第三章制药卫生中药药剂学课件

第三章制药卫生学习要求掌握制药卫生的重要性；物理灭菌法熟悉制药卫生基本要求和染菌途径及其除菌方法；熟悉洁净室净化标准及适用范围了解中药制剂的卫生标准；无菌操作等第一节概述制药卫生的重要性中药制剂的卫生标准与检验方法微生物污染的途径及预防措施微生物污染导致药剂变质、腐败疗效降低、丧失产生有害物质引起机体感染、发热、中毒、致癌制药卫生的重要性涉及制药全过程的卫生管理药品生产管理的重要内容确保制药卫生的重要手段必须符合GMP的要求

制药卫生主要论述药剂微生物方面的要求及达到要求所采取的措施和方法。研究主要内容：如何除去或杀灭微生物的措施；如何防止被微生物污染；如何抑制微生物生长繁殖（防腐）的措施。中药制剂的卫生标准与检验方法检查方法热原检查法无菌检查法微生物限度检查细菌内毒素检查热原检查将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内观察家兔体温升高情况。热原是微生物产生的能引起人及恒温动物体温异常升高的物质。注射液无菌检查检查中国药典要求无菌的药品、原料、辅料及其他品种是否无菌的一种方法。薄膜过滤法或直接接种法。无菌条件下进行，环境达到无菌要求手术、严重烧伤、严重创伤的局部给药制剂应符合无菌检查法规定。微生物限度检查检查非无菌制剂及其原料、辅料受微生物污染程度的方法。需氧菌总数、霉菌、酵母菌总数和控制菌药品生产流通各环节均有微生物限度要求。细菌内毒素检查鲎试剂检测量化由革兰氏阴性菌产生的细菌内毒素凝胶法和光度测定法微生物污染的途径及预防措施（一）生产物料的选择与处理饮片、辅料包装材料（二）生产过程与贮藏过程的控制环境条件制药器械操作人员运输贮藏第二节制药环境的卫生管理中药制药环境的基本要求空气洁净技术与应用洁净室的净化标准中药制药环境的基本要求厂区环境选址自然环境好、无污染地区厂区绿化等厂区布局根据气候、工艺等进行科学规划厂房设计和设施要求按工艺流程及洁净级别要求人流、物流分开厂区规划：总体设计厂房设计：工艺流程物料人员净化厂房设施：空气洁净技术与应用

空气洁净技术创造洁净空气环境的技术

空气洁净度洁净环境中空气的含尘（微粒）的程度空气洁净级别以单位体积空气中含粒径≥0.5μm的微粒的最大允许粒数来确定空气洁净技术发展简史

19世纪中叶洁净室概念手术室喷洒石碳酸（苯酚）溶液控制感染19世纪末，显微技术发展，细菌发现，重视手术室消毒20世纪初，美国航空仪表生产中，“控制装配区”，过滤空气1940，美国创建第一座洁净室“洁白的工作室”1950，高效空气粒子过滤器问世，里程碑1961，世界最早的洁净室标准，美国空军技术条令2031963，洁净室第一个军用部分的联邦标准FS209

世界最通行、最著名 基于层流概念 奠定了各种洁净室标准的基础

发展过程洁净室技术起步阶段20世纪40-50年代，大量电子仪器失灵洁净室技术发展阶段60年代，宇航技术对电子元件的要求洁净室技术加速阶段70年代，集成电路大生产洁净室技术高峰阶段80年代，超大规模集成电路发展空气洁净技术层流洁净技术非层流洁净技术层流洁净技术高度净化的气流作为载体，将操作室内的尘粒以平行层流的状态排出的空气净化方式。挤压原理气体流动形式：单向流垂直层流，水平层流非层流技术用高度净化的空气将操作室内的尘粒加以稀释的空气净化方式，稀释原理气体运功形式：乱流、非单向流、紊流洁净室的净化标准静态、动态洁净区分级：A级

高风险操作区B级无菌配制和灌装等高风险操作A级的背景区域C级生产无菌药品过程中重要程度较低的D级含C及非无菌制剂生产的暴露工序区域及直接接触药品包装材料最终处理暴露工序区域洁净室各级别洁净度空气悬浮粒子的标准规定GMP2010洁净度级别

悬浮粒子最大允许数/立方米（静态）悬浮粒子最大允许数/立方米（动态）

≥0.5μm

≥5μm

≥0.5μm

≥5μm

A

3,520

20

3,500

20

B

3,520

29

352,000

2,900

C

352,000

2,900

3,520,000

29,000

D3,520,000

29,000不作规定不作规定洁净室微生物检测的动态标准洁净度级别

浮游菌cfu/m3沉降菌（Ф90mm）cfu/4h表面微生物接触碟（Ф55mm）cfu/碟手套

5指手套cfu/手套

A

<1

<1

<1

<1

B

10

5

5

5

C

100

50

25-

D200

10050

-人员净化洁净区的卫生管理物流净化等第三节灭菌方法与灭菌操作基本概念灭菌工艺有关参数及相关性物理灭菌法化学灭菌法无菌生产工艺基本概念灭菌采用物理或化学等方法将所有致病和非致病的微生物、繁殖体和芽孢全部杀灭的技术。除菌是利用过滤介质或静电法将杂菌予以捕集、截留的技术。消毒以物理或化学方法杀死或除去病原微生物的技术防腐或抑菌用低温或化学药品方法防止和抑制微生物的生长与繁殖的技术，灭菌法指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物杀灭或除去，从而使物品残存活微生物的概率下降至预期的无菌保证水平（SAL）的方法。SAL≦10-6无菌操作法将制备过程控制在无菌环境下进行操作的一种技术。无菌法物理灭菌法热灭菌法干热灭菌法湿热灭菌法射线灭菌法滤过灭菌法化学灭菌法气体灭菌法化学药剂杀菌法灭菌工艺有关参数及相关性D值Z值F值F0值无菌保证水平D：微生物的耐热参数微生物的死亡为一级动力学过程

D值：一定灭菌温度下被灭菌物品中微生物减少90%（即下降一个对数单位）所需时间(min)

z：灭菌温度系数Z值:降低一个logD值所需升高的温度数。单位：度Z值也可以看作灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度值。上式重排：

上式的意义为，Z值一定时，以温度T1灭菌所产生的灭菌效果与温度T2灭菌效果相同，所相当温度T2灭菌的时间。F值:在一定温度下，给定Z值所产生的灭菌效果，与设计的参比温度T0给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）.F0值:为一定灭菌温度（T）、Z值为10℃产生的灭菌效果与121℃Z值10℃产生的灭菌效力相同时所相当的时间.举例1：灭菌过程中不同时间的温度

F0值表示上述灭菌效果等于121℃热压灭菌8.50分钟产生的灭菌效果。F0≥8.0时间0123….41424344温度100102104106….108106102100F0值：可看作相当于121℃热压灭菌时，杀灭物品中全部微生物所需时间。F0值对验证灭菌效果有重要意义对温度的变化敏感将T与t统一在一个参数中将不同灭菌T计算到相当于121℃湿热灭菌时的效力,可作灭菌过程的比较参数USP/Ch.P输液剂灭菌F0≥8，为确保灭菌效果，实际操作应将计算的F0增加50%举例1：含有200个嗜热脂肪芽孢杆菌的5％葡萄糖水溶液蒸汽灭菌，以121℃热压灭菌时，D值为2.4分钟，求F0值灭菌参数意义D值微生物杀死90%所需的时间Z值衡量温度对D值影响F值比较不同灭菌温度的灭菌效果F0值1.F0值是F值的特定值2.F0值是最重要的灭菌参数无菌保证水平SterilityAssuranceLevel一项灭菌工艺赋予产品无菌保证的程度。一项灭菌工艺的无菌保证水平用该灭菌批中非无菌品的概率来表示。SAL为10-6物理灭菌法指采用加热、射线和过滤方法杀灭或除去微生物的技术。热灭菌法干热灭菌法火焰灭菌法干热空气灭菌法湿热灭菌法热压灭菌法流通蒸汽灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法射线灭菌法辐射灭菌法紫外线灭菌法微波灭菌法滤过除菌法

干热灭菌法火焰灭菌置于火焰上直接灼烧简便、可靠干热空气灭菌长时间高热作用160℃—170℃/2h以上170℃—180℃/1h以上250℃/45min以上杀热原适于耐高温的玻璃、金属制品、油脂类（某些软膏基质、油）湿热灭菌无效的非水性物质（甘油、液体石蜡等）、耐高温的粉末化学药品等湿热灭菌法利用蒸汽/沸水效果可靠、操作简便应用最广泛蒸气比热大，穿透力强，所以灭菌效力高于干热灭菌法。包括热压灭菌流通蒸汽灭菌煮沸灭菌低温间歇灭菌热压灭菌高压容器+高压水蒸气最可靠/能杀灭所有增殖体和芽孢适于耐热/压的药物制剂热压灭菌常用参数温度℃

表压(kPa)时间(min)11568.630121.598.020126.5137.215热压灭菌容器操作注意使用前认真检查设备的完好性灭菌时须先将灭菌器中冷空气排出，以保证最佳灭菌效果灭菌时间应从待灭菌物品到达预定温度时算起灭菌完毕后停止加热，待压力表降至0，放汽、开启灭菌器，物品温度降至80℃以下时才能将灭菌器门全部开启流通蒸汽灭菌/煮沸灭菌不密闭的容器+100℃蒸汽/水不能保证杀灭所有细菌的芽孢灭菌操作时间30min/60min适用于消毒及不耐热的无菌产品的辅助灭菌低温间歇灭菌操作60-80℃，加热1h+室温24h放置重复操作3次以上适于必须加热灭菌而又不耐高温者时间长，效果不理想须加抑菌剂影响湿热灭菌的因素微生物种类和数量药物与介质药物介质：中性、碱性、酸性蒸汽的性质饱和蒸汽

热含量高，潜热大，穿透力强湿饱和蒸汽低过热蒸汽穿透力差灭菌温度和时间被灭菌的物品种类、大小、灭菌载量及装载方式等辐射灭菌法60Co或Cs放射的γ射线穿透力强不升高温度设备费用高辐射能引起一些药物pH值、含量、活性等改变，某些制品不宜选用对其灭菌物品进行吸收辐射剂量监控紫外线灭菌法UV200-300nm,254-257nm最强原理促使核酸蛋白变性使产生臭氧，共同杀菌用于空气灭菌和表面灭菌；效果与微生物敏感性有关，对酵母或霉菌力弱注意防护皮肤和眼睛微波灭菌法频率范围300MHz-300kMHz灭菌时间3-6min原理强烈热效应；“体加热”强电场破坏作用快速、高效、均匀、保质期长被灭菌物体必须含水隧道式微波干燥灭菌机微波液体灭菌机微波药丸干燥灭菌机滤过除菌法致密具孔滤材繁殖型微生物1um，芽孢约0.5um或以下0.45um可滤去大多数细菌，0.15um可滤去热原适于不耐热溶液，须进行无菌操作，加防腐剂滤材：G6垂熔玻璃漏斗，微孔薄膜滤器，白陶土滤柱化学灭菌法化学药品直接杀灭微生物不能杀死芽孢，只杀死繁殖体分类气体灭菌法消毒剂消毒法环氧乙烷无色醚样臭味气体，沸点10.8℃，沸点以下为无色透明液体，比重0.882，溶于水。(CH2)2O:CO2(10:90);(CH2)2O:Freon(12:88)扩散穿透能力强，属广谱杀菌剂；用于对热敏感的药物等的灭菌；时间长，费用贵。过氧乙酸0.5%溶液用于空气（喷雾30ml/m3）等消毒，临用前配制本品广谱、高效、速效，毒性低，苯酚（石炭酸）

3～5%地面、墙壁喷撒甲酚皂溶液（来苏尔）

5～100%地面、墙壁喷撒40%甲醛溶液（福尔马林）20ml/m3加热蒸发,6～12h粘膜强烈刺激乳酸1ml/m3加热蒸发0.5～1h无毒苯扎溴铵1/1000～1/2000溶液喷撒丙二醇1ml/m3加热蒸发不挥发，不易燃无菌操作工艺整个过程控制在无菌条件下进行用具、材料、环境均须灭菌适于不宜采用加热灭菌或其他方法灭菌者须在无菌操作室、柜内进行无菌操作室的灭菌空气气体灭菌+除菌用具、墙面等3%酚、2%煤酚皂、0.2%新洁尔灭、75%乙醇工作前：UV1h超净工作台工作原理利用鼓风机驱动空气遁过高效滤器除去空气中的尘埃颗粒，使空气得到净化净化空气徐徐通过工作台面，使工作台内构成无菌环境第四节防腐防腐防止微生物污染预防措施选用防腐剂防腐防止微生物污染预防措施选用防腐剂防虫防止害虫危害杜绝虫源物理防虫化学防虫常用防腐剂1名称性质常用浓度(%)应用特点抑菌效力苯甲酸/钠BenzoicAcid白色，无臭或微臭0.1-0.25抑菌力与pH值关系很大，酸性时抑菌力较好，pH超过4.4时，效果显著下降对霉菌作用强山梨酸SorbicAcid白色或微黄色结晶性粉末，有特臭，易溶于乙醇，极微溶于水0.05-0.2酸性溶液好（pH4.5，分子型）；与Tween类络合同时对霉菌和酵母菌效力好常用防腐剂2名称性质常用浓度(%)应用特点抑菌效力对羟基苯甲酸酯类/尼泊金类(Nipagin)甲、乙、丙三种;为白色或微黄色结晶性粉末，无毒