靶向药物-阿帕替尼课件

肝癌治疗新途经——抗血管生成治疗01HCC诊治现状02HCC信号通路研究进展03抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展Contents目录04阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索肝癌：全人类的严重威胁▬全球常见，中国高发03.05.38.317.6117

Age-standardisedincidenceratesper100,000

年发病：74.8万年病死：69.6万CACANCERJCLIN2011;61:69–90病死/发病比例接近0.9。

全球每年新发HCC，中国占到55%；全球因HCC而死亡的患者中，也有45%-50%发生在中国；中国的HCC，具有许多特殊性，明显地与众不同。肝癌危险因素各不相同病毒感染（全球范围内，超过70%肝癌的发生与病毒感染相关）HBV感染（中国等中低收入国家的主要风险因素）HCV感染（日本、东亚地区）黄曲霉毒素暴露（非洲、东亚）环境/生活因素（肝癌低发地区主要风险因素）吸烟（高收入国家）酗酒（北美、欧洲等高收入国家）自身疾病糖尿病肥胖遗传因素自身免疫肝炎等巴塞罗那分期指导下肝癌治疗HCC分期1早期2BCLCA中期3BCLCB晚期3BCLCC终末期3BCLCD自然病程5年生存率20%*16月6月3-4月HCC的自然病程及预后HCC的自然病程(未治疗者、历史数据)1.BruixJ,etal.Hepatology..2011Mar;53(3):1020-2.

2.VillaE,etal.Hepatology2000;32:2333.LlovetJMandBruixJ.JHepatol2008;48:S20-S37单发肿瘤直径≤9cm;或多发肿瘤≤3个，且最大肿瘤直径≤5cm，全部肿瘤直径总和≤9cm，无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移，均行了手术切除或肝移植，这些患者(n=3401)的5年生存率达69.9%)，既扩大了肝癌肝移植适应证的范围，又未降低术后，总体生存率及无瘤生存率，这可能更符合中国国情。HCC：复杂的发病机理慢性肝损害肝硬变肝细胞再生HCC遗传学改变正常肝慢性HCV肝病肝硬化HCCMarottaF,etal.ClinTer2004;155:187–1993;ThorgeirssonS,GrishamJW.NatGenet2002;31:339–346;WiesenauerCA,etal.JAmCollSurg.2004;198:410–421;WangXW,etal.Toxicology2002;181-182:43–47FeitelsonMA,etal.SurgClinNAm2004;84:339–54HCC多因子发病机理包括：肝细胞死亡和再生后的肝硬变/纤维变性感染性损害

（例如，肝炎病毒）毒素损害

（例如，酒精、黄曲霉毒素）胚系基因的突变/缺失/扩增促有丝分裂的致癌基因肿瘤抑制基因HCC分子发病机制涉及多条信号通路WntpathwayEGFRpathwayRaf/MAPKpathwayAktpathwayJak/StatpathwayVEGFRpathwayHCC分子发病机制极其复杂，涉及多条信号通路：信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活异常的生长因子激活(TGF-β,EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗细胞凋亡信号途径失调(p53,PTEN)新生血管异常增生(如VEGF途径),促进肿瘤生长及进展HanahanD,WeinbergRA.Cell2000;100:57–70HCC的多种治疗手段治疗手段多样目前在用的治疗手段:手术，介入，射频，化疗，放疗，药物等手术介入放疗药物射频化疗治疗手段介入治疗的现状大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗不适宜肝功能失代偿者可伴严重并发症TACE后复发及转移率较高栓塞不全、侧支循环建立TACE后VEGF上调、新生血管增生1.LiouTC．eta1．Pulmonarymetastasishepatocellularcarcinomaassociatedwithtransarterialchemoembolization．JHepatology．1995，23：563—568．2.SergioA,etal.AmJGastroenterol2007;23:563-568抗血管生成药物可能减少介入后的复发和转移率HCC与血管发生在HCC中,许多促血管生成因子过度分泌，包括：血管内皮生长因子(VEGF)血小板衍生生长因子(PDGF)胎盘生长因子转化生长因子α与β基本的成纤维细胞生长因子(FGF)表皮生长因子(EGF)肝细胞生长因子血管生成素白介素(IL)-4,IL-8SemelaD,DufourJ-F.JHepatol2004;41:864–80VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR1VEGFR3VEGFR2VEGFR1

主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3

主要与淋巴管的生成相关。01HCC诊治现状02HCC信号通路研究进展03抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展Contents目录04阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索VEGFR2在血管生成中起首要作用HolmesK,etal.CellSignal.2007;19(10):2003-12.VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。抗VEGF/VEGFR的主要药物概览制剂类型作用主要靶点代表制剂抗VEGF抗体结合和中和游离的VEGFVEGFBevacizumab（贝伐珠单抗）抗VEGFR抗体通过与受体结合阻断VEGFVEGFR-2IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR结合和中和游离的VEGFVEGF,PIGFVEGF-BVEGFTrap（AVE0005Aflibercept)小分子TKIs

直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻断VEGFR信号传递VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-ßc-kit,Flt-3BAY43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼）肝癌靶向药物的研究进展数据来源http://www..治疗药物研发公司临床试验分期索拉非尼（Sorafenib）拜耳Ⅲ期-阳性厄罗替尼（Erlotinib）罗氏Ⅱ期-已关闭西妥昔单抗（Cetuximab）默克Ⅱ期-已关闭拉帕替尼（Lapatinib）GSKⅡ期-已关闭舒尼替尼（Sunitinib）辉瑞Ⅲ期-失败linifanib雅培Ⅲ期-失败（未达到主要终点）贝伐单抗（Bevacizumab）罗氏Ⅱ期-已关闭布立尼布（Brivanib）一线、二线BMSⅢ期-均失败（未达到主要终点）瑞格非尼（Regorafenib）二线拜耳Ⅲ期-正在进行中雷莫芦单抗（ramucirumab）二线礼来III期-失败（未达到主要终点）Tivantinib

二线ArQuleⅢ期-正在进行中Lenvatinib二线阿帕替尼二线卫材恒瑞Ⅲ期-正在进行中Ⅱ期-阳性Ⅲ期-正在进行中奠定索拉非尼肝癌适应症的大型研究START中国患者亚组结果START研究中国患者亚组统计报告中位TTP：12.3个月中位OS：25.1个月概率时间(天)75127.050(中位值)369.025748.0生存概率时间(天)75364.050(中位值)753.025-01HCC诊治现状02HCC信号通路研究进展03抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展Contents目录04阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索阿帕替尼具有高效抗血管生成作用阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性

产生高度、选择性抑制激酶IC50（nM）阿帕替尼索拉菲尼舒尼替尼帕唑帕尼VEGFR-170--210VEGFR-2290930VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58----阿帕替尼肝癌Ⅱ期临床研究

受到国际认可

入选2014ASCO壁报highlightssessionIII期临床研究正在开展中肝癌III期临床研究进行中随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心主要入选标准

年龄≥18严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的HCC系统化疗或索拉非尼等靶向治疗失败或不可耐受Child-Pugh肝功评级：A级和较好的B级（≤7分）；BCLC分期：B-C期ECOG评分0-1(N=360)随机阿帕替尼750mg,P.O.,Q.D.安慰剂

P.O.,Q.D.随访至死亡(N=240)(N=120)主要疗效指标：总生存期（OS）次要疗效指标：至疾病进展时间（TTP），无进展生存期（PFS），3/6/12个月的无进展生存率，客观缓解率(ORR)，疾病控制率(DCR)等阿帕替尼联合TACE治疗肝癌InternalData治疗直至PD、死亡或不可耐受毒性研究设计晚期肝细胞癌患者研究单位北京大学第一医院北京友谊医院医科院肿瘤医院302医院北京医院北京肿瘤医院304医院等TACE治疗后4-7天给予艾坦治疗500mgqd连续服用8周后进行后续TACE治疗TACE前4天停止服用艾坦阿帕替尼联合

TACE治疗病例实践7/28/2023北京友谊医院放射介入科一般资料特征例数（n）性别

男20女1中位年龄（范围，年）61（36-75）BCLC分级

B级12C级6D级3AFP（例）

升高16正常5肿瘤个数（例）

单结节4多结节17肿瘤大小（cm，范围）6.67*5.11,(1.3-12.8)*(1.1-10.5)肿瘤负荷（例）

血管门静脉侵犯3肝外转移5TACE次数（次，范围）6.8(1~32)7/28/2023北京友谊医院放射介入科28Case1张XX，M，61yo2015年11月原发性肝癌，腹部B超检查示S4段6.7×4.8cm低回声结节，CT：考虑原发性肝癌PMH：高血压20余年开始行TACE8次，病情稳定2016年7月AFP进行性升高，肿瘤进展2016年8月16日加用艾坦，250mg，qd7/28/2023北京友谊医院放射介入科2016-072016-092016-12口服艾坦前口服艾坦后1月口服艾坦后4月Case17/28/2023北京友谊医院放射介入科302016-072016-092016-12口服艾坦前口服艾坦后1月口服艾坦后4月Case1CASE2崔XX，M，58yo2012年8月27日在我院外科行肝癌切除术病理肝细胞癌2012年11月行第一次TACE术2016年8月30日AFP突然升高既往：慢性乙型肝炎病史30余年于2016年9月1日口服阿帕替尼250mgqd7/28/2023北京友谊医院放射介入科7/28/2023北京友谊医院放射介入科CASE22016-07艾坦前2016-10艾坦后1月2017-01艾坦后4月7/28/2023北京友谊医院放射介入科CASE2口服艾坦前口服艾坦后1月口服艾坦后4月7/28/2023北京友谊医院放射介入科CASE2AFP口服艾坦后明显减低，降至正常7/28/2023北京友谊医院放射介入科总胆红素20.07umol/L直接胆红素6.76umol/L谷丙转氨酶20U/L谷草转氨酶20U/L白蛋白35g/LAFP112.73ng/LCEA3.03U/LCA1994.55U/L总胆红素14.82umol/L直接胆红素3.32umol/L谷丙转氨酶45U/L谷草转氨酶36U/L白蛋白40.8g/LAFP8.85ng/LCEA3.74U/LCA19913.6U/L2016-07口服艾坦前2017-01口服艾坦后4月Child评分

7分B级

BCLC期C期Child评分

5分B级

BCLC期C期CASE2赵XX，M，59yo2016年7月发现肝占位，行PET/CT提示原发性肝癌2016年7月30日行第一次肝动脉化疗栓塞术2016年12月5日口服阿帕替尼250mgqd7/28/2023北京友谊医院放射介入科CASE37/28/2023北京友谊医院放射介入科CASE3