注射剂及制备课件

注射剂及制备注射剂及制备1注射剂的定义注射剂的分类注射剂的特点

注射剂（injection）是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。

溶液型注射剂乳剂型注射剂混悬型注射剂注射用无菌粉末优点：作用迅速可靠；无首过效应；发挥全身或局部定位作用；适用于不宜口服药物和不能口服的病人缺点：研制和生产过程复杂；安全性及机体适应性差；成本较高

第一节概述注射剂注射剂的定义注射剂（injection）是指药物与适2

粉针剂示意图安瓿注射剂示意图注射剂粉针剂示意图安瓿注射剂示意图注射剂3一、注射用原辅料

二、注射用溶剂

三、注射用附加剂

抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、其他附加剂注射用水注射用油其他注射用溶剂

必须符合《中国药典》2005年版或国家药品质量标准所规定的各项要求注射剂一、注射用原辅料

二、注射用溶剂

三、注射用附加剂4二、注射用溶剂

◆注射用水纯化水经蒸馏所得的水

1.质量要求

无菌无热原澄明度安全性渗透压pH稳定性降压物质（安全）注射剂二、注射用溶剂

◆注射用水纯化水经蒸馏所得的水52.注射用水制备方法

工艺流程

（1）原水处理自来水处理成为纯化水

方法

A.离子交换法B.电渗析法C.反渗透法原水纯化水注射剂用水灭菌注射用水注射剂2.注射用水制备方法

工艺流程

（1）原水处理6饮用水纯化水注射用水电渗析或反渗透装置细过滤器阳离子树脂床阴离子树脂床脱气塔多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床热贮水器（80℃）或65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态贮存注射用水的制备工艺流程:注射剂饮用水纯化水注射用水电渗析或反渗透装置细过滤器阳离子树脂床阴7离子交换法可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于100万Ωcm，对细菌和热源也有一定的去除作用。

化学纯度高

设备简单

耗能小，成本低注射剂离子交换法可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于100万8常用交换树脂阳离子树脂床、阴离子树脂床、

混合树脂床串联阳离子交换树脂：氢型：RSO3-H+钠型（稳定）Na+

阴离子交换树脂：氢氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（稳定）：Cl-处理原水的流程：阳床脱气塔（CO2）阴床混合床新树脂：处理、转型旧树脂（老化）：再生---强酸、碱注射剂常用交换树脂阳离子树脂床、阴离子树脂床、

9混合树脂床串联注射剂混合树脂床串联注射剂10

B.电渗析法

成本更低

化学纯度不如离子交换法，电阻率10万•cm

原理：负极阳离子膜淡水阴离子膜正极盐水+——+++————++盐水注射剂

B.电渗析法

成本更低

化学纯度不如离11

C.反渗透法（图示）

半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜

浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水

外压力：大于渗透压，达到盐、水分离1.醋酸纤维素膜2.聚酰胺膜纯水盐溶液施加的外压力注射剂C.反渗透法（图示）

半透膜：膜材为醋酸纤维素12

（2）蒸馏制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。

小量生产塔式蒸馏水器

大量生产多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器注射剂

（2）蒸馏制备注射用水最经典的方法。用蒸馏13塔式蒸馏水器结构示意图1.蒸汽进口2.蒸汽选择器3.加热蛇管4.废气排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫装置8.挡水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排气孔注射剂塔式蒸馏水器结构示意图1.蒸汽进口注射剂14多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板

冷凝器注射剂多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板冷凝器注射剂15

（3）注射用水的收集与贮存

1.初馏液不要

2.检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集

3.80°C以上保温、65°C

以上保温循环或于4°C

以下无菌状态下贮存

4.12内小时用完

注射剂

（3）注射用水的收集与贮存

16◆注射用油

常用的注射用大豆油：酸值不大于0.2

碘值为120--140

皂化值188--200

相对密度0.916--0.922

折光率1.472--1.476注射剂◆注射用油

常用的注射用大豆油：酸值不大于0.2

17◆其他注射用溶剂

1.亲水性非水溶剂乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400

2.亲油性非水溶剂苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯

注射剂◆其他注射用溶剂

1.亲水性非水溶剂乙18

三、注射用附加剂

1.抗氧剂

2.抑菌剂

3.局部止痛剂

4.pH调节剂

5.等渗调节剂

6.其他附加剂注射剂三、注射用附加剂

1.抗19注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体

类别名称常用浓度（％）应用范围抗氧剂亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏碱性药液

焦亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏酸性药液亚硫酸氢钠0.1～0.2适合于偏酸性药液硫代硫酸钠0.1适合于偏碱性药液维生素C0.02～0.5适合于偏酸性药液焦性没食子酸酯0.05～0.1适合于油性药液金属螯合剂依地酸二钠0.01～0.05

依地酸钙钠0.01～0.05惰性气体氮气二氧化碳

注射剂注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体类20注射剂常用的抑菌剂

类型常用抑菌剂常用浓度（％）应用范围

酚类苯酚0.5～1.0适合于偏酸性药液甲酚0.25～0.3适合于偏酸性药液醇类苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5适合于偏酸性药液羟苯酯类羟苯甲酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯乙酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯丁酯0.01～0.015适合于偏酸性药液注射剂注射剂常用的抑菌剂类型常用抑菌剂21注射剂常用的局部止痛剂

类型常用局部止痛剂常用浓度（％）

醇类苯甲醇1～2

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻药盐酸普鲁卡因1

利多卡因0.5～1注射剂注射剂常用的局部止痛剂类型常用局部22注射剂常用的pH值调节剂

pH值调节剂浓度范围（％）缓冲剂：乳酸0.1

醋酸，醋酸钠0.22，0.8

酒石酸，酒石酸钠0.65，1.2

枸橼酸，枸橼酸钠0.5，4.0

碳酸氢钠，碳酸钠0.005，0.06

磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7，0.71酸和碱：盐酸适量氢氧化钠适量注射剂注射剂常用的pH值调节剂pH值调节剂23注射剂常用的等渗调节剂常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖渗透压调整方法和计算

：冰点降低数据法氯化钠等渗当量法注射剂注射剂常用的等渗调节剂常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖渗透压24

1．冰点降低数据法2．氯化钠等渗当量法与1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量，用E表示注射剂1．冰点降低数据法2．氯化钠等渗当量法注射剂25

配制1000ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液?（利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算）

解：1.利用冰点降低数据法：

100ml该溶液需氯化钠量X＝(0.52－a)/b

＝(0.52－0.12·2)/0.58

＝0.48g

故配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g。

2.利用氯化钠等渗当量法：

X＝0.009V－EW

＝0.009·1000－0.18·1000·2%

＝5.4g【课堂讨论】注射剂配制1000ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多26注射剂常用的其他附加剂

类别名称常用浓度（％）

增溶剂润湿剂或乳化剂卵磷脂0.5～2.3

聚维酮0.2～1.0

聚山梨酯200.01

聚山梨酯400.05

聚山梨酯800.04～4.0

脱氧胆酸钠0.21

普朗尼克F－680.2

助悬剂明胶2.0

果胶0.2

甲基纤维素0.03～1.05

羧甲基纤维素钠0.05～0.75

填充剂乳糖1～8

甘氨酸1～2

保护剂蔗糖2～5

甘露醇1～10

乳糖2～5

麦芽糖2～5

人血白蛋白0.2～2注射剂注射剂常用的其他附加剂类别27第三节注射剂的制备注射剂的生产工艺流程纯化水原辅料注射剂成品安瓿饮用水原水处理配制粗滤注射用水干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏质量检查包装印字蒸馏过滤洗瓶过滤注射剂第三节注射剂的制备注射剂的生产工艺流程纯化水原辅料注射剂28注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求区域工序洁净度要求一般生产区

割瓶、圆口、容器粗洗、灭菌、灯检、印字、包装等无控制区

容器精洗、配液、粗滤等

100000级或300000级洁净区

药液的精滤、灌装、熔封等

100级或10000级注射剂注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求区域29无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求注射剂无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求注射剂30注射剂容器安瓿西林小瓶输液瓶软包装一、注射剂容器和处理方法注射剂注射剂容器一、注射剂容器和处理方法注射剂31安瓿

种类有颈安瓿——SFDA强制推行使用粉末安瓿

颜色无色透明琥珀色

玻璃种类

1.中性玻璃

低硼硅酸盐

稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。

2.含钡玻璃耐耐碱性能好

3.含锆玻璃

较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀注射剂安瓿注射剂32安瓿的处理

1.洗涤洗涤的步骤洗涤的方式丢水洗涤法：三次，5ml

加压喷射气水洗涤法（质量高）气---水---气---水（4-8次），大安瓿超声波洗涤法

最后的洗涤用水应是新鲜注射用水

注射剂安瓿的处理注射剂33安瓿的处理

2.干燥或灭菌干燥120-140°C

灭菌180°C，90分钟无菌操作、低温灭菌的安瓿

24小时内使用大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱注射剂安瓿的处理注射剂34加压喷射气水洗涤机隧道式红外线干燥箱注射剂加压喷射气水洗涤机隧道式红外线干燥箱注射剂35原辅料的准备

1．原辅料的选用原料药必须达到注射用规格辅料符合药典规定的药用标准，若有注射用规格，应选用注射用规格2．投料计算二、注射剂的制备注射剂原辅料的准备二、注射剂的制备注射剂36投料计算

注射剂投料计算注射剂37注射液的配制方法稀配法全部原料药物加入全量溶剂中

浓配法全部原料药加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度用具和容器采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等注射剂注射液的配制注射剂38注射液的滤过

1．滤过的概念

2．滤器的种类

3．滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法。

a.高位静压

b.加压滤过

c.减压滤过借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程a.垂熔玻璃器b.砂滤棒c.微孔滤膜滤器d.板框压滤机e.钛滤器注射剂注射液的滤过借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液39

垂熔玻璃滤器砂滤棒注射剂垂熔玻璃滤器砂滤棒注射剂40微孔滤膜滤器内装微孔滤膜

进液口出液口注射剂微孔滤膜滤器内装微孔滤膜进液口出液口41板框压滤机钛滤器注射剂板框压滤机钛滤器注射剂42加压滤过装置减压滤过装置注射剂加压滤过装置减压滤过装置注射剂43注射剂的灌封灌装和熔封100级在同一台机器上完成

灌装要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间熔封要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑方式：拉丝封口顶封对于易氧化药物：通N2或CO2灌注药液通N2或CO2熔封注射剂注射剂的灌封通N2或CO2灌注药液通N2或CO2熔封注射剂44三、注射剂的灭菌

灭菌灌封后12小时内必须灭菌常用方法流通蒸汽灭菌法注：以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌法

检漏灭菌后待温度稍降用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿注射剂的印字与包装广泛使用印字包装机注射剂三、注射剂的灭菌注射剂45定义灭菌目的灭菌（sterilization）物理或化学方法杀灭或除去物体上或物品中活的微生物（包括繁殖体和芽孢）的过程。以除去或杀灭芽孢为标准，同时保证药物制剂稳定性、治疗作用及安全性。注射剂定义灭菌目的灭菌（sterilization）物理或化学方法46灭菌方法火焰灭菌法药液灭菌法物理灭菌法化学灭菌法湿热灭菌法滤过除菌法紫外线灭菌法微波灭菌法辐射灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法射线灭菌法灭菌方法气体灭菌法干热空气灭菌法干热灭菌法热压灭菌法注射剂灭菌方法火焰灭菌法药液灭菌法物理灭菌法化学灭菌法湿热灭菌法滤47

物理灭菌法

1.干热灭菌法（热穿透力较差）火焰物品与用具干热空气耐高温玻璃与金属制品及药品

2.湿热灭菌法流通蒸汽灭菌消毒、不耐热制剂煮沸灭菌消毒低温间歇式灭菌对热敏感制剂热压灭菌注射剂物理灭菌法注射剂483.射线灭菌法

辐射灭菌不耐热

紫外线灭菌（紫外线和臭氧）：空气灭菌微波灭菌不耐热4.滤过除菌法（机械除菌）

0.22μm或0.3μm的微孔滤膜滤器，G6号垂熔玻璃漏斗（芽胞>0.5μm）注射剂3.射线灭菌法注射剂49热空气灭菌柜控制面板灭菌柜门搬运车灭菌柜外壳活动格车注射剂热空气灭菌柜控制面板灭菌柜门搬运车灭菌柜外壳活动格50化学灭菌法

1.气体灭菌法主要用于环境灭菌和器具、设施、设备灭菌

2.药液灭菌法常用灭菌药液注射剂化学灭菌法注射剂51无菌操作法

定义

整个过程在无菌条件

条件

在无菌操作室或无菌柜内一切用具、材料以及环境，灭菌法采用层流洁净工作台适用物质

不耐热的药物注射剂、眼用溶液、眼用软膏或皮试液等。层流洁净工作台注射剂无菌操作法定义整个过程在无菌条件层流洁净工作台52四、注射剂的质量检查澄明度检查存在问题纤维、白点、玻屑或金属屑检查装置伞棚式安瓿检查灯检查方法手持安瓿颈部轻轻旋转药液伞棚边缘处药品与人眼相距20~25cm

目视输液剂按直立、倒立、平视三步法旋转检视注射剂四、注射剂的质量检查注射剂53伞棚式安瓿检查灯

1白色底板2黑色背景3日光灯

伞棚式安瓿检查灯注射剂伞棚式安瓿检查灯1白色底板2黑色背景3日光灯54装量检查标示量≤2ml取样5支标示量

2~50ml取样3支标示量>50ml最低装量检查法检查热原检查无菌检查降压物质检查其他检查

注射剂装量检查注射剂55第三节注射用冻干制品

定义应用方法适合药物配制后注射，或用静脉输液配制后静脉滴注。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等）。注射剂第三节注射用冻干制品定义应用方法适合药物配制后注射，或用56一、注射用冻干制品