药品生产质量管理知识讲义培训课件

药品生产质量管理知识讲义本讲主要内容质量管理验证无菌药品的生产管理药品生产工艺用水2药品生产质量管理知识讲义第一部分：质量管理质量管理的发展历程质量管理体系药品生产企业实施GMP诸要素药品生产质量管理体系审核药品生产企业质量管理改进3药品生产质量管理知识讲义质量管理的发展历程一、质量管理发展的三个阶段1、质量检验阶段：（20世纪初～20世纪40年代），局限于检验。百分百的检验。弱点：事后把关不能事先预防；不能用于破坏性试验和大规模生产。2、统计质量控制阶段：（20世纪40～60年代），美国人首先将数理统计的方法应用于质量管理中，提出6西格玛方法和美国国防部提出三个据用标准控制质量。弱点：过分强调质量控制中数据统计方法，不能普及，不宜使用。3、全面质量管理阶段：（20世纪年代至今），用系统工程的概念将质量作为一个有机整体加以分析研究，实施全员、全过程、全公司的质量管理。发展成现在的ISO9000质量管理标准、美国的波多里奇奖、欧洲质量奖等模式。4药品生产质量管理知识讲义质量管理的发展历程质量检验阶段事后检验统计质量管理阶段过程控制最终检验

事前预防全面质量管理阶段过程控制最终检验5药品生产质量管理知识讲义质量管理的发展历程美国

1963年美国FDA制定GMP

1964年开始实施

1972年美国规定，凡是向美国输出药品的制药企业以及在美国境内生产药品的外商都要向美国FDA登记、批准，要求制药企业符合美国GMP

世界卫生组织（WHO）1969年WHO在第22届世界卫生大会上的决议中要求所有的成员国执行WHO的GMP6药品生产质量管理知识讲义质量管理的发展历程二、21世纪的质量管理：21世纪是质量的世纪。1、质量文化：新世纪质量战略的基础要素。2、质量创新：新世纪质量战略的关键要素。3、不断学习，方能赢得未来。4、科学的质量风险管理体系。5、通过财务指标反映质量绩效。6、顾客满意是质量活动的终结目标。7药品生产质量管理知识讲义GMP质量管理文件体系GMP文件的组织与策划GMP文件的组织GMP规定：药品生产企业应有完整的生产和质量管理文件。是药品生产企业质量管理中重要部分。管理文件由所有与生产质量管理相关的部门起草，由领导者组织部门起草，部门负责人是责任人。GMP文件的意义：明确质量保证体系的作,使整个药品生产“有章可循”。对于外部质量审计和认证起证明和证据作用。用于重大质量事故的及时调查和行动。是质量改进的原始依据。8药品生产质量管理知识讲义GMP质量管理文件体系GMP文件的组织与策划GMP文件的策划在制定GMP文件前应策划确定：GMP文件的范围、文件架构、编写原则和编写依据。GMP文件体系的范围：GMP文件用于生产全过程。GMP文件体系的架构：如下表记录和表格质量手册管理文件技术标准9药品生产质量管理知识讲义GMP质量管理文件体系GMP文件的组织与策划质量手册：主要根据组织历史与现状，质量方针于目标、组织结构以及目前的文件体系来编写和制定。组织概括：包括组织名称、详细地址、占地面积、周围环境、主管单位、组成部门、总人数、历年来认证和检查情况、第三方认证情况、现行产品及规格一览表。组织的质量方针与目标：详细阐述组织的质量方针、质量目标以及仿真与目标的关系。10药品生产质量管理知识讲义GMP质量管理文件体系GMP文件的组织与策划管理文件：有关药品生产的各个相关部门所有通用的管理规程和操作规程。文件的管理规程：包括文件的起草、审核、批准、生效前的培训及正式生效文件的分发、保存、撤销、文件的具体格式等。全员培训制度：培训的对象、内容、时间、考核等。验证制度：阐述本公司验证活动的策略、成员、范围、频率及要求等。具体的操作规程：由实施部门起草。特点：不为具体产品所用，而为同类产品所通用的操作和管理规程。11药品生产质量管理知识讲义GMP质量管理文件体系GMP文件的组织与策划管理文件：有关药品生产的各个相关部门所有通用的管理规程和操作规程。管理文件的编写：依据GMP的要求及相关之南。按部门职责，有部门负责人负责编写，多部门管理由公司指定某一部门负责编写，其它部门传阅。管理文件的内容：应依据各部门在药品生产过程中所承担的责任和GMP对这些责任的要求制定相应的规程。但应包括下面内容：质量管理；组织机构与人员；厂房设施和设备政策；数据、文件信息管理；仓储和运输；审计和检查；变更管理；验证；材料采购和供应；生产控制；重大质量事故管理、产品召回、不良反应及投诉；合同协议及技术转移；计算机系统等。

12药品生产质量管理知识讲义GMP质量管理文件体系GMP文件的组织与策划技术文件：本组织的可操作的的工艺规程、作业指导、中间过程控制标准、以及原辅料、包装材料和成品的规格标准与检验方法。经工艺验证后审核批准、应受控管理，任何变动须必须按照变更控制程序进行，并进行必要的验证。记录和表格：是生产活动中记录执行管理文件、技术文件的执行结果。反映出生产过程的规程的执行情况、能证明是否符合质量要求、及生产过程的实际的质量状态。注意以下几点：内容真实记录及时。字迹清晰、不得任意涂改；不许涂改时应划去错误的，在旁边重新填写，并签名和标明日期。按表格内容填写完整，不得留有空格、如无内容填写用“-”表示。操作者、复核者应填写全名。数据的修约应舍近机会相同的修约原则。13药品生产质量管理知识讲义GMP质量管理文件体系GMP文件的组织与策划GMP质量管理文件生命周期的管理：药品生产企业应建立文件的起草、修订、审核、批准、撤销、印制及保管的管理制度，分发批准的文件应为批准的现行文本，已撤销的或过时的文件处存档备查外，不得在工作现场出现，以免与现行文本混淆。文件生命周期管理制度包括下面内容：起草（由使用部门负责）审核（审核人应当具备相应的资历和经验，确保管理文件描述的准确性和法规性）批准（由相应部门完成）打印和复印分发归档销毁14药品生产质量管理知识讲义质量管理体系质量管理体系：为保证产品、过程或服务满足质量要求，把企业的组织机构、职责和权限、工作方法和程序、技术力量和业务活动、资金和资源、信息协调统一起来，所形成的一个有机整体，成为企业的质量管理体系。企业建立和健全质量管理体系的基础：企业管理层的领导和承诺。从企业的最高管理层到到各级职能管理部门对质量的承诺，是质量管理体系的基础。必须满足企业和客户的需要。必须考虑风险、成本和利益。必须结合本企业的状况。必须立足现在，展望未来、持续改进。15药品生产质量管理知识讲义质量管理体系制药企业质量管理体系制药企业的质量管理体系的核心是实施GMP。世界上第一个GMP与1962年在美国诞生，标志着制药企业全面质量管理的开始。制药企业实施质量管理体系的设计原则。（6个原则）制药企业质量管理体系要素。质量管理体系的要素应与GMP相符合。质量保证、GMP与质量控制的关系（见下图）。质量保证包含及GMP之外的其他因素。GMP是QA的一部分，他应确保按产品预定用途，持续稳定的生产出符合质量标准的药品。质量控制:是GMP的一部分，包括取样、质量标准、检验以及组织机构、文件系统和产品批准放行等。16药品生产质量管理知识讲义质量管理体系制药企业质量管理体系QA与GMP及QC的关系如图所示:QA涵盖了GMP和QC,QC则是GMP的组成部分。QAGMPQC17药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素管理层职责:GMP非常强调管理层对质量的承诺和在建立实施质量管理体系过程中直接领导作用。管理承诺:高级管理层对质量管理体系的有效运行负最终职责，应有书面规定和有效传达贯彻。质量政策。质量计划。资源管理。管理回顾。外包活动监控管理。18药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素质量管理机构及职责:GMP规定，企业应设立独立的质量管理部门，包括质量检验和质量保证部门，对所有药品生产活动中的质量问题行使决定权。质量管理部门负责人一般具有以下职责审批并放行原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品。评价各种批记录。确保完成所有必要的检验。批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量控制规程。批准并监督委托检验。检查本部门、厂房和设备维护情况。确保完成各种必要的验证工作。确保本部门人员都已经过必要的初级培训和继续培训，并根据实际需要调整培训安排。19药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素质量控制部门职责20药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素生产部门和质量控制部门共同的质量责任：书面规程和文件的批准和修订。生产环境监控。厂区卫生。工艺验证。培训。供应商的批准和监督。委托生产企业的批准和监督。物料和产品贮存条件的批准和监控。记录的保存。GMP执行情况的监控。为监控某些影响的因素而进行的检查、调查和取样。21药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素人员培训基本要求：从事药品生产操作和质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。对从事药品生产的各级人员应按照本规范的要求进行培训和考核。培训内容：基础培训:新招聘员工在正式录用起一个月内进行基础培训。内容：首先企业简介、企业文化和核心价值观、企业的基本管理制度、行为准则等；其次，进行GMP基础知识和发展简史培训；第三、员工在正式上岗前，必须接受岗位操作和技能培训。只有岗前培训合格，才批准上岗。继续培训：员工的定期再培训，以更新知识、提高认识、适应企业不断发展的需要。内容包括GMP相关法律法规文件的最新要求和进展，及企业更新的新的管理标准和操作规程。培训效果评估：每次培训都进行效果评估，年终进行回顾总结。22药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素药品生产质量授权人制度一般原则：为促进药品生产企业完善质量体系，明确企业质量管理工作中的职权，切实保证药品GMP的有效实施，确保药品质量、保障人民用药安全，我省实行质量授权人制度。药品放行负责人的资质要求：应持有毕业文凭，完成至少大学四年理论和实践课程并授予正式的资格证书。专业：药学、医学、兽医/药学、化学、药物化学和制药工艺学、生物学。至少有两年以上的药品生产企业实践经验。通常一个药厂有一个药品放行负责人。23药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素药品召回管理《药品召回管理办法》与2007年12月10日正式实施。企业制定召回计划和组织实施。药品生产企业是药品第一安全责任人。药品生产企业应当按照召回分级与药品销售和使用情况，科学制定召回计划并按照规定的时间内组织实施，并按要求在召回计划中确定召回信息的公布途径和范围。对生产企业实施“主动召回”和“责令召回”的程序要求。24药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素药品批评价和放行规程。成品批档案：成品的批评价是通过对该批产品的档案进行检查审核以判断是否符合质量标准，是否准予放行。步骤分为：审查批档案、评价偏差对质量的影响、出具合格报告、准予放行。应综合评价整个生产过程的受控状态并进行趋势分析。批评价职责各工段主管/实验室主管：负责对所属工段的生产检验过程及其记录进行复核。审核偏差处理情况。最后审阅完成后签名和日期。QA工程师：对每批产品最终完整的批档案进行审核，重点检查记录是否完整，是否在规定的限度范围内，各工段主管的审核意见等。偏差处理情况及纠偏措施对最终成品方形的影响。签名和日期。QA经理：对QA的批质量评价报告书及偏差报告进行审核，做出是否批准偏差报告和最终成品放行的决定并签发成品合格证书。25药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素药品批评价和放行规程。批评价的一般流程：一般可分为以下几个方面。查所有与本批相关的记录是否齐全。生产过程的工艺设备运行是否正常。生产过程的工艺条件是否在规定的范围内。洁净区域的环境条件是否受控。中间控制结果是否符合要求。成品检查结果是否符合标准。各工段主管的审核意见。如有偏差产生，偏差调查是否已经完成，各项纠偏措施的完成情况及综合评价的最终成品质量影响。26药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素药品批评价和放行规程。成品的放行：QA工程师完成批评价报告书，交QA经理最终审核，作出是否放行的决定。当上述各项检查项目符合要求时，准予放行；对于一般偏差，经调查由充分的证据和理由证明不会影响产品质量时，可准予放行；对于严重偏差，明显会影响成品质量时，应判为不合格，不得上市销售；不能立即作出几轮的产品可根据具体情况进行必要的实验并最后作出判断。趋势分析：及批产品评价时与历史数据的对比和比较来确定工艺参数控制的趋势。趋势分析的目的就是确切的了解工艺的受控状态，寻找异常波动可能的原因，以便采取必要的纠正措施，防止重大偏差的发生。应每批对工艺参数和主要检验数据进行趋势分析，每半年对所有产品进行系统性回顾。批档案归档：成品批档案由QA负责归档，存放在专门的档案室，由专人管理，批档案的存放时间为产品有效期后一年。27药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素偏差管理：概念：偏差是对批准的程序、指令或建立的标准的偏离。偏差管理是指对生产或检验过程中出现的，或怀疑存在的可能影响产品质量的偏差的处理程序，一般应包括偏差的报告、偏差的调查和偏差的处理。偏差分类和纠偏措施：细小偏差，属于细小的偏离，不足以影响产品质量，但必须立即采取纠偏措施，并记录在批记录或其他受控文件内；重大偏差，属较大的偏差，可能会对产品质量产生实际或潜在的影响，必须深入调查、查明原因、采取纠偏措施进行整改；严重偏差，属大偏差，此类偏差可能会对产品质量、安全性或有效性产生严重后果，可能导致产品报废。必须进行深入调查，查明原因，采取纠偏措施，还应建立长期预防机制。28药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素偏差管理：偏差管理职责操作人员：在生产过程中发现任何偏差应记录在生产记录或其他规定的受控文件中并立即项生产主管报告。生产主管或生产部门经理：在接到偏差报告后，应核对事实，初步判断偏差等级，并作出相应的处理。质量管理部门：负责建立和维护偏差管理系统，以保证对产生的偏差及时进行记录、组织调查、并采取必要的措施。并还应协助其他部门对偏差进行处理，同意纠偏措施或预防性措施，负责评价对最终产品质量的影响。最后在合格放行前批准最终的偏差处理报告。偏差处理程序：偏差的报告：操作人员发现偏差报告给班组长或相关的生产主管，比采取适当的措施偏差发展；生产主管对偏差进行分类后进行处理，对于重大偏差应及时报质量管理部门采取相关措施处理；对于严重偏差，应组织专门的调查组进一步深入调查处理。最后形成偏差处理报告。29药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素偏差报告的编写，包含内容为：偏差编号，偏差分类，偏差描述，偏差调查情况即采取的纠偏措施，QA的评估，QA对整改措施完成情况的跟踪，偏差报告的批准，偏差报告的分发。通报给企业管理层：根据偏差分类，严重偏，应立即通报生产质量负责人。必要时还应按照有关规定通报给当地食品药品监督管理部门。质量管理部门负责定期对本年度所有报告的偏差进行回顾性分析，并将总结报告通报给企业管理层。偏差调查：30药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素质量投诉的管理：定义和法规要求：用户或其他人员通过口头或书面方式所报告的制药企业所销售的药品可能的或实际上的质量缺陷或药物不良反应。GMP规定：对用户的药品质量投诉和药品不良反应，应详细的记录和调查处理，对药品不良反应应及时向药品监督管理部门报告。质量投诉对企业的现实意义：投诉的选择决定了企业的成败，有效处理顾客质量投诉能使企业不断改进，实现企业发展。必须建立以顾客为中心的服务理念，有效处理投诉，并建立有效的处理机制。质量投诉的机构和职责：一般由质量管理部门负责投诉处理，并制定胜任的人员承担投诉处理工作。31药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素质量投诉的管理：质量投诉的分类：一般分为紧急投诉和非紧急投诉。紧急投诉也称为严重投诉，非紧急投诉可分为重大投诉和轻微投诉。紧急投诉和严重投诉是指被投诉的产品可能与执行的标准、方法或现行法规严重不符合，并可能导致对顾客的伤害。非紧急投诉是指除紧急投诉外的其他投诉，不大可能对顾客造成伤害。投诉的处理流程：登记：收到信息，及时填写登记表，注意记录投诉信息的完整性。投诉的预评价：QA工程师负责，对不合理投诉做好解释，对合理投诉做好分类处理。投诉的调查：对投诉进行分类，并按照紧急状况及时处理。投诉趋势分析：质量管理部门定期对收到的投诉进行分析和回顾，重点检查纠偏措施和预防性措施的有效性。并对投诉的频率进行分析，以便制定措施进行整改。投诉的年中总结：有质量部门负责，并作文部门年度审核的一部分。32药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素上市产品的稳定性考察概述：药品的稳定性是指药品保持其物理、化学、生物学稳定性和安全性的能力。目的在于确保药品在标注的保存条件下，在其整个与效期内安全、有效、完全符合质量标准要求。主要有常规稳定性考察、新品稳定性考察和特殊稳定性考察。稳定性考察的条件设计：a、考察条件：中国，温度25℃±2℃，湿度60%±5%；b、考察项目，包含产品国家标准的所有项目，也可适当增加企业内控标准的项目；c、考察的批次和取样时间点，常规生产的产品同一品种每个规格至少取样1批，自生产之日起12、24、36、48、个月全检，至有效期后一年。有效期不高于2年的，则考察频率为0、6、12、18、24、36个月进行全检；d、稳定性考察的检验应在同一个月内完成，不能完成的应充分说明理由并经QA评价批准。稳定性数据的评价有质量管理部门负责，并进行评估和趋势分析。稳定性数据的趋势分析：由质量管理部门负责完成，对稳定性数据的趋势分析至少每年进行一次，用于支持或改变产品的有效期。33药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素变更管理：又称变更控制，是指一个有书面文件的控制程序，他规定指令性文件，设备、工艺、方法及系统等实施变更时，应当遵循的程序及与此相关的文件管理。变更管理的目的：不影响已经验证的状态并符合现行法规要求。变更的分类：①分为一般性变更和紧急变更。一般性变更有计划有目的的在书面批准后才能实施；紧急变更一般是补救性变更，必须通过紧急变更审批程序才能实施；②也可以对产品质量的影响程度分为重要变更或一般变更。变更管理程序：一般包括：提出变更申请→变更审核→批准变更申请→完成确认实验→批准变更的实施→变更实施的跟踪。34药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素供应商的确认和管理：GMP对供应商管理的要求：世界卫生组织及欧盟的GMP明确指出：制药企业的质量保证体系：应采取适当的措施保证原辅料、包装材料的正确的生产、供应和使用。我国GMP规定：药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定入库；质量管理部门应会同有关管理部门对供应商确认和对主要供应商质量体系进行评估。供应商的管理对制药企业的现实意义：供应商管理可看做是在竞争、合作的市场环境下、通过对供应商进行合理、科学的选择、评估和优化的动态过程，建立优势互补、风险共担、利益共享、低成本、高质量的联盟体。供应商的确认和管理：可分为供应商的筛选、供应商的审计、供应商的优化业绩三个步骤。35药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素供应商的确认和管理：潜在的供应商的筛选确定物料标准：考虑物料与药品标准的符合性；建立控制标准的项目和限度；确保建立的标准的可重复性和可操作性。样品检验：向潜在的供应商索取样品3批，交质量部按标准检验。初步筛选。获取潜在供应商的综合信息，可包括企业概况、发展简史、综合能力等。并交由专门评估小组进行初步筛选。供应商审计：一般可分为商务审计、质量审计、安全环境审计等。主要介绍质量审计：资质的符合性、质量系统的符合性、物料质量的符合性。36药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素供应商的确认和管理：资质的符合性：药品生产许可证、产品注册证、药品认证证书、原料药生产批件、药包材证书等证件。质量系统的符合性：着重检查厂房、设施、设备的管理；质量保证体系；人员培训；生产管理系统；仓库管理；供货能力；企业信誉；协作态度等。协作态度的符合性：供货商标准与企业验收标准的符合性；实际物料质量与标准符合性。供应商的业绩优化：包括供应商的动态管理和业绩优化。动态管理：及时的信息交流和反馈制度包括对质量问题的调查处理和防范措置；供应商的变更管理及时获取信息、及时评估、及时采取措施；对供应商的年度质量回顾。供应商的业绩优化包括：供应商的培训；年度供应商交流会；供应商年度综合业绩评估；供应商激励机制37药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素供应商的确认和管理：供应商的信息管理：。企业与供应商的战略合作关系。38药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素实验室管理：概述和GMP要求：每个制药企业都应建立独立的质量控制部门，并建有一个或几个实验室。GMP要求：试验区域与生产区域分离；具备满足实验要求的实验仪器和检测设备；具有受过专门培训并有自制的实验人员；验证并批准的检验方法；合格的试剂与对照品；标准化的操作规程；及时准确可追溯的实验记录和结果计算。实验室管理基本要素：见下表超标准检验结果的处理建立标准实验室调查程序和改进行动计划对异常结果的记录和存档向管理层报告异常结果重新取样和再次测试要有证据支持追踪并对异常结果做趋势分析检验方法的验证建立全部方法验证计划包括优先次序和时间安排执行中明确各自作用和职责有对验证文件的审核和批准程序在测试前应有已批准的验证方案选择验证参数的依据选择验证参数的理由建立检验方法比昂更控制程序稳定性测试稳定性试验的正规程序稳定性样品的合理测试周期处理异常的稳定性测试结果稳定性测试结果的常规统计和趋势分析对实验室稳定性测试数据的准确性的常规审计，要贯穿于从实验室到最终形成稳定性报告的全部阶段说明所有稳定性测试点之间的关系。39药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素对照品标准品建立对照品/标准品的库存控制和有效管理流程从确认的供应商处购买对照品/标准品标准化的文件接收记录和登记规定有效期限规定使用和贮存的条件库存控制准则试剂管理建立实验室试剂的详细目录和有效管理流程通过确认的程序购买试剂标准化的文件接收记录和登记规定有效期限规定使用和贮存的条件库存控制准则样品管理建立包含样品接收登记、分发、检验和废弃物的管理明确对所有样品在各个阶段的保管取样标签取样标签上应包含必要及详细的信息由样品类型来定义标签的需求（如常规样品还是稳定性样品）实验室数据修约要求及时正确的记录实验室数据应有认同的实验室数据修约准则有书面的文件记录仪器符合使用要求建立实验室原始数据记录规程文件管理对工作日志的分发、使用和归档应有标准的操作规程有良好的文件管理规范对实验室文件、实验数据和记录进行管理。40药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素仪器管理建立GMP实验室仪器校验和预防性维护的完整流程有详细的按照GMP管理实验的仪器清单仪器校验应遵照规定的频率、方法，应有相应的记录，人员应有相应的培训仪器的预防性维护应遵照规定的频率、方法，应有相应的记录，人员应有相应的培训人员培训培训计划培训文件培训效果评估初级培训及再培训的课程来访者合同商相关培训的课程审计自检应有审计和内部自检标准规程对所有的缺陷项进行记录对所有的缺陷项进行分类对所有的缺陷项进行整改对审计/自检结果的通告、监控和评估流程实验室设施管理有实验室设施的构建和改造计划在构建和改造期间和结束后应有适当的验收和验证实验室设备的选择原则配有标准仪器的后备电源实验室设施安全准则检验活动外包管理有选择、审计、批准和使用外包实验室的正式流程建立质量协议明确质量责任41药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素参数放行：参数放行的概念与历史背景：是指依据有效的控制、监测以及灭菌工艺验证的数据，对产品的无菌保证进行评价，以替代根据成品检验结果的放行系统。目前仅限于用于湿热灭菌生产的无菌产品。国际上参数放行开始于20世纪80年代，在美国率先用于最终灭菌工艺的大容量注射剂。目前很多发达国家用参数放行替代无菌检验。我国SFDA在2000年前后，讨论下实行参数放行问题，目前已有两家企业部分产品试行。参数放行的基本条件：我国制定了参数放行规定，具体规定和关键控制点如下灭菌工艺必须经验证或定期再验证，无菌保证值不低于6。确定灭菌关键参数和次要参数的标准。关键参数为直接影响灭菌效果的参数，如果关键参数发生偏差无法保证无菌保证值达到标准，即使无菌检验结果为合格，该批产品仍被判为无菌不合格。建立灭菌前含菌标准。用于冷却产品的介质应无菌，以消除二次污染的危险。42药品生产质量管理知识讲义药品生产企业实施GMP诸要素参数放行：生产环境符合WHOGMP的要求，实施动态监控。所有原辅料供应商均通过质量审计，制定原料微生物标准。产品的设计与验证应能保证在灭菌和有效期内密封完好性。生产过程能保证有密封缺陷的产品不流入市场。有充分的措施保证未灭菌产品和已灭菌产品不发横混淆。企业队对无菌保证系统实施质量风险管理。实施参数放行的意义：是GMP发展与技术进步的必然结果，它更加体现药品生产质量控制以过程控制为重点的基本思想。能全面提高无菌生产企业的管理水平，不断深化实施GNP。是向管理要效益重要途径。43药品生产质量管理知识讲义药品生产质量管理体系的审核质量管理体系的概念及其作用质量管理体系审核的内容质量管理体系审核的形式药品生产企业GMP自检44药品生产质量管理知识讲义药品生产质量管理体系的审核质量管理体系的概念及其作用ISO9004：2000的概念：最高管理者应按策划的时间间隔评审质量管理体系，以确保其持续的适宜性充分性和有效性。组织的最高管理者通过评审，全面系统的对产品实现和支持过程的业绩进行自身评估，以便明确质量目标，持续改进。质量管理体系审核的被容：质量方针目标和质量计划的审核；新产品开发的质量管理；原辅料、包装材料及外购件的质量管理；生产过程的质量管理；质量控制；过程控制的数理统计方法；使用过程的质量管理；质量成本；群众性全面质量管理活动；质量管理机构及职责；质量管理培训及教育；质量管理文件及管理；计量与测试技术；质量信息管理；质量审核等。45药品生产质量管理知识讲义药品生产质量管理体系的审核质量管理体系审核的形式通常分为内部审核和外部审核两大类外部质量体系审核由需方派出审核员按合同规定对他的供方的质量体系的审核为第二方审核。供应商审计属于第二方审核，也就是外部质量体系审核。内部审核为第一方审核，是企业组织的对自己企业的审核，也称自检。药品生产企业GMP自检：GMP要求：药品生产企业应定期组织自检。自检应按照预定的程序，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品回收等定期进行检查，以证实与规范的一致性。自检应有记录。自检完成后应形成自检报告，内容包括自检的结果、评价的结论及改进措施和建议。46药品生产质量管理知识讲义药品生产质量管理体系的审核GMP自自检的目的和作用：能及时评估是否符合GMP要求及符合的程度；评估企业制定制度是否符合GMP及相关法律法规要求及制度的贯彻情况；是一项迎接药品监管部门GMP检查的一项重要工作；能及时发现企业存在的问题便于整改和提高。企业开展GMP自检：抓好四个方面：自检队伍及资质；自检计划的制定；自检的实施程序；自检后的整改。47药品生产质量管理知识讲义药品生产企业质量改进质量改进的基本概念质量改进对制药企业的现实意义质量改进的管理质量改进的工作方法质量改进的实施48药品生产质量管理知识讲义药品生产企业质量改进质量改进的基本概念：对现有的质量水平在控制和维护的基础上加以提高和突破，将质量提高到一个新的水平，该过程称之为质量改进。ISO9000:2000标准的定义：质量管理的一部分，致力于增加满足质量要求的能力。质量改进是质量管理的一部分，包含本自身质量的改进和对质量管理体系及各项质量活动的改进。质量改进的作用是致力于满足质量要求的能力，必须以创造性的思维方式或措施探索新的活动，替代或改变原来的状态，达到新的水平。质量改进以有效性和效率作为改进活动的准则。质量改进是一个不断改进的过程，并不一定一次就达到预期的效果。质量改进是质量管理的灵魂，是衡量一个组织是否有竞争力的一个重要指标。49药品生产质量管理知识讲义药品生产企业质量改进质量改进对制药企业的现实意义：制药企业面临竞争越来越激烈、重复投资严重、整体运行效率低、普遍面临降价压力、法规环境日益严格、客户期望值及要求越来越高等挑战，认真开展质量改进活动能不断提高企业的竞争力。质量持续改进才能源源不断的满足客户要求；质量改进能找出企业产生问题的根源，为企业赢得长久的竞争力；质量改进有助于提高企业核心竞争力，有助于企业达到新的标准要求；质量改进需要企业全员参与。质量改进的组织：质量改进委员会、QC小组。质量改进的四个关键：管理层的决心和支持；核心骨干队伍的建设和培养；让每个员工都参与到才进活动中；对结果的测量和评定。质量改进的工作方法：PDCA循环。质量改进的实施：略。50药品生产质量管理知识讲义药品生产企业质量改进质量改进对制药企业的现实意义：制药企业面临竞争越来越激烈、重复投资严重、整体运行效率低、普遍面临降价压力、法规环境日益严格、客户期望值及要求越来越高等挑战，认真开展质量改进活动能不断提高企业的竞争力。质量持续改进才能源源不断的满足客户要求；质量改进能找出企业产生问题的根源，为企业赢得长久的竞争力；质量改进有助于提高企业核心竞争力，有助于企业达到新的标准要求；质量改进需要企业全员参与。质量改进的组织：质量改进委员会、QC小组。质量改进的四个关键：管理层的决心和支持；核心骨干队伍的建设和培养；让每个员工都参与到才进活动中；对结果的测量和评定。质量改进的工作方法：PDCA循环。质量改进的实施：略。51药品生产质量管理知识讲义药品生产企业质量改进PDCA循环（戴明环）P(Plan)–计划分析现状PD原因分析确定主要问题AC制定改进计划

D(Do)-实施严格按计划执行。52药品生产质量管理知识讲义药品生产企业质量改进PDCA循环C(Check)–检查检查执行情况是否达到预期目标

A(Action)-处理

总结确认，将改进的方法形成新的标准程序批准执行遗留问题转入下一个PDCA循环每循环一次质量管理就提高一步，反复循环，螺旋上升，持续改进，永无止境53药品生产质量管理知识讲义质量管理体系的持续改进

顾客

要求管理职责资源管理测量/分析/改进产品实现产品输入输出

增值活动

信息流

顾客

满意54药品生产质量管理知识讲义第二部分验证验证概述验证的分类实施验证的程序验证文件清洁验证专题设备验证专题55药品生产质量管理知识讲义验证的概述验证的起源：起源于美国。美国FDA于1976年6月1日发布了“大容量注射剂GMP规程，”首次提出验证要求。验证的定义：我国的GMP定义为“证明任何程序和方法、生产工艺、设备、物料、行为或系统确实能导致预期结果的有文件证明的活动”。56药品生产质量管理知识讲义验证的概述验证的意义：验证是确立生产运行标准的必要手段。药品生产过程的管理遵循动态法则，用标准监控生产并在生产中不断根据实际情况对标准进行修订。培训人员：GMP验证是一系列的试验，测试过程是在工程技术人员指导下进行的。岗位人员在操作中学习，并从学习中熟练，是一个严格的“练兵”过程，通过这一过程可使岗位操作人员大大减少制造过程的差错。57药品生产质量管理知识讲义验证的概述验证的意义：优化工艺：GMP验证除为拟定的工艺可行性提供依据外，还是对工艺的研究过程，期间自然会发现对工艺的优化办法：优选批量的规模大小；完善生产控制和质量控制；降低能源费用，缩短操作时间；优化分析化验规程，提高生产技术规格等。保证质量：实践证明没有验证过的工艺是不能始终如一地生产出高质量产品的。过去，质量控制大都只包括成品的化验与检查，其与质量保证是有差别的，而GMP验证才是保证质量的基础。理由：样品量有限；对一样品所能进行的化验项目有限；试验本身灵敏度有限。验证以数据说明从原料到中间生产过程控制是保证质量的有效措施。降低成本：验证可优化工艺，降低生产和质量成本，如降低报废、返工、索赔及不良反应法庭庭审费用等。58药品生产质量管理知识讲义验证概述验证的原则要求及范围我国GMP对验证的四项要求：药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。59药品生产质量管理知识讲义验证概述验证的范围厂房、设施、设备或系统验证物料（原料、辅料、包装材料的验证）。检验方法的验证。工艺的验证。产品的验证。影响产品质量的主要因素发生变更时的验证。60药品生产质量管理知识讲义验证的分类验证分为前验证、同步验证、回顾性验证和再验证。前验证：前验证是指一项工艺、一个产品，一个处方、一个设备一个系统或一种材料再投入使用前，证明能够达到预期结果的有文件证明的质量活动。新工艺、新产品、新处方、新设备或新系统，主要原料的变更生产关键供需及设备及其变更必须进行前验证。前验证是实现新工艺由研发部门相声站部门转移的必要条件。是新产品开发计划的终点，常规生产的起点。术语：确认、设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、产品验证。61药品生产质量管理知识讲义验证的分类术语：预确认：通常指对工程设计的审查确认，也包括对原材料、设备供应商、工程施工单位的选定。安装确认：指对所安装的设备规格和外观质量、安装场所、安装过程和安装后进行的各项检查及相关技术资料（操作说明书、维修手册、备品清单等文件编号、登记、归档）的汇编。运行确认：指证明设备达到设定要求而进行的（空载）运行试验。（试车）性能确认：指模拟生产过程的试验、先空白后药物的负载（替代物）运行试验。产品验证：指按生产工艺规程进行的试生产，确认生产工艺及质量保证体系的可靠性。挑战性试验：指在设计极限条件下进行的一系列试验。静态试验：指洁净室净化系统已处于正常运行状态，工艺设备已安装，在室内没有生产人员的情况下进行的测试。动态试验：指洁净室内处于正常生产状态下进行的测试。62药品生产质量管理知识讲义验证的分类前验证一般步骤及要点方案制定方案批准设计院＋本单位目标要求设计设计确认DQ安装确认IQ运行确认OQ：单机/系统试车性能确认PQ：模拟生产校正校正设计院＋本单位＋供货单位本单位产品验证PV：试生产验证报告：数据分析＋评价批准结论、交付使用63药品生产质量管理知识讲义验证的分类同步验证：指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据为依据，以证明某项工艺达到预定要求的活动。同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产。

回顾性验证：指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回顾性验证的方式。64药品生产质量管理知识讲义验证的分类再验证：指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实其“验证状态”没有发生飘移而进行的验证。关键工序、设施、设备往往需要定期进行再验证。需进行再验证的情况：强制性再验证；改变性再验证；定期再验证强制性再验证：包括下述几种情况：无菌操作的培养基灌装试验；计量仪器的校验，包括：长度测试、重测试、热测试、电学测试、化学测试、密度测试、容量测试等；压力容器的检定，如锅炉65药品生产质量管理知识讲义验证的分类改变性再验证：实际运行当中，有时很小的改变就有可能对产品质量造成相当重要的影响，这些改变包括：原料、辅料、包装材料的改变；工艺方法的改变；设备的改变；生产处方或批量的改变；常规检测表明系统存在着变迁迹象。定期再验证：由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，如：注射用水系统、无菌药品生产过程中使用的灭菌设备、高效过滤器的完好性等，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。66药品生产质量管理知识讲义实施验证的程序建立验证机构根据不同的验证对象，分别建立由有关部门组成的验证小组。该小组一般包括研发、设计、工程、生产、质管、设备使用、设备维修等部门的人员组成，由企业负责人任领导。提出验证项目：即验证什么？做到什么程度？验证项目由企业有关部门或验证小组提出。制订验证方案：是一种书面阐述怎样进行验证工作的计划文件。67药品生产质量管理知识讲义实施验证的程序验证准备：审阅验证方案，并按验证方案提出的所需材料，准备好仪器、材料。组织实施：审查软件，查看硬件，测试系统运行，收集、分析、整理验证数据，起草阶段性和最终结论文件，做出验证报告。审批验证报告：验证报告由验证总负责人签署、批准后生效，并发放验证合格证书。验证文件的管理：验证过程中的数据及分析内容均以文件的形式保存，交由验证常设机构或兼职机构归档。68药品生产质量管理知识讲义清洁验证专题由来、重点、范围清洁验证的四个阶段开发方案准备方案实施监控及再验证阶段清洁合格标准清洁验证小结YZJ-6个问题内容69药品生产质量管理知识讲义清洁验证专题：由来1988年有一个制剂--消胆胺树酯，因原料药受农用杀虫剂降解物污染从市场撤回。污染的原因是使用了回收溶剂，回收溶剂的桶管理不善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂，此后又用来贮存消胆胺树酯的回收溶剂。受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结果污染了流化床干燥器，由此引起许多产品的交叉污染。70药品生产质量管理知识讲义清洁验证专题：重点从历史上看，FDA关注的重点是青霉素与非青霉素类药品的交叉污染。有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在2小时前幼儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上，十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍白，不一会儿就呈现昏迷状态。经医生诊断为青霉素过敏。

青霉素过敏反应的发生率约在0.7%至10%。由IgE（亲细胞免疫球蛋白E抗体）所致的全身性超过敏反应发生率为0.01%。

头孢类过敏几率明显低于青霉素（仅为其25％）

71药品生产质量管理知识讲义清洁验证专题：范围Normallyonlycleaningproceduresforproductcontactsurfacesoftheequipmentneedtobevalidated.Considerationshouldbegiventonon-contactparts.Theintervalsbetweenuseandcleaningaswellascleaningandreuseshouldbevalidated.Cleaningintervalsandmethodsshouldbedetermined.欧盟GMP附录-15通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。非接触产品部分也应考虑[d1]。应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。

[d1]如多粉尘埃操作72药品生产质量管理知识讲义清洁验证专题：目的为什么要进行清洁验证？确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。73药品生产质量管理知识讲义符合GMP要求降低药物交叉污染及微生物污染的风险保证用药安全延长系统或设备的使用寿命提高企业经济效益清洁验证的必要性74药品生产质量管理知识讲义从设备表面去除可见及不可见物质的过程：活性成分及其降解产物辅料清洁剂微生物润滑剂设备运行过程中产生的微粒等清洁的函意75药品生产质量管理知识讲义清洁验证的四个阶段1选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段）2制定验证方案（参照物、取样点、合格标准、取样方法和检验方法）3实施验证，获取数据，评价并得出结论4监控及再验证76药品生产质量管理知识讲义开发阶段方案准备阶段方案实施阶段监控及再验证阶段清洁SOP制订培训设备取样点选择表面积计算确定待检测物与合格标准选定参照物清洁剂的残留验证方案制订培训化验方法方法开发验证方案执行清洁取样化验合格？验证报告原因分析日常监控再验证变更管理否是流程图否

是

是

77药品生产质量管理知识讲义选定清洁方法手工清洗由操作人员拆、檫洗或用高压水枪清洗自动清洗由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能半自动清洗以上两种方式相结合的清洗过程78药品生产质量管理知识讲义制定SOP--验证的先决条件参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。制定清洁规程-179药品生产质量管理知识讲义清洁规程的要点1拆卸方法2预洗/检查要求3清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围）4淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间）制定清洁规程-280药品生产质量管理知识讲义制定清洁规程-3清洁规程的要点5装配：按说明书、示意图要求装配6干燥：明确方式和参数7检查：符合设定标准，包括目检8贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。81药品生产质量管理知识讲义制定验证方案-1验证方案的关键点1选定清洁的参照物（最难清洁的物质）2最难清洁部位和最难取样部位3残留物允许限度和相应的检测方法（合格标准和检测方法）82药品生产质量管理知识讲义制定验证方案-2确定最难清洁的物质（参照物）药品一般由活性成份+辅料组成单组份产品：组份=参照物多种成份：溶解度最差的成份可作为清洁参照物83药品生产质量管理知识讲义制定验证方案-3确定最难清洁部位和取样点清洗的方法手工清洗：机械摩擦，效果较好一般冲洗：溶解、冲击法去污，有些部位不容易清洁。84药品生产质量管理知识讲义最难清洁的部位：死角清洁剂不易接触到的部位压力小、流速很低的部位容易吸附残留物的部位注意点：取样点应包括最难清洁部位制定验证方案-485药品生产质量管理知识讲义制定验证方案-5确定合格标准（残留量限度）根据生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能够实现并能通过适当的方法检验的限度标准。

标准通常由企业自己确定（见FDA资料）

86药品生产质量管理知识讲义清洁合格标准-2“FDA不打算为清洁验证设定一个通用方法或限度标准。那是不切实际的，因为原料和制剂生产企业使用的设备和生产的产品千差万别，确立残留物限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解，而且所定的限度必须是现实的、能达到和可被验证的。”87药品生产质量管理知识讲义清洁合格标准-3也就是说：企业应当根据其生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。从保证用药安全出发，由企业自确定合格标准

88药品生产质量管理知识讲义清洁合格标准-5目前制药业普遍接受的限度标准：1.分析方法客观能达到的灵敏度，如浓度限度--10ppm(1/1000000)2.生物活性的限度，治疗剂量的1/10003.以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。89药品生产质量管理知识讲义清洁合格标准-6可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确定的；检测方法的灵敏度（10ppm）药品的生物活性（1/1000）检查的方便性及可行性。据报导，人员对光滑的表面目检能达到1~4μg/cm2的水平。90药品生产质量管理知识讲义以浓度10mg/kg，即10ppm为限度的合格标准营养品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的产品，比较容易清洁，检测方法灵敏度又比较高，往往以此作为参照标准采用此标准时，通常可用最终水样测定，但淋洗水样应经过适当循环回流。清洁合格标准-791药品生产质量管理知识讲义以最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000为限度的合格标准MTDD=Minimumtreatmentdailydosage一般治疗性药品，常以此为标准计算控制标准

特殊品种有特殊要求，但FDA及国家药监局没有具体规定。清洁合格标准-892药品生产质量管理知识讲义对千分之一的误解 有人认为，1/1000标准的函意是第一批产品残留在下一产品中的比例控制在1/1000以内；这是一种误解。 制订标准的出发点是用药安全，1/1000只是计算的基础，实际控制标准与二个药品的使用剂量、下一批产品的批量及二个产品生产时共享的接触面积等因素有关。本文将用示例进行讨论。93药品生产质量管理知识讲义二个品种示例讨论Aspirin/Bamyl巴米尔阿斯匹林泡腾片解热、镇痛、抗炎、抗风湿、抑制血小斑聚集包装：0.5g×10片/盒成人用量解热镇痛一次0.5g，一日0.5-2.0g1-4片Betaloc倍他乐克酒石酸美托洛尔片降压、也是治疗心绞痛、心肌梗死的药物包装：50mg×10片/盒成人用量降压100-200mg2-4片如病人有低血压，感冒服用巴米尔，如阿斯匹林中倍他乐克残留量过大，出现降压作用，这就带来不安全性了94药品生产质量管理知识讲义清洁验证合格标准计算大中B小剂量中等剂量最大剂量大中ABetaloc-降血压Aspirin-退热小剂量中等剂量最大剂量MTDD×0.1%残留控制目标：服用退热药，不出现降血压作用生产中，二个产品批量不同，清洁控制限度要计算残留95药品生产质量管理知识讲义生物学活性限度-MTDD的0.1%-图解Betaloc-降压Aspirin-退热备注有关参数每日使用2-4片每片50mg最低日治疗剂量为2片每日使用1-4片每片0.5g日最大使用剂量0.5gx4片=2g最低日治疗剂量的1/1000，指A产品最大日制剂量时，允许B的残存量2片50mg×2片×0.1%=100mg×1/1000=0.1mg4片0.5gx4片=2g=2000mg

A应控制B的残留：2g中不得超过0.1mg即5×0.1%50ppm说明：1.Betaloc为先加工产品，每片主药的含量50mg。2.Aspirin为后续加工的产品，日最大剂量为2g。清洁的目的：是保证在服退热药时，不出现Betaloc的降压作用。96药品生产质量管理知识讲义计算控制指标计算得50ppmAspirin批量为100kg时，Betaloc总量：100kg×

0.1mg÷2000mg=5g条件同上，如设备接触表面积为5m2,5g÷5m2=5000mg÷50000cm2=5mg/50cm2=2.5mg/25cm2这样就得到了清洁验证的实际控制标准设备不是淋洗方式清洁的，通常不采用淋洗水残留物浓度控制标准97药品生产质量管理知识讲义实施验证时，非无菌产品生产企业还采用以下微生物污染限度

表面样：≤50CFU/棉签水样：≤25CFU/ml（最终淋洗水）无菌制剂的标准则可参照USP中有关洁净区控制要求，由企业从安全性及可行性出发去制订。清洁标准中的微生物限度98药品生产质量管理知识讲义取样方法应根据设备的类型、被取样点的材料、设备的构型等综合确定必要时可采用几种不同的取样方法，使样品有更好的代表性取样方法应是实用的、易培训的，否则清洁的状态难以监控制定验证方案--取样方法99药品生产质量管理知识讲义取样方法最终淋洗水取样（如小针或口服剂的配制罐）擦拭法取样（如湿法制粒机）制定验证方案--常见取样法100药品生产质量管理知识讲义药签擦拭取样示意图101药品生产质量管理知识讲义检验方法对于分析物应有足够的专属性和灵敏度选择实验室最常使用的检验方法检验方法和取样方法必须经过验证合适的取样方法经验证的检验方法制定验证方案--检验102药品生产质量管理知识讲义取样方法验证通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。要求：包括取样和检验方法因素在内的综合回收率一般不低于50％。制定验证方案103药品生产质量管理知识讲义检验方法验证专属性、灵敏度、检测限、精密度、线性范围、回收率试验一般要求线性范围应达到残留物限度的

50％至150％；代表精密度的RSD≤10％制定验证方案104药品生产质量管理知识讲义检验方法HPLC或类似灵敏方法：计算每ml淋洗水中最大允许残留量或每棉签最大允许残留量紫外分析法：如以淋洗水为空白作对照

标准：紫外分析≤0.03abs波长范围：210～360nm.制定验证方案105药品生产质量管理知识讲义设备清洁验证是指从目检、化学和微生物角度试验并证明设备按规定的SOP清洗后，使用该设备生产时，上批产品及清洗过程所带来的污染符合预期标准。清洁验证需作3批。验证的实施--基本要求106药品生产质量管理知识讲义验证的实施--多种产品如何清洁

前一品种最小日剂量（残留的影响）后续产品的最大日剂量（安全性考虑）后续产品的最小批量（残留风险）最大共享面积（残留风险）有多种后续产品时，最好采用通用的清洁方法，以简化操作和管理，应考虑因素：107药品生产质量管理知识讲义如果验证结果达不以预期的标准，说明所采用的清洁方法不完善，则需修改清洁规程并重新进行验证监控和再验证108药品生产质量管理知识讲义1.概述阐述待验证的设备、系统和清洁方法2.验证人员3.文件：设备清洁SOP清洁程序（二个可能写在一起）取样方法分析方法清洁验证方案的内容109药品生产质量管理知识讲义确定残留参照物确定合格标准（限度）取样要求（取样点位置、编号、数量等）验证结果及综合评估监控及再验证清洁验证方案的内容110药品生产质量管理知识讲义清洁效果的监控通过验证，批准SOP,进入监控阶段看清洁程序可行性和重现性许多SOP中所谓的定期清洁，定期是以监控数据为基础的。111药品生产质量管理知识讲义大清洁方法举例清洁规程要点用纯化水配制0.2%NaOH100L经物料管吸入配液罐边搅拌、边回流15分钟回流结束，关阀门C更换管路系统配液罐500L清洁用水循环泵排放口图例快接口ABCD喷淋球配液罐换品种及长期

不用开车前清洁程序112药品生产质量管理知识讲义清洁验证小结

采用通用性好的清洁方法验证中需考虑残留参考物标准由企业自定有适当的取样及检验方法通用合格标准的基础：10ppm；1/1000；目检合格；微生物限度。结合生产，至少三批113药品生产质量管理知识讲义6个问题-1固体制剂、液体制剂（不包括冻干和粉针）生产过程中，一些较复杂和精密的设备拆卸清洗比较困难，国内部分企业都采用“同品种连续生产换批小清场和定期大清场、换品种大清场”的方式，FDA、欧盟是否允许这种清场方式？对于不同洁净要求的制剂，如何区分管理？基本原则：风险分析。同品种小清场，换品种大清场。国内大部分企业在做清洁验证时（尤其是新车间），只是做了连续三批的清洁验证，没有对连续生产一定周期后进行清洁的效果进行验证，前者能否代替后者？

通常要进行监控，微生物、含量、杂质114药品生产质量管理知识讲义6个问题-2在做清洁验证时，残留的检测方法往往参照相应的原料药或制剂中的含量检测方法，但有的品种的含量检测方法检出限较低，如滴定法，不能达到检测残留物限度所需要的精度，尤其是中药品种，这种情况如何开展验证工作？

另行讨论。#49.中药常见方法如何确定清洁验证的定期再验证周期？

没有再验证问题，除非设备或清洁方法有大有变更。115药品生产质量管理知识讲义中药常见方法项目尽可能量化，有代表性基本思路：风险分析浓缩法加对照品法：加入容易测试（化合物）成分的方法，经清洁后测残留限度试验法：在注射用水中加入理论计算量的组分，使之刚好是残留控制标准，将它作为参照标准，然后将最终清洗水与参照标准比较（如测吸收度等）原理同回收率试验法，将某个组分的量加大，解决量小无法测试的问题，清洁后，再测残留进行计算返回116药品生产质量管理知识讲义YZJ-6个问题-3对于最终灭菌的输液产品，配液罐及管道生产结束后是否必须要灭菌？清洁验证过程中，对于不同洁净级别设备，如何确定擦拭棉签或冲洗水的微生物限度标准？

风险分析，根据日常监控的数据来定。对原料药生产过程中的关键设备（如终混机）进行清洁验证时，如何确定残留物的限度？ 原料药清洁验证比较复杂，现可执行《药品生产验证指南》要求，但今后要考虑ICH的要求。117药品生产质量管理知识讲义原料药限度特殊性-1一般清洁级别可分为二级（前后道）：对原料药早期中间体之间转换的清洁，可采用“2级清洁”方法，所谓“2级清洁”，是指经清洁后，达到目检无可见残留物，且化学残留量符合标准（0.1%）的清洁方法；原料药纯度达到99.9%不是很容易的事因此，将总残留控制在0.1%具挑战性118药品生产质量管理知识讲义原料药限度特殊性-2对原料药（API）来说，采用“1级清洁”进行清洁，清洁合格的标准目检无可见残留物化学残留清洁剂和微生物残留限度。另外，根据化学合成原料药的生产特点，允许同一设备连续生产若干批而不需要作批次间彻底的清洗。119药品生产质量管理知识讲义新原料药杂质-标准ICH指南《新原料药中的杂质》：“原料药中单个未知杂质的含量限度应不大于0.1%”为基础考虑。但是对于一些高致敏或强毒性的API，采用最大允许残留量（MAR=MaximumAcceptableResidue）计算，即用NOEL（Non-observableeffectlevel）值控制还需要考虑残留溶媒120药品生产质量管理知识讲义新原料药杂质限度表日最大剂量报告限鉴定限*安全确认限≤2克/天0.05%0.10%；或每天摄入1.0mg（取低值）0.15%；或每天摄入1.0mg（取低值）>2克/天0.03%0.05%0.05%新原料药中杂质限度表返回*Identification鉴定/鉴别，就是要搞清分子结构-基团121药品生产质量管理知识讲义新原料药鉴定/安全确认表新药杂质鉴定或安全确认结果报告及判别表

*鉴定后，如果确定反应因子要和原假设明显不同，应检测所存在的杂质的实际量，并重新评价确定限度标准（见附件1）“原始”结果（%）报告结果（%）判断和措施要否鉴定（超过0.10%？）要否确认（超过0.15%？）0.0660.07否否0.09630.10否否0.120.12*要否*0.16490.16*要要*返回122药品生产质量管理知识讲义设备验证专题123药品生产质量管理知识讲义第三部分无菌药品生产质量管理无菌药品概述洁净生产区环境控制注射剂生产工艺及平面布置无菌药品的生产管理队伍均检验的要求预防和清除热源污染灭菌方法及设备工艺验证124药品生产质量管理知识讲义无菌药品概述无菌和无菌操作法无菌:无菌系指经灭菌后产品中没有活性微生物的状态。无菌药品系指不含任何活的微生物的药物。无菌药品使用特点：直接进入血液循环、体内或直接用于创面黏膜等，一旦要唔收到微生物的污染会引起严重污染，直接危害人体健康甚至危及生命。无菌药品的范围：注射用药品；眼用药品；植入型药品；创面药品；手术用药品。灭菌和无菌操作法：灭菌是指采用物理或化学方法将所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢全部杀灭的技术。方法：湿热灭菌法；干热灭菌法；辐射灭菌法、气体灭菌法、过滤除菌法或多种方法混合使用。无菌操作法是指在整个操作过程中利用和控制一定的条件，尽量使产品避免微生物污染的一种操作方法。125药品生产质量管理知识讲义无菌药品概述无菌检查的局限性：无菌检查是一种事后检查，存在一定局限性。抽样本身的局限性：无法对整批进行100%的检验，只能已抽取的样品为代表，不能代表全部状况，含有少量微生物污染的产品可能检查不出来。无菌检查所用的培养基有其局限性：培养基在培养期间，污染菌可能不生长，检查只是细菌和真菌等有限的菌种的检验。无菌检查的环境和操作可能导致假阳性的可能性：无菌检查观察到的微生物生长可能是培养基偶然被污染导致的假阳性结果；无菌检查在平价药品时，由于。无菌药品的范围：注射用药品；眼用药品；植入型药品；创面药品；手术用药品。126药品生产质量管理知识讲义无菌药品概述无菌保证水平：“无菌”的相对标准，及无菌保证水平。20世纪90年代之前标准，标准灭菌时间F0值大于8为标准，不准确，不能保证无菌。英国药典：灭菌程序按照F0的概念来选定时，应当采取特别的措施来确保始终获得足够的无菌保证。欧洲药典：（1997年版）：系指一项灭菌工艺赋予产品的保证程度，用该灭菌批中无菌品的概率来表示，100万瓶中活菌数不得超过一个。美国药典：无菌保证值达到百万分之一。中国药典：实际生产过程中，无菌是将物品中的微生物残存概率下降到一定水平，最终灭菌存活概率不得超过百万分之一。国际公认标准：无菌概率不得超过百万分之一。无菌标准不是允许污染，而是达到这个标准已经是事实上的无菌状态。127药品生产质量管理知识讲义无菌药品概述注射剂的特点：注射剂的质量要求：注射剂是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入人体体内的灭菌溶液、乳浊液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。要求：无菌；无热源；安全性；PH值；渗透压；稳定性以及降压药物检查或过敏性检查等其他要求。注射剂的安全风险：优点，直接注射如人体；吸收快、作用迅速；静脉注射直接进入血液，适用于危重病症；不经胃肠道，不受消化系统及食物的影响，剂量准确，作用可靠。缺点：生产工艺复杂、质量标准高，对生产环境要求苛刻；直接进入人体，若剂量不当，注射速度过快或质量存在问题，会存在很大的质量风险，甚至造成无法挽回的损失。128药品生产质量管理知识讲义洁净生产区环境控制洁净室（区）分级：我