免疫性血小板减少症患者的治疗优选海曲泊帕乙醇胺

恒曲®海曲泊帕乙醇胺免疫性血小板减少症患者的治疗优选O-MA-海曲泊帕-20210716-001ValidUntil20230716目录/Contents010203海曲泊帕产品基本信息介绍海曲泊帕临床研究介绍海曲泊帕对比其他促血小板生成药物基本信息通用名称：海曲泊帕乙醇胺片英文名称：HetrombopagOlamineTablets分子式：C25H22N4O5•2C2H7NO分子量：580.64规格：2.5mg海曲泊帕是恒瑞自主研发的化药1类新药，是国内唯一获批ITP和SAA双适应症的TPO-RA获批适应症既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发免疫性血小板减少症(ITP)成人患者，使血小板计数升高并减少或防止出血对免疫抑制治疗(IST)疗效不佳的重型再生障碍性贫血(SAA)成人患者海曲泊帕小分子、口服、非肽类促血小板生成素受体（TPO-R）激动剂海曲泊帕说明书海曲泊帕全新原研TPO-RA海曲泊帕大量文献认为联苯结构具有肝毒性可能海曲泊帕取代了联苯结构，增强亲脂性，提高药效，降低肝脏毒性艾曲泊帕改构升级增效减毒海曲泊帕说明书艾曲波帕说明书*EC50：半数效应浓度，指药物在引起50%最大效应变化时的浓度*32D-MPL细胞：特异性表达MPL（TPOR）的造血祖细胞XieC,ZhaoH,BaoX,FuH,LouL.Pharmacologicalcharacterizationofhetrombopag,anovelorallyactivehumanthrombopoietinreceptoragonist.JCellMolMed.2018Nov;22(11):5367-5377.Fukushima-ShintaniM,SuzukiK,IwatsukiY,AbeM,SugasawaK,HirayamaF,KawasakiT,NakahataT.AKR-501(YM477)anovelorally-activethrombopoietinreceptoragonist.EurJHaematol.2009Apr;82(4):247-54.海曲泊帕说明书艾曲波帕说明书阿伐曲泊帕说明书TPO-RAs治疗ITP剂量对比海曲泊帕艾曲泊帕阿伐曲泊帕起始剂量2.5mg25mg20mg最大剂量7.5mg75mg40mgEC50（nM）34倍8倍38倍11倍20倍*CD34+细胞：造血干细胞*CD41+细胞：巨核细胞活性更强效价更高JCellMolMed.2018Nov;22(11):5367-5377.相比艾曲泊帕，海曲泊帕对信号通路激活作用更强、起效更早，作用时间更持久临床前药理研究显示-海曲泊帕呈现出更优的有效性与安全性

海曲泊帕类似rhTPO强烈地激活了mpl受体的3条主要信号通路：JAK/STAT、PI3K/AKT和ERK1/2海曲泊帕相关信号蛋白的磷酸化水平呈剂量依赖性；相同剂量下，海曲泊帕的介导强度远远大于艾曲泊帕海曲泊帕相较于rhTPO下游信号磷酸化水平呈现出更持久、稳定的效应海曲泊帕相较于艾曲泊帕呈现出更快速的介导效应*信号蛋白磷酸化灰度对比相同浓度下海曲泊帕信号强度更强单位：nmol/L海曲泊帕表现出更持续稳定的信号强度信号靶点激活更强且持久代谢海曲泊帕艾曲泊帕代谢途径89.05%粪便，8.62%尿液59%粪便，31%尿液AUC0→∞，药物从零时间至所有原形药物全部消除为止的药时曲线下总面积基于目前的数据显示，海曲泊帕对肾功能的影响较小。轻-中度肾功能损害受试者中艾曲波帕乙醇胺的AUC0→∞降低了32-36%，重度肾功能损害受试者中艾曲波帕乙醇胺的AUC0→∞降低了60%，提示肾功能受损的患者应慎用。海曲泊帕艾曲泊帕海曲泊帕说明书艾曲波帕说明书代谢途径优化降低肾毒性目录/Contents010203海曲泊帕产品基本信息介绍海曲泊帕临床研究介绍海曲泊帕对比其他促血小板生成药物v入组随机n=424调整TPO-RA剂量以维持PLT50-250x109/L随机n=424安慰剂组n=85海曲泊帕2.5mg组n=168海曲泊帕5mg组n=171双盲阶段(10周)开放标签(14周)63例完成24周治疗151例完成10周治疗161例完成10周治疗艾曲泊帕25-75mg/日n=73海曲泊帕2.5-7.5mg/日n=31173例完成10周治疗275例完成24周治疗撤药阶段(≤6周)、扩展阶段(24周)临床试验仍在进行中海曲泊帕ITPIII期临床研究设计MeiH,etal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.2017年6月3日-2019年9月16日，对578例符合条件患者进行筛选，最终424例患者入组并随机分组ITP：免疫性血小板减少症；TPO-RA：血小板生成素受体激动剂;PLT:血小板；BMI：体重指数患者基线MeiH,etal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.患者特征海曲泊帕2.5mg组(n=168)海曲泊帕5mg组(n=171)安慰剂组(n=85)年龄(岁)，中位数(范围)38(19-70)41(18-74)42(18-71)年龄，n(%)18-65岁162(96.4)163(95.3)82(96.5)>65岁6(3.6)8(4.7)3(3.5)身高，中位数(范围)，cm162.5(147.0–182.0)161.0(147.0–182.0)162.0(150.0–185.5)体重，中位数(范围)，kg61.0(39.0–115.0)62.5(43.5–110.0)63.0(44.5–88.0)BMI(kg/m2),中位数(范围)23.4(16.9-37.6)24.4(17.3-35.9)23.6(18.0-30.5)女性，n(%)122(72.6)119(69.6)60(70.6)ITP诊断至今，n(%)0.5-1年32(19.0)35(20.5)13(15.3)1-3年53(31.5)56(32.7)19(22.4)3-5年31(18.5)16(9.4)14(16.5)≥5年52(31.0)64(37.4)39(45.9)脾切除，n(%)14(8.3)15(8.8)4(4.7)出血(WHO1-4级)，n(%)108(64.3%)93(54.4%)52(61.2)基线伴随使用其他ITP治疗药物，n(%)168(100.0)168(98.2)83(97.6)基线PLT计数，中位数(范围)，x109/L13(1-29)13(2-29)13(1-29)基线血小板计数，中位数(范围)，×109/L<10×109/L64(38.1)58(33.9)35(41.2)10-30×109/L104(61.9)113(66.1)50(58.8)v主要疗效终点：治疗8周达到血小板反应(PLT≥50x109/L)的患者比例。安全性评估：实施连续性的不良事件(AEs)监测，在双盲阶段和开放标签治疗期间，在计划的研究访视时进行临床实验室评价、体格检查、心电图、眼科检查和骨髓活检并记录。特别关注的不良事件(AESI)为药物性肝损伤。次要疗效终点：治疗3、4、5、6、7、8周达到(PLT≥50x109/L)的患者比例；8周内：至少达到一次(PLT≥50x109/L)的患者比例。≥75%访视中PLT≥50x109/L的患者比例；PLT≥30x109/L且至少为基线PLT计数2倍的患者比例；每次访视的PLT计数24周内：≥75%视中PLT≥50x109/L的患者比例；治疗反应最长持续时间和治疗反应达标总天数。海曲泊帕用药至第一次PLT≥50x109/L所需天数；治疗反应最长持续时间和治疗反应达标总天数；接受紧急治疗(输注PLT或丙种球蛋白)的患者百分比；患者出血发生率及严重程度；MeiH,etal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.研究终点主要研究终点：

治疗8周时，海曲泊帕组有治疗反应的患者比例显著高于安慰剂组第8周海曲泊帕组有治疗反应(定义为PLT≥50x109/L)的患者比例：海曲泊帕2.5mg组：58.9%，与安慰剂相比的OR为25.97(95%CI9.83-68.63；P<0.0001)海曲泊帕5mg组：64.3%，与安慰剂相比的OR为32.81(95%CI12.39-86.87；P<0.0001)研究结果MeiH,etal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.治疗8周时，PLT≥50x10^9/L的患者比例*P<0.0001vs.安慰剂**海曲泊帕2.5mg组及5mg组患者在治疗3、4、5、6、7和8周后有血小板反应的OR)显著高于安慰剂组(所有P<0.0001)血小板反应海曲泊帕2.5mg组，n=168海曲泊帕5mg组，n=171安慰剂组，n=853周n(%)71(42.3)104(60.8)4(4.7)OR(95%CI；P)*‡16.99(5.75-50.25;<0.0001)37.31(12.62-110.31;<0.0001)..4周n(%)71(42.3)93(54.4)5(5.9)OR(95%CI；P)*‡13.40(5.01-35.88;<0.0001)22.17(8.27-59.39;<0.0001)

5周n(%)97(57.7)109(63.7)7(8.2)OR(95%CI；P)*‡18.27(7.68-43.45;<0.0001)23.32(9.84-55.22;<0.0001)..6周n(%)99(58.9)110(64.3)6(7.1)OR(95%CI；P)*‡22.82(9.06-57.49;<0.0001)28.38(11.29-71.33;<0.0001)..7周n(%)100(59.5)108(63.2)5(5.9)OR(95%CI；P)*‡28.55(10.51-77.54;<0.0001)32.74(12.14-88.26;<0.0001)..8周n(%)99(58.9)110(64.3)5(5.9)OR(95%CI；P)*‡27.79(10.36-74.54;<0.0001)34.56(12.90-92.60;<0.0001)..治疗后8周内不同时间点缓解者的比例MeiH,etal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.研究结果次要研究终点：

治疗8周时，海曲泊帕组有治疗反应的患者比例显著高于安慰剂组8周时次要研究终点挽救治疗包括血小板输注和静脉丙种球蛋白输注次要研究终点：

海曲泊帕治疗过程中，有可持续的血小板反应研究结果MeiH,etal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.血小板反应海曲泊帕2.5mg组，n=168海曲泊帕5mg组，n=171安慰剂组，n=85至少有1次血小板反应的患者比例，n(%)142(84.5)148(86.5)19(22.4)OR(95%CI；P值)24.11(11.76-49.40；<0.0001)27.83(13.49-57.40；<0.0001)-在≥75%访视中达到血小板反应的患者比例，n(%)55(32.7)98(57.3)2(2.4)OR(95%CI；P值)24.63(5.71-106.21；<0.0001)79.65(18.36-345.53；<0.0001)-PLT≥30x109/L且至少为基线PLT计数2倍的患者比例，n(%)147(87.5)155(90.6)24(28.2)OR(95%CI；P值)18.01(9.31-34.85；<0.0001)24.93(12.37-50.24；<0.0001)-需要挽救治疗的患者比例，n(%；95%CI)22(13.1;8.4-19.2)17(9.9;5.9-15.4)32(37.6;27.4-48.8)P值<0.0001<0.0001-出血(WHO出血量表)，n(%)107(64.1)97(56.7)67(78.8)1级96(57.5)87(50.9)50(58.8)2级8(4.8)10(5.8)16(18.8)3级3(1.8)01(1.2)4级000无出血60(35.9)74(43.3)18(21.2)出现出血症状的P值0.02080.0005-次要研究终点：

海曲泊帕组起效更快，治疗反应较安慰剂组维持时间更长海曲泊帕治疗8周内第1次达到治疗反应的中位天数分别为2.5mg组21天(95CI：15-25)，5mg组14天(95%CI：8-14)海曲泊帕组治疗反应最长持续时间及治疗反应达标总天数中位数均长于安慰剂组研究结果MeiH,etal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.获得治疗反应的患者比例(%)安慰剂组海曲泊帕5mg组海曲泊帕2.5mg组患者人数安慰剂组海曲泊帕5mg组海曲泊帕2.5mg组治疗8周内，患者第1次达到治疗反应的情况获得治疗反应的患者比例(%)安慰剂组海曲泊帕5mg组海曲泊帕2.5mg组患者人数治疗反应维持天数(天)安慰剂组海曲泊帕2.5mg组海曲泊帕5mg组达到治疗反应的患者PLT≥50x109/L维持情况AE：不良事件；SAE：严重不良事件；AESI：特别关注的不良事件，本研究中主要是药物引起的肝损伤。紧急治疗包括血小板输注和静脉丙种球蛋白输注)安全性评估：海曲泊帕总体不良事件发生率与安慰剂相似，肝肾安全性更优研究结果MeiH,etal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.治疗开始10周内治疗开始24周内海曲泊帕2.5mg组(n=168)海曲泊帕5mg组(n=171)安慰剂组(n=85)海曲泊帕组(n=339)安慰剂-艾曲泊帕组(n=85)任意AE，n(%)154(91.7)162(94.7)81(95.3)332(97.9)85(100.0)导致停药的AE，n(%)2(1.2)2(1.2)4(4.7)11(3.2)7(8.2)导致用药中断或剂量降低的AE，n(%)6(3.6)30(17.5)1(1.2)47(13.9)7(8.2)AESI，n(%)0002(0.6)1(1.2)最常见AE(任一治疗组中≥10%的患者)，n(%)上呼吸道感染44(26.2)45(26.3)29(34.1)143(42.2)39(45.9)泌尿道感染20(11.9)28(16.4)14(16.5)58(17.1)18(21.2)血小板升高4(2.4)24(14.0)2(2.4)39(11.5)7(8.2)肉眼血尿24(14.3)21(12.3)11(12.9)49(14.5)13(15.3)乳酸脱氢酶升高12(7.1)21(12.3)6(7.1)40(11.8)9(10.6)免疫性血小板减少性紫癜23(13.7)21(12.3)25(29.4)58(17.1)28(32.9)尿潜血阳性24(14.3)14(8.2)13(15.3)47(13.9)17(20.0)谷丙转氨酶升高11(6.5)13(7.6)8(9.4)32(9.4)16(18.8)腹泻17(10.1)13(7.6)1(1.2)39(11.5)3(3.5)牙龈出血11(6.5)13(7.6)9(10.6)32(9.4)11(12.9)头痛13(7.7)12(7.0)8(9.4)33(9.7)9(10.6)低钾血症7(4.2)10(5.8)14(16.5)24(7.1)14(16.5)蛋白尿11(6.5)7(4.1)8(9.4)19(5.6)9(10.6)肝功能异常3(1.8)4(2.3)6(7.1)16(4.7)10(11.8)任意SAE，n(%)16(9.5)15(8.8)17(20.0)49(14.5)21(24.7)最常见SAE(任一治疗组中≥2例患者)，n(%)PLT较基线减少15(8.9)9(5.3)16(18.8)34(10.0)18(21.2)胃肠道出血3(1.8)003(0.9)0脑出血2(1.2)002(0.6)0死亡，n(%)1(0.6)1(0.6)1(1.2)2(0.6)1(1.2)目录/Contents010203海曲泊帕产品基本信息介绍海曲泊帕临床研究介绍海曲泊帕对比其他促血小板生成药物特比澳适应症：特发性血小板减少性紫癜（ITP）的辅助治疗、治疗实体瘤化疗后所致的血小板减少症(CIT)上市时间：2005年艾曲泊帕适应症：对糖皮质激素、免疫球蛋白等反应不佳的慢性ITP上市时间：2017年

阿伐曲泊帕适应症：择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病（CLD）相关血小板减少症上市时间：2020年新一代TPO-RA海曲泊帕适应症：对糖皮质激素、免疫球蛋白等反应不佳的慢性ITP免疫抑制治疗疗效欠佳的重型再生障碍性贫血SAA获批时间：2021年6月第一代促血小板生成药物第二代促血小板生成药物国内已上市的促血小板生成药物海曲泊帕与其他口服TPO-RA的入组中国患者数据比较ChengG,SalehMN,etal.Lancet.2011Jan29;377(9763):393-402.YangRenchi,LiJunmin,JinJieetal.BrJHaematol,2017,176:101-110.

Jurczak

W,

Chojnowski

K，etal.BrJHaematol

201811;183(3)MeiH,LiuX,LiY,etal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.Raise研究艾曲泊帕III期研究阿伐曲泊帕III期临床研究海曲泊帕III期研究424155234海曲泊帕临床研究入组全球最多的中国患者，疗效得到验证（亚洲人群并未披露中国患者占比）海曲泊帕ITPIII期数据服药8周内持续存在血小板反应的患者比例（%）艾曲泊帕ITP中国人群数据服药6周内持续存在血小板反应的患者比例（%）*在血小板计数评估中，≥75%的次数均显示存在血小板反应临床疗效：更高的持续应答患者比例MeiHetal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.Yangetal.BrJHaematol.2017Jan;176(1):101-110.海曲泊帕中国人群（ITP）Ⅲ期研究1

vs艾曲泊帕中国人群（ITP）Ⅲ期研究2MeiHetal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.Yangetal.BrJHaematol.2017Jan;176(1):101-110.ITP患者海曲泊帕给药后血小板恢复速度更快，2.5mg组给药2周后PLT即可达到50*109/L艾曲泊帕给药后，约4周PLT达到50*109/L，5周血小板计数达峰血小板计数（x109/L）临床疗效：更快的治疗应答速度AE：不良事件；SAE：严重不良事件；PLT：血小板；AESI：特别关注的不良事件，本研究中主要是药物引起的肝损伤。紧急治疗包括血小板输注和静脉丙种球蛋白输注MeiHetal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.单位：%24周海曲泊帕治疗组的各类不良反应发生率显著小于14周艾曲泊帕治疗组肝肾安全性更优KuterDJ.IntJHematol.2013;98(1):10-23ChengyingXie,etal.JCellMolMed.2018;22:5367–5377.侯明，重组人血小板生成素注射液上市后不良反应监测研究.中国新药与临床杂志.2015年08期其中大部分在停药后恢复，但少数人需要短暂的免疫抑制治疗。对其中3名发生严重血小板减少的受试者进行抗TPO抗体及疾病进展分析，发现：血小板减少与抗TPO抗体的相关；在恢复的受试者中，抗TPO抗体消失。

因安全性问题，FDA已停止rhTPO的临床开发975例接受大分子重组TPO的健康志愿者或肿瘤患者17例出现了持续性血小板减少研究发现：使用rhTPO等重组大分子可能产生抗TPO抗体，中和内源性TPO生物活性，使患者出现持续性血小板减少小分子激动剂无免疫原性口服制剂适合长期院外治疗rhTPO达到治疗疗程或血小板数治疗目标（100×109/L）后停用rhTPO，仅使用达那唑维持治疗，患者血小板数仍逐渐下降，停用2周后，患者血小板计数已下降至50×109/L。时间（天）平均血小板计数（×109/L）停用rhTPOITP患者使用和停用rhTPO后血小板计数变化WangS,etal.IntJHematol.2012Aug;96(2):222-8MichelsonAD,etal.

JThrombHaemost.2018;16:2515-2519.特比澳说明书巨和粒说明书.海曲泊帕rhTPO性质小分子化合物蛋白多肽类大分子免疫原性无可诱导产生TPO抗体血小板活化无有使用方法口服皮下注射使用天数可长期使用不超过14天增加住院时间