的欧美国家晚了10余年，但法国人却通过这个概念赋予药物平安以新的内涵。按照法国人的说法，警戒可以解释为“监视〞、“守卫〞，药物警戒那么可以理解为监视、守卫，时刻准备应付可能来自药物的危害。药物警戒一词生动、形象地概括了人类面对药物应该具有的态度。为了尽量减轻和防止药物所带来的危害，病人使用药物时，一旦出现不适，就应该有警戒的意识：比方服用药物后摔一跤或起了皮疹等“疑似〞迹象出现，就应该想到是不是用药所致，不应该等到演变成事件后再报告。按照WHO在2002年发布的“TheImportanceofPharmacovigilance〞，其含义为：药物警戒〔pharmacovigilance〕是指发现、评价、认识及预防药物不良反响或其它可能与药物相关问题的科学研究与活动。〔Phamacovigilanceisthescienceandactivitiesrelatingtothedetection,assessment,understandingandpreventionofadverseeffectsoranyotherpossibledrug-relatedproblem〕。中国引入“药物警戒〞理念和方式中国作为国际药物监测合作方案的成员国正致力于引进这一先进理念和方式，加强国际交流。第一届中国药物警戒研讨会在京隆重开幕(2007-11-29)大会的召开，对于提高广阔医药工作者对药物警戒的理解和认识，增强开展药物警戒的积极、主动性具有重要意义，对于促进我国药品风险管理体系的逐步形成，从而确保公众用药平安、有效具有积极意义。

大数据时代下，药物警戒的挑战与展望

(1)国内外药物警戒研究的新动态；(2)欧盟新法规(GVP)的实践与启示；(3)全球药物平安问题的危机处理与应对；(4)我国根本药物风险管理博弈分析；(5)我国药品重点监测的实施与挑战；(6)药物警戒与药源性疾病的研究与展望；(7)药物流行病学在药品风险管理中的运用；(8)药物警戒在药学效劳中的运用；(9)聚焦创新性药物的上市后平安研究；(10)中药注射剂、中成药的药品风险管理实践与启发；(11)心血管、肿瘤等常见用药的平安事件与应对措施；(12)特殊人群合理用药平安的警示与启发；(13)药品聚集性事件预警平台及应用研究；(14)药物性肝损害〔DILI〕的平安监测及风险评估。不起作用的?国家根本药物目录?亟待改进据报导?国家根本药物目录?500多种药物，短缺的已有342种，或停止生产、销售、市场断供。?国家根本药物?是人民群众合理用药的最根本保证，是“人人享有医疗保健的最根本权力〞。半数以上药品断供，民众无药可用，连最根本的药物都不能保证，让平民百姓用什么？拿什么防病治病？这个?目录?还有什么用？建议

1、尽快采取切实可行的措施，确保?国家根本药物目录?中的所有药物足量供给，满足社会需要，确保民众合理用药。2、必要时指定国企药厂生产有关药物，国家适当给予补贴，一定要保质、保量，充分供给。不准偷工减料，生产假冒伪劣药品。3、生产?国家根本药物?的企业，既享受权力，就必须承担责任与义务，不准擅自决定减产、停产、停止供货。不允许有利可图就千方百计将自己的产品塞进?目录?，甚至用不正当手段，以次充好，混进?目录?，谋取巨额商业利益。而当无利可图时，就擅自减产、停产、制造市场恐慌，坑害公众，破坏合理用药。对医药卫生工作，特别是医改工作造成恶劣影响。对于擅自停产，又不肯恢复生产?目录?药者，对于拒不承担责任及义务者，应取消其相关权利，取消其生产?目录?药的资格，并且三年内不准生产任何?目录?药。4、建议对?国家根本药物?的遴选、实施、执行、市场定价、流通等加强监管。主管部门的责任以及药企的权力与义务，进行全面改革。必须充分保证广阔患者合理用药、有药可用。当前?目录?外的药不能用，?目录?内的药又没得用，这种极不合理的现象必须坚决纠正。5、对于不法奸商，投机倒把、囤积居奇，倒买倒卖，层层加价趁火打劫，抬高药价，暴利销售。或是恶意制造市场混乱，扰乱民心等违法行为，应该坚决给予打击。药物警戒的范围所有与药物平安性相关的环节与因素，都被纳入药物警戒的范围。药物警戒所涉及的不仅是药物的不良反响，还涉及与药物相关的其它问题如下：低于法定标准的药品〔substandardmedicines〕用药失误〔medicationerrors〕缺乏疗效的报告〔lackofefficacyreports〕药品用于无充分科学依据并未经核准的适应症〔useofmedicinesforindicationsthatarenotapprovedandforwhichthereisinadequatescientificbasis〕急性与慢性中毒病例报告〔casereportsofacuteandchronicpoisoning〕药物相关死亡率的评价〔assessmentofdrug-relatedmortality〕药物滥用与误用〔abuseandmisuseofmedicines〕药物与化合物、药物及食物的相互作用〔interactionsofmedicineswithchemicals,othermedicines,andfood〕实施药物警戒的原因

对于可能发生的不良反响，人们在药品上市前的认识和研究总是不完全的，难免会存在局限性。动物实验的结果缺乏以预测人类应用的平安性。临床研究中，受试者均经过遴选，且数量有限。药品应用的条件与临床实践存在差异。研究时间也是有限的。对于罕见且严重的不良反响、长期毒性、对特殊人群(如儿童、老人或孕妇)的影响以及药物相互作用等信息，上市前研究常常是不完全的，甚至是无法获得的。由于药品不良反响以及与药品相关的其他问题在不同国家间(甚至一个国家内的不同地区)存在差异，因此每一个国家都应开展药物警戒工作。造成差异的原因可能表现在以下几个方面:①药品的生产;②药品的分布和使用(如适应证、剂量、可获得性);③遗传、饮食、传统习惯;④药品的生产质量和药品成分(辅料)的生产质量;⑤单独或联合使用非常规药物(如草药)时可能产生特殊的毒理问题。从一个国家或地区内获得的数据往往更有意义，也更有助于该国的管理决策。由于环境差异，某些特定国家(如药品的发源地)的信息可能对于世界其他地区并无相关性。但如果不能从某个区域内部获得相关信息，那么当地的药品管理机构、医生、药剂师、患者和制药企业就要花更长的时间才能发现相关的问题。WHO国际药品监测合作方案可以在某个国家还未发现问题时，就向其提供有关平安隐患的信息。药物警戒有助于预防人类药源性疾患，躲避因药品不良反响引起的财政风险。总之，每个国家的药品市场都需要开展持续的监测。药物警戒的任务

早期发现未知药品的不良反响及其相互作用。发现药品的不良反响的增长趋势。分析药品不良反响的风险因素和可能的机制。对风险/效益评价进行定量分析，发布相关信息，促进药品监督管理和指导临床用药。药物警戒的最终目标

合理、平安地使用药品。对已上市药品进行风险/效益评价和交流。对患者进行培训、教育，并及时反响相关信息。药物警戒的客观需要

在全球性的经济与健康得到总体改善的背景下，平均寿命延长、老龄化、保健意识增强、医药科技产品的高消费，使各国都难以承受医疗卫生开支上升的压力，药物经济学日益受到重视，也有助于解决治疗本钱效益问题，PV评价用药的风险效益比，在预防资源浪费上有不可替代的作用。药品分类管理的经济学目的是减少政府卫生财政负担，但是OTC或自我医疗的平安性研究必须同步跟进，在文化程度普遍不高的开展中国家更应如此。PV强调对公众的宣教培训，减少药害对普通民众的影响，是当代人文精神的表达。药害和经济压力促成替代疗法的开展，中草药及其他民族医药的推广同样要注意平安保障及疗效客观评价。PV可适时地发挥应有的作用。医疗产品应用过度与应用缺乏并存，经济增长与违规促销并存，医药进步与医药滥用并存。尤其是抗微生物药的滥用使我们面临病原微生物普遍耐药的威胁。不合理用药的治理，历史性地成为PV的职能范畴，合理用药与PV融合并归口药政管理是重大机遇与挑战。假药平均占全球药品市场的10%，在开展中国家由于药政力量缺乏，假劣药品更易滋生蔓延。PV对这种社会毒瘤明确提出挑战。法制社会是文明进步的表现，WHO倡导PV的官方文件中，明确提出PV系统必须有法规的支持。PV的局部要求在我国?药品管理法?、?药品不良反响报告与监测管理方法?中都分别有所规定。我国是WHO常务理事国，应带头执行WHO官方文件的要求。正在酝酿中的国家药物政策及由此制订的种种法规，必然有PV的要求与地位。药物警戒不同于药品不良反响监测药品不良反响监测是药物警戒的重要内容，是药物警戒的根底工作，但不是药物警戒的全部。药物警戒不完全是药品不良反响的监测，还包含着上市后药品的再评价和药品不良反响的预警。更有专家指出，药物在临床前的研制阶段，以及在临床实验阶段都应纳入药物警戒的范畴。也就是说，药物警戒涵括了药物从研发直到上市使用的整个过程，而药品不良反响监测仅仅是指药品上市后的监测。药物警戒是药品不良反响监测工作的开展趋势药物警戒的概念已扩展为建立上市后药品的平安保障体系。它不完全是药品不良反响的监测，还包括着对上市后药品的再评价和药品不良反响的预警从长期趋势看，我国应该向着对药品不良反响进行分析评价后，提出并发物预警信息，指导公众用药，最大程度的减少药物不良反响的发生。药物警戒从用药者平安出发，发现、评估、预防药物不良反响。要求有疑点就上报，不管药品的质量、用法、用量正常与否，更多的重视以综合分析方法探讨因果关系，容易被广阔报告者接受。有效性风险什么是药品不良反响？ 指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反响。什么是药物风险？ 能够有效地预防治疗疾病的药物可能在某些患者〔或患者群〕引发药品不良反响，甚至是危及生命、致伤致残的严重不良反响。

每次处方过程包含着有效性和风险性的评估过程

可接受风险：有效性>风险

不可接受风险：风险>>有效性

药物风险具有一定的未知性“药物风险管理〞是一个较抽象的专业名词，但用一句话就可以概括，即反复对药品进行评价，到达用药风险最小、效益最大的最正确比例。“反复评价〞表达在药物从研发、临床到上市后的每一个环节，而“效益风险比的最正确〞也是一个不断改善的过程。ADR监测的必要性大局部药理作用A型不良反响,局部B型ADR个体药代动力学指标单纯适应症的药效人群使用人群疗效生命质量合并症,并发症药物经济学新适应症新ADR,尤其C型合并用药长期使用的效果及ADRWHAT??WHAT??ADR与药源性疾病的关系特性 ADR药源性疾病反响程度 可轻可重均较重持续时间可长可短均较长发生条件 正常剂量/用法 正常/超量/误服/错用药物流行病学研究方法在药品风险管理中的应用药品风险管理包括风险识别、风险评估、风险管理以及风险管理措施的后效评估。风险识别是在收集风险信息的根底上，通过病例分析或者基于数据挖掘的病例分析，发现药品的风险信号，初步评估风险信号的特点，为深入研究药品的平安性提供线索或者依据。风险评估是对于一些重要的风险信号，采用药物流行病学或者循证医学系统评价的方法，研究药品与事件问的关联性。风险管理是针对每一个重要风险，评估采取风险管理措施的必要性并依据药品的具体情况、风险的特点采取相应的风险管理措施，以减少药品导致的伤害、控制药品风险。后效评估是针对每一个重要风险的风险管理措施，制定后效评估方案并实施，考察是否实现了控制药品风险的目标。药物警戒信号检测的新工具-

不相称性测定技术进入新世纪来，数据开掘(datamining)方法成了药物流行病学和药物警戒专业人员的热门话题。到目前为止的研究说明，数据开掘方法是能较快筛选数据库中有关数据的一种有用的工具。而我国药品不良反响监测系统成立以来，国家药品不良反响监测中心及各省市中心已逐步建立起相关数据库并拥有了一定数量的不良事件数据。药品不良反响监测的根本目的是尽快发现药物在上市前的试验中未能发现的平安性问题。如何从数据库众多的报告中尽快提取出平安性问题的信号，为药品监督管理的决策提供依据并向医务人员及时传递相关信息，正是我国药品监管部门所面临并迫切需要解决的课题。什么是数据开掘？

什么是不相称性测定？数据开掘是一种应用预测模型、聚类、连接分析、离差检出和不相称性测定等统计技术，从大型信息源或数据库中提取以往未知、确实有据且能发挥作用的信息的一种程序。数据开掘综合了统计学、数据库与知识库、人工智能、机器学习等学科的知识，其主要功能是从大量的数据中获取那些蕴涵于数据中的，必须通过某种方法才能得到的，有潜在价值、以往未被认识或重视的信息与规律等知识。而不相称性测定〔measuresofdisproportionality〕是目前唯一用于鉴别药物不良事件的数据开掘技术。所谓不相称性测定，即测定数据库中数据分布的“不相称〞或“不均衡〞。药物平安数据的不相称测定一般均以药物不良事件报告数据库中某药物与某事件联系在一起被报告的次数作为依据，调查数据库中被报告的药物与事件之间的统计学联系，定量评价既涉及目标药物又涉及目标事件的报告的相对频率。如果数据库中某特定药物－事件组合的报告率与以整个数据库的报告为背景相比出现不相称，并达一定的标准，就认为有可能是信号。不相称测定技术的应用目前最常被应用于药物警戒的不相称技术是：报告比例比〔ProportionalReportingRatio，PRR〕，报告比值比〔ReportingOddsRatios，ROR〕，贝叶逊置信度增殖神经网络法〔BayesianConfidencePropagationNeuralNetwork，BCPNN〕与经验性贝氏法〔伽玛泊松分布缩检法，多项伽玛泊松分布缩检法[EmpiricalBayes〔GammaPoissonShrinker,Multi-itemGammaPoissonShrinker，MGPS〕]。报告比例比

Evans等用报告比例比〔PRR〕＞2，χ2＞4，报告数目≥3作为信号的标准，并将其用于英国药品和医疗产品管理局〔theMedicinesandHealthcareproductsRegulatoryAgency，MHRA，前身MCA〕的上市后平安性数据库-药物不良反响在线信息跟踪〔ADROIT〕库。评价了数据库中15种药物的481个“信号〞，发现339个〔70%〕是的不良反响〔说明书已载〕，62个〔13%〕考虑是与潜在的疾病有关的事件，80个〔17%〕需要进一步调查。后者中，22个已作了深入调查，已发现其中3个事件需要作说明书修改。我国江苏省药品不良反响监测中心对其2004年度全年收集的8667份报告，总计4369种药物-事件组合应用MHRA的信号标准进行筛选，筛选出符合标准的药物-事件组合共275种，其中共有115种未曾在其说明书中列出。2005年国家药品不良反响信息通报的“头孢拉定-血尿〞，“莲必治注射液-肾功能异常〞均已赫然在列。而筛选出的45种中成药-事件的组合中，说明书均未提及。PRR检测出的信号中哪些需作进一步的调查，MHRA定下了四项原那么〔所谓的SNIP标准〕：信号的强度〔Strength，S〕、信号是否为新的(New，N)、临床重要性(Importance，I)、防范(Preventive，P)的可能性。报告比值比

荷兰药物警戒基金会应用ROR发现了延迟性撤退性大出血与口服避孕药、依曲康唑合用相关的可能性。ROR是又一种对志愿报告数据作不相称测定的方法。与传统的比值比〔oddsratio〕相似，ROR是暴露于某一药物的AE比值与在没有暴露于该药的情况下出现的AE比值之比。ROR不会因为一般的对某一药物或某一事件的低报而受影响。由于将一系列的志愿报告作为病例组和对照组，ROR在理论上是比其他不相称方法更少偏倚的方法学。“病例组〞是数据库中那些出现某AE的报告，“对照组〞那么是那些未出现某AE的报告〔即数据库中那些其他AE的报告〕，而“暴露〞，指的是暴露于研究的某药。然而，有人认为实际上PRR和ROR得到的结果是相似的，用ROR取代PRR没有什么意义。不相称测定技术的作用与局限性已经证明不相称性测定在药物警戒中价值不菲：对报告率比较的做法，是简单的报告计数根底上的一种提高，有助于鉴别潜在的平安问题，优化工作程序。可发现传统的方法难以发现的涉及多种药物或是涉及多种事件的不相称性，因而可澄清许多在临床实践出现的不良事件中起作用的复杂且相互独立的因素〔如：同时用的药物以及伴随的疾病〕。比传统的方法更快、更准确地鉴别潜在的平安性问题；可将药物警戒的力量集中于调查关键性的联系，从而提高工作效率；使大型数据库得到更好的利用；由于拓宽了药物平安性的视野与知识，使药监部门及制药企业的决策得到更有力的保障。不相称性测定的局限性：数据开掘对信号的发现只是提供了帮助，只是对平安监测人员临床判断的一种补充，不是取代。数据开掘测定的是平安性数据库中报告的观察到的药物与事件之间的相关性，而相关性的依据只是那些被报告的药物与事件相联系的次数，因而既不能证实也不能否认所报告的药物与事件之间的因果性质。对于上市后平安监测的数据库固有的一些问题，如低报、报告偏倚、假报告、报告不完整、不准确和随意等的处理也仍然无能为力。复杂的统计技术也不能补救志愿报告系统固有的局限性。用数据开掘方法鉴别的报告相关性，只是在一定临床环境中观察到的所关注的药物与事件之间可能有因果性的假设，必须有适当的详尽的临床病例随访和其他的调查，来验证数据开掘得出的假设。由于通常难以系统地获取药物暴露的数据以及所研究的不良事件的背景发生率，因而平安评价人员难以从报告的事件数目看到整体的问题。由于并不是所有的不良事件都能通过志愿报告的方法进入到数据库，有些众所周知的平安性问题由于报告少或没有被报告，就无法应用数据开掘方法来发现。而数据开掘方法常常产生大量的假阳性“信号〞，常使我们无法有效地应用所掌握的资源加以追踪。所有的药物警戒参与人员应该理解不良事件报告系统固有的局限性。基层的经验披露了不良事件的报告受到了外界因素广泛的影响，如媒体的注意、管理机构之间与管理机构与企业之间的交流、专业刊物上的文章等。不良事件报告的质量是极不均衡的。目前的数据开掘方法都仅仅是基于对报告数量的考虑，并没有考虑报告中信息的完整性与正确性。在我们对药物警戒的数据开掘方法学的开展花费了很大力气的时候，不良事件报告的质量与临床评价也应有同样的投入。数据开掘方法作为药物警戒的工具肯定有其一席之地，但要充分证明其地位还有待实践。要断言传统的方法和数据开掘的方法哪种在实际应用中更有前途，还需要对这二种方法在大型数据库中的应用作系统的评价。在药品风险管理的各个环节，药物流行病学研究设计和方法均发挥着重要的作用，如发现风险信号并分析其特点、确认风险与药物间的关联、评估采取风险管理措施的必要性以及后效评估，都需要应用药物流行病学研究方法。发现风险信号病例报告药物上市后发生罕见的不良反响的初次报道多来自医生的病例报告〔casereport〕。病例报告在风险信号的识别过程中具有重要作用，可以发现上市前研究未发现的罕见不良事件，提供严重不良反响的危险人群、危险因素以及临床特征的重要信息。但病例报告的信息通常受诸多因素的影响，包括上市时间的长短、药物警戒与风险管理有关的措施、媒体的关注以及药品的适应证等。病例系列研究病例系列〔caseseries〕研究是通过收集所有单一暴露因素的病例，对其临床结局进行评价的描述性研究方法。这些病例通常来自同一所医院或接受相同的治疗。药物上市后，通过病例系列可以定量研究某种不良反响/事件的发生率；还可以发现某些特殊的不良反响。一旦发现这些不良事件，应当重视病例报告的具体内容并迅速进行随访。病例系列研究可以产生药品与不良事件关联性的假设、提供相关证据，但是在产生假设方面更为常用。但这种方法同样没有对照组，无法排除背景事件率的影响，因果关系论证的力度较弱。基于自发报告的数据挖掘数据挖掘〔datamining〕是在大型药品平安性数据库中利用计算机技术提取一些以前未知的，有效的信息资源，发现潜在的药品风险信号的一种研究方法。目前国内外基于自发报告的数据挖掘方法主要是非均衡性测量法〔measuresofdisproportionality〕，即不相称性测定法。非均衡性测量是在数据库中测定所关注事件与其他事件相比较的“非均衡性〞、“不相称性〞或者“失衡〞，或者是所关注事件数高于预期数。如果数据库中某特定药物事件组合明显高于整个数据库的背景频率，并且到达了一定标准，就认为产生了一个需要关注的信号。确认风险与药物间的关联病例对照研究是将研究对象按疾病的有无分为病例组和对照组，测量并比较两组对某种药物的暴露情况，进而推断该暴露与疾病的联系，即风险与药物间的关联。药品不良反响研究由于病例数较少，且经常面临要求迅速做出结论的情况，因此病例对照研究特别适用。如孕妇服用“反响停〞与婴儿短肢畸形，早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症，经期使用月经棉与中毒性休克综合征，口服避孕药与心肌梗死，母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等，均是应用病例对照研究的经典范例。队列研究主要用于检验病因假设。在药物流行病学研究中，可追踪观察服药组与未服药组某种疾病〔即不良反响〕的发生情况，以判断药物与不良反响之间的关联，如反响停与短肢畸形，左旋咪唑与脑炎综合征等的关联就是通过队列研究确证的。队列研究可明确药物与风险的时间先后关系，对风险因素进行全面系统的评价。与病例对照研究相比，队列研究具有资料更可靠、能够直接计算关联程度指标、检验病因假说能力强等优点；但队列研究所需样本量比病例对照研究大得多，失访率高。评估采取风险管理措施的必要性

应用药物流行病学观察性研究，在药品上市后持续收集及评估药品风险是非常重要的，可帮助评估及描述该药品的平安性，也为相关者提供如何采取风险最小化措施，减小风险产生的珍贵信息。对于上市后的药品，如果得出所有的风险之和大于效益，那么药品监管部门就需要对该药品采取风险干预措施〔撤市、修改说明书等〕。经风险评估后，对已确认的药品风险可实行风险最小化措施，以减小其发生率。风险最小化的措施包括：①对药品标准、药品说明书和标签的修订；②向社会发布药品平安性警示信息；③对医生、药师、护士和患者等相关人员进行宣传教育培训；④采取限制药品使用、药品召回等措施。药品为什么会撤市？

如果使用药品的风险大于效益，国家药品监督管理部门可以采取责令药品生产企业将该药品撤市，药品生产企业也可以主动将药品撤市。药品生产企业除了由于药品的风险大于效益撤市药品外，还可以因为商业原因撤市药品，如销售成绩不好、已有替代产品等。

药品为什么会暂停生产、销售和使用？

如果药品发现存在平安隐患，国家药品监督管理部门可以采取责令药品生产企业暂停药品的生产、销售和使用的措施。药品生产企业如发现药品存在平安隐患，也可以主动暂停药品的生产、销售和使用。平安隐患，是指由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命平安的不合理危险。

药品暂停生产、销售和使用后，一般会对引起暂停药品的事件进行调查，或者进行相关临床研究，对药品进行整体风险效益评估。如果评估结果说明药品的效益大于风险，还可以恢复药品的生产、销售和使用，如果药品在特定条件下使用效益大于风险，如在特定人群中，药品可能限制性恢复使用。如果评估的结果说明风险大于效益，那么药品可能会被撤出市场。药品上市后为何还会修改药品说明书？

药品说明书是药品信息最根本、最主要的来源，其功能是向患者介绍药品的特性，是指导临床医生正确选择用药和患者自我药疗的主要依据，是国家药品监督管理部门审核批准的具有法律效力的文件。药品说明书主要包含药品平安性、有效性的重要科学数据、结论和信息，用以指导平安、合理使用药品。药品说明书应当充分包含药品不良反响信息，详细注明药品不良反响。由于药品在上市前的平安性研究中存在客观的局限性，在药品上市前临床研究过程中，受到许多客观因素限制，例如，病例少、研究时间短、试验对象年龄范围窄、用药条件控制较严等。因此，药品不良反响发现上存在时滞现象，这也决定了药品说明书的修改是动态的、不断完善的。药品生产企业应根据药品上市后的平安性、有效性情况及时修改说明书，国家药品监督管理部门也可以根据药品不良反响监测、药品再评价结果等信息要求药品生产企业修改药品说明书。风险管理措施的后效评估

如何开展风险管理措施的后效评估？这取决于对哪种有效性指标进行评估。一般分为两大类：一是过程评估，例如评估对不良反响的认识了解，药物是否真正用于核准的适应证；二是结果评估，例如不良事件的发生率，非适应证的使用等。主要包括五个级别的评估：一是主要评估实行风险最小化措施包括的范围，可利用问卷调查进行评估。二是主要评估风险最小化措施的使用认知，可利用专门工作小组，或问卷调查进行评估。三是主要评估药物风险的认识，可利用专门的工作小组，或问卷调查进行评估。四是主要评估医疗行为的改变，可利用药物利用研究进行评估。五是主要评估药物效益风险，可利用患者注册登记，或上市后的药物平安方案等进行评估。加强药物警戒

促进推动合理用药的重要举措卫生部、CFDA:ADR(E)报告和监测管理方法卫生部?处方管理方法?(实施)抗菌药物临床应用指导原那么落实?医院管理评价指南?卫生部、国家中医药管理局(2006.9.26):加强药品使用环节管理专项工作方案药物作用两重性

---易受无视的药理学常识新药的发现与应用:现代医学不断取得长足进步的重要标志药物临床应用:获取治疗效应同时可能伴发药源性损害(是药三分毒)在防范药源性损害的长期实践中,社会逐步建立并完善药品监管机制(法规与机构),医药界及民众加深对药物作用两重性认识药物作用两重性

---易受无视的药理学常识医疗行为:大处方,药物的误用滥用,无指征使用抗菌药物无指征使用激素无指征使用静脉输液媒体广告:放大药品有效性,隐瞒药品可能风险“纯天然,无毒副作用〞民众用药意识:迷信洋药贵药迷